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January 2018 Issue

Genómica psiquiátrica: Una actualización y un programa

Patrick F. Sullivan, M.D., F.R.A.N.Z.C.P., Arpana Agrawal, Ph.D., Cynthia M. Bulik, Ph.D., Ole A. Andreassen, M.D., Ph.D., Anders D. Børglum, M.D., Ph.D., Gerome Breen, Ph.D., Sven Cichon, Ph.D., Howard J. Edenberg, Ph.D., Stephen V. Faraone, Ph.D., Joel Gelernter, M.D., Ph.D., Carol A. Mathews, M.D., Caroline M. Nievergelt, Ph.D., Jordan W. Smoller, M.D., Sc.D., Michael C. O’Donovan, F.R.C.Psych., Ph.D., for the Psychiatric Genomics Consortium

Objetivo: El Consorcio de Genómica Psiquiátrica (PGC, por sus siglas en inglés) es el consorcio más grande en la historia de la psiquiatría. Este esfuerzo global se dedica al progreso rápido y la ciencia abierta, y en la última década ha brindado un creciente flujo de nuevo conocimiento acerca de la base fundamental de los trastornos psiquiátricos comunes. Recientemente, el PGC ha iniciado un programa de investigación diseñado para entregar hallazgos “accionables”: resultados genómicos que 1) revelen biología fundamental, 2) informen la práctica clínica y 3) proporcionen nuevas metas terapéuticas. La idea central del PGC es que el factor de riesgo del historial familiar se traduzca en aportes significativos desde el punto de vista biológico, clínico y terapéutico. Los hallazgos que se están obteniendo sugieren que estamos iniciando una fase de descubrimientos genéticos acelerados para múltiples trastornos psiquiátricos. Estos hallazgos probablemente diluciden los componentes genéticos de estos rasgos verdaderamente complejos y posteriormente este conocimiento se puede explorar por su importancia para mejores terapias y por su impacto en la práctica psiquiátrica en un marco de medicina de precisión.

El ejercicio y la prevención de la depresión: Resultados del estudio de cohorte HUNT

Samuel B. Harvey, F.R.A.N.Z.C.P., Ph.D., Simon Øverland, Ph.D., Stephani L. Hatch, Ph.D., Simon Wessely, F.R.C.Psych., M.D., Arnstein Mykletun, Ph.D., Matthew Hotopf, F.R.C.Psych., Ph.D.

Objetivo: El objetivo del presente estudio fue averiguar 1) si el ejercicio protege contra la depresión y ansiedad de nuevo inicio y 2) en caso afirmativo, la intensidad y la cantidad de ejercicio necesarias para lograr estar protegido y, por último, 3) los mecanismos que subyacen a cualquier asociación.
Método: Se le hizo seguimiento prospectivo durante 11 años a una cohorte “sana” de 33.908 adultos, seleccionados por no presentar síntomas de ningún trastorno psiquiátrico común ni ninguna afección médica que los limitara físicamente. Se recogieron medidas validadas de ejercicio, depresión, ansiedad y varios factores potenciales de confusión y mediación.
Resultados: Hacer ejercicio regularmente en el tiempo libre estuvo asociado a una incidencia reducida de futura depresión, pero no de ansiedad. La mayoría de su efecto protector ocurrió con niveles bajos de ejercicio y se observó independientemente de la intensidad. Después de ajustar las variables de confusión, la fracción atribuible a la población sugiere que, asumiendo que la relación es causal, 12% de los futuros casos de depresión se podrían haber prevenido si todos los participantes hubieran hecho por lo menos 1 hora de actividad física a la semana. Los beneficios sociales y de salud física del ejercicio explicaron una pequeña parte del efecto protector. Los mecanismos biológicos propuestos anteriormente, como las alteraciones en el tono vagal parasimpático, no parecieron jugar ningún papel para explicar la protección de la depresión.
Conclusiones: El ejercicio regular con cualquier intensidad en el tiempo libre protege de futura depresión, pero no de ansiedad. Cambios relativamente modestos en los niveles de ejercicio de la población pueden tener beneficios importantes para la salud mental y prevenir un número considerable de nuevos casos de depresión.

Disociación en los trastornos psiquiátricos: Un meta-análisis de estudios que utilizan la escala de experiencias disociativas

Lisa Lyssenko, Dipl.-Psych., Christian Schmahl, Dr.med., Laura Bockhacker, Dr.med., Ruben Vonderlin, M.Sc., Martin Bohus, Dr.med., Nikolaus Kleindienst, Dr.rer.hum.biol.

Objetivo: La disociación es un constructo complejo y ubicuo en psicopatología. Los síntomas de disociación están presentes en varios trastornos mentales y se han conectado a una mayor carga de la enfermedad y poca respuesta al tratamiento, y no solamente en trastornos con altos niveles de disociación. Este meta-análisis ofrece un estudio basado en la evidencia y sistemático de la prevalencia y la distribución de la disociación, evaluada con la Escala de Experiencias Disociativas, en diferentes categorías de trastornos mentales, y actualiza los datos un meta-análisis que se hizo previamente.
Método: Se examinaron más de 1.900 publicaciones originales de las que 216 fueron seleccionadas para el meta-análisis, que incluyó 15.219 individuos en 19 categorías diagnósticas.
Resultados: Las puntuaciones medias más altas de disociación se encontraron en los trastornos disociativos (puntuación media >35), seguidos del trastorno por estrés postraumático, el trastorno límite de la personalidad y el trastorno de conversión (puntuaciones medias >25). El trastorno de síntomas somáticos, los trastornos relacionados con sustancias y los trastornos adictivos, los trastornos alimentarios y de la ingestión de alimentos, la esquizofrenia, el trastorno de ansiedad, el TOC y la mayoría de trastornos afectivos también tuvieron puntuaciones medias de disociación >15. Los trastornos bipolares tuvieron las puntuaciones de disociación más bajas (puntuación media: 14,8).
Conclusiones: Los hallazgos enfatizan la importancia de la evaluación psicopatológica cuidadosa de los síntomas disociativos en todo el conjunto de trastornos mentales.

El consumo de cannabis y el riesgo de trastorno por consumo de opiáceos con prescripción médica en los Estados Unidos

Mark Olfson, M.D., M.P.H., Melanie M. Wall, Ph.D., Shang-Min Liu, M.S., Carlos Blanco, M.D., Ph.D.

Objetivo: El objetivo de los autores fue determinar si el consumo de cannabis está asociado a un cambio en el riesgo de consumo incidental con fines no médicos de opiáceos con prescripción y de riesgo por consumo de opiáceos a los 3 años de seguimiento.
Método: Los autores utilizaron modelos de regresión logística para evaluar asociaciones prospectivas entre el consumo de cannabis en la fase 1 (2001–2002) y el consumo con fines no médicos de opiáceos con prescripción y el trastorno por consumo de opiáceos con prescripción en la fase 2 (2004–2005) de la Encuesta Nacional de Epidemiología sobre el Alcohol y Afecciones Relacionadas. Se hicieron análisis correspondientes en adultos con dolor moderado o más grave y con consumo con fines no médicos de opiáceos en la fase 1. El consumo de opiáceos con prescripción y de cannabis se evaluó con una entrevista estructurada (versión del DSM-IV delAlcohol Use Disorder and Associated Disabilities Interview Schedule). Otras co-variables incluyeron la edad, el sexo, la raza/etnicidad, los trastornos del estado de ánimo o ansiedad, el historial familiar de drogas, alcohol y problemas comportamentales y, en los análisis por consumo de opiáceos, el consumo de opiáceos con fines no médicos.
Resultados: En los modelos de regresión logística, el consumo de cannabis en la fase 1 se asoció a un aumento del consumo incidental con fines no médicos de opiáceos con prescripción (odds ratio=5,78; IC 95%=4,23–7,90) y el trastorno por consumo de opiáceos (odds ratio=7,76; IC 95%=4,95–12,16) en la fase 2. Estas asociaciones siguieron siendo significativas después de ajustar las características del entorno (consumo con fines no médicos de opiáceos:odds ratio ajustado=2,62; IC 95%=1,86–3,69; trastorno por consumo de opiáceos:odds ratio ajustado=2,18; IC 95%=1,14–4,14). En los adultos con dolor en la fase 1, el consumo de cannabis también se asoció a un aumento del consumo incidental con fines no médicos de opiáceos (odds ratio ajustado=2,99; IC 95%=1,63–5,47) en la fase 2; también se asoció a un aumento del trastorno por consumo incidental de opiáceos con prescripción, aunque la asociación no llegó a ser significativa (odds ratio ajustado=2,14; IC 95%=0,95–4,83). En los adultos con consumo de opiáceos con fines no médicos en la fase 1, el consumo de cannabis también se asoció a un aumento del consumo con fines no médicos de opiáceos (odds ratio ajustado=3,13; IC 95%=1,19–8,23).
Conclusiones: El consumo de cannabis parece aumentar, más que reducirlo, el riesgo de desarrollar el consumo con fines no médicos de opiáceos con prescripción y el trastorno por consumo de opiáceos.

Rastreo del desarrollo cerebral y los síntomas psiquiátricos dimensionales en niños: Un estudio longitudinal de neuroimágenes, basado en la población

Ryan L. Muetzel, Ph.D., Laura M.E. Blanken, M.D., Ph.D., Jan van der Ende, M.Sc., Hanan El Marroun, Ph.D., Philip Shaw, B.M.B.Ch., Ph.D., Gustavo Sudre, Ph.D., Aad van der Lugt, M.D., Ph.D., Vincent W.V. Jaddoe, M.D., Ph.D., Frank C. Verhulst, M.D., Ph.D., Henning Tiemeier, M.D., Ph.D., Tonya White, M.D., Ph.D.

Objetivo: La sintomatología psiquiátrica durante la infancia predice la enfermedad mental persistente posterior en la vida. Mientras que las metodologías de neuroimágenes se aplican rutinariamente de manera transversal al estudio de la psicopatología infantil y de adolescentes, la naturaleza de la relación entre los síntomas en la infancia y los procesos subyacentes del neurodesarrollo sigue sin estar clara. Los autores utilizaron una cohorte prospectiva basada en la población para delinear la relación longitudinal entre los problemas psiquiátricos de la niñez y el desarrollo cerebral.
Método: Un total de 845 niños participaron en el estudio. Se midieron los síntomas psiquiátricos con la herramientaChild Behavior Checklist (lista de chequeo del comportamiento infantil) evaluada por los padres, a los 6 ya los 10 años. Se recogieron datos de IRM a los 8 y a los 10 años. Se utilizaron modelos de referencias cruzadas (cross-lagged panel models) y modelos lineales de efectos mixtos para determinar las asociaciones entre las evaluaciones de los síntomas psiquiátricos y las medidas anatómicas cuantitativas microestructurales de materia blanca a lo largo del tiempo.
Resultados: Las evaluaciones altas para los síntomas externalizantes e internalizantes al inicio del estudio predijeron menores aumentos tanto en el volumen de materia gris subcortical como en la anisotropía fraccional global a lo largo del tiempo. La relación opuesta no se dio; de este modo, las medidas de materia gris y materia blanca al inicio del estudio no estuvieron relacionadas de manera significativa con los cambios en las evaluaciones de los síntomas a lo largo del tiempo.
Conclusiones: Los niños que presentan problemas comportamentales a una edad temprana muestran desarrollo diferencial subcortical y de materia blanca. La mayoría de los modelos de neuroimágenes tienden a explicar las diferencias cerebrales observadas en la psicopatología como un substrato neurobiológico (causal) subyacente. Sin embargo, el presente trabajo sugiere que futuros estudio que muestren efectos que son de naturaleza patogénica, adicionalmente deberían explorar la posibilidad de los efectos -resultantes de la psicopatología en el cerebro.

Riesgo aumentado de fumar en mujeres adolescentes que tuvieron TDAH en la infancia

Irene J. Elkins, Ph.D., Gretchen R.B. Saunders, B.A., Stephen M. Malone, Ph.D., Margaret A. Keyes, Ph.D., Diana R. Samek, Ph.D., Matt McGue, Ph.D., William G. Iacono, Ph.D.

Objetivo: Este estudio examinó los efectos de los síntomas del trastorno por déficit de atención e hiperactividad en la niñez (TDAH), tanto de inatención como de hiperactividad-impulsividad, en el desarrollo del hábito de fumar en adolescentes hombres y mujeres.
Método: Se utilizaron métodos de diferencias en gemelos para controlar las variables de confusión genéticas y ambientales en tres muestras de gemelos del mismo sexo, basadas en la población (N=3.762; 64% monocigóticos). En una cohorte había un sobre-muestreo de adolescentes con TDAH con inicio en la infancia. Se realizaron regresiones de síntomas de inatención y de hiperactividad-impulsividad en la infancia para predecir los resultados en relación al hábito de fumar a los 17 años. Los efectos del TDAH se dividieron entre los que compartían y los que no compartían los gemelos de cada par, o que eran diferentes entre dos gemelos.
Resultados: Los adolescentes que tuvieron síntomas más graves de TDAH cuando eran niños tuvieron más probabilidades de empezar a fumar y de hacerlo más jóvenes. La asociación de los síntomas de TDAH al hábito de fumar diariamente, al número de cigarrillos por día, y a la dependencia de la nicotina fue mayor en las mujeres que en los hombres. Las gemelas monocigóticas con mayores problemas de atención que sus co-gemelas estuvieron mas envueltas con la nicotina, consistente con una posible influencia causal. Estos efectos permanecieron cuando se consideraron comportamientos externalizantes y medicación estimulante concurrentes. La hiperactividad-impulsividad, si bien estuvo relacionada más fuertemente con el hábito de fumar para las mujeres adolescentes, resultó principalmente no causal.
Conclusiones: La iniciación y la escalada del hábito de fumar se ven afectadas por el subtipo de TDAH y el género. La asociación de la inatención al hábito de fumar en mujeres adolescentes puede ser causal, mientras que la hiperactividad-impulsividad parece actuar indirectamente, a través de propensiones compartidas tanto a TDAH como a fumar.

Ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, de terapia de mantenimiento con asenapina en adultos con un episodio maníaco agudo o mixto asociado al trastorno bipolar I

Armin Szegedi, M.D., Ph.D., Suresh Durgam, M.D., Mary Mackle, Ph.D., Sung Yun Yu, B.A., Xiao Wu, Ph.D., Maju Mathews, M.D., Ronald P. Landbloom, M.D.

Objetivo: Los autores determinaron la eficacia de la asenapina para prevenir la recurrencia de cualquier episodio de estado de ánimo en adultos con trastorno bipolar I.
Método: Se reclutaron adultos con un episodio maníaco agudo o mixto según los criterios del DSM-IV-TR para este ensayo aleatorizado, controlado con placebo, que consistió en un período inicial de etiqueta abierta de entre 12 y 16 semanas y un período de abstinencia doble ciego y aleatorizado de 26 semanas. La dosis objetivo de asenapina era de 10 mg dos veces al día en el período de etiqueta abierta, pero podía reducirse a 5 mg dos veces al día. Después de completar el periodo de etiqueta abierta, los individuos que cumplían los criterios de estabilización/respondedor estable fueron asignados aleatoriamente para recibir un tratamiento con asenapina o placebo en el período doble ciego. La meta primaria de eficacia fue el tiempo hasta la recurrencia de cualquier evento de estado de ánimo durante el período doble ciego. Se hizo la estimación de Kaplan-Meier y se establecieron intervalos de confianza del 95%. Se evaluó la seguridad durante todo el estudio.
Resultados: Un total de 549 sujetos formaron parte del período de etiqueta abierta, de los cuales 253 participaron en el período de abstinencia, aleatorizado y doble ciego (127 en el grupo de placebo; 126 en el grupo de asenapina). El tiempo hasta la recurrencia de cualquier episodio de estado de ánimo fue significativamente más largo para los sujetos tratados con asenapina que para aquellos tratados con placebo. En análisis post hoc, se vieron diferencias significativas a favor de la asenapina en comparación con el placebo en el tiempo hasta la recurrencia de episodios maníacos y depresivos. Los eventos adversos más comunes emergentes del tratamiento fueron somnolencia (10,0%), acatisia (7,7%) y sedación (7,7%) en el período de etiqueta abierta, y manía (11,9% del grupo de placebo en comparación con 4,0% del grupo de asenapina) y trastorno bipolar I (6,3% en comparación con 1,6%) en el período doble ciego.
Conclusiones: El tratamiento a largo plazo con asenapina fue más efectivo que el placebo para prevenir la recurrencia de los eventos de estado de ánimo en adultos con trastorno bipolar I y en general fue bien tolerada.

February 2018 Issue

La base del neurodesarrollo de la conducta disruptiva en la infancia temprana: Fenotipos irritables e insensibles como ejemplares

Lauren S. Wakschlag, Ph.D., Susan B. Perlman, Ph.D., R. James Blair, Ph.D., Ellen Leibenluft, M.D., Margaret J. Briggs-Gowan, Ph.D., Daniel S. Pine, M.D.

Objetivo: La llegada del 175º aniversario del American Journal of Psychiatry acontece en un momento de avances recientes en la investigación, brindando una oportunidad idónea para presentar una hoja de ruta del neurodesarrollo con el fin de entender, prevenir y tratar los trastornos psiquiátricos. Una hoja de ruta así es particularmente importante para las afecciones del neurodesarrollo con inicio en la infancia temprana, que aparecen cuando la neuroplasticidad dependiente de la experiencia está en su punto álgido. Utilizando un novedoso enfoque de especificación del desarrollo, esta reseña se centra en la investigación reciente en neurodesarrollo acerca de la conducta disruptiva en la infancia temprana y la sitúa dentro del contexto histórico del American Journal of Psychiatry. Los autores resaltan la irritabilidad y el comportamiento insensible como dos ejemplos esenciales de conducta disruptiva temprana. Ambos fenotipos se pueden diferenciar de forma confiable de la variación normativa desde los primeros años de vida. Ambos están ligados a la fisiopatología discreta: la irritabilidad, con disrupciones en la regulación prefrontal de las emociones, y el comportamiento insensible, con el procesamiento anormal del miedo. Cada fenotipo tiene, además, utilidad clínica y predictiva. Con base en una red nomológica de evidencia, los autores concluyen que la conducta disruptiva temprana está relacionada por naturaleza con el neurodesarrollo y debería reclasificarse en el DSM-5 como una afección del neurodesarrollo, de inicio en la infancia temprana. La rápida traslación de descubrimiento del neurodesarrollo a aplicación clínica tiene potencial transformador para los enfoques psiquiátricos del milenio.

Terapia adyuvante de luz intensa para la depresión bipolar: Un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo

Dorothy K. Sit, M.D., James McGowan, B.A., Christopher Wiltrout, B.S., Rasim Somer Diler, M.D., John (Jesse) Dills, M.L.S., James Luther, M.A., Amy Yang, M.S., Jody D. Ciolino, Ph.D., Howard Seltman, M.D., Ph.D., Stephen R. Wisniewski, Ph.D., Michael Terman, Ph.D., Katherine L. Wisner, M.D., M.S.

Objetivo: Los pacientes con trastorno bipolar tienen depresión mayor recurrente, síntomas de estado de ánimo residuales y opciones de tratamiento limitadas. A partir de datos piloto prometedores, los autores realizaron un ensayo de 6 semanas, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, para investigar la eficacia de la terapia adyuvante de luz intensa del mediodía para la depresión bipolar. Los objetivos fueron determinar la tasa de remisión, el nivel de síntomas de depresión y la tasa de cambio de polaridad de estado de ánimo, así como explorar la calidad del sueño.
Método: El estudio incluyó adultos deprimidos con trastorno bipolar I o II que estuvieran recibiendo dosis estables de medicación anti-maníaca (excluyendo los pacientes con hipomanía o manía, síntomas mixtos o ciclos rápidos). Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a un tratamiento con 7.000 unidades lux de luz blanca intensa o 50 unidades lux de luz roja atenuante como placebo (N=23 en cada grupo). Se evaluaron los síntomas semanalmente con la Guía de Entrevista Estructurada para la Escala de Depresión de Hamilton - Suplemento de Depresión Atípica (SIGH-ADS, por sus siglas en inglés), la Escala de Manía y el Índice de Calidad de Sueño de Pittsburgh. Se definió la remisión con una puntuación de 8 o inferior en la escala SIGH-ADS.
Resultados: Al inicio del estudio, ambos grupos tenían depresión moderada sin síntomas hipomaníacos o maníacos. En comparación con el grupo de luz placebo, el grupo tratado con luz blanca intensa experimentó una tasa de remisión significativamente más alta (68,2% en comparación con 22,2%;odds ratio ajustado=12,6) en las semanas 4–6 y obtuvo puntuaciones de depresión significativamente inferiores (9,2 [DE=6,6] en comparación con 14,9 [DE=9,2]; β ajustada =–5,91) en la visita al final del estudio. No se observaron cambios en la polaridad del estado de ánimo. La calidad del sueño mejoró en ambos grupos, entre los que no hubo diferencias significativas.
Conclusiones: Los datos de este estudio ofrecen evidencia robusta que apoya la eficacia de la terapia de luz intensa del mediodía para la depresión bipolar.

TDAH de inicio tardío reconsiderado con evaluaciones integrales repetidas entre los 10 y los 25 años

Margaret H. Sibley, Ph.D., Luis A. Rohde, M.D., James M. Swanson, Ph.D., Lily T. Hechtman, M.D., Brooke S.G. Molina, Ph.D., John T. Mitchell, Ph.D., L. Eugene Arnold, M.D., Arthur Caye, Traci M. Kennedy, Ph.D., Arunima Roy, Ph.D., Annamarie Stehli, M.P.H., for the Multimodal Treatment Study of Children with ADHD (MTA) Cooperative Group

Objetivo: Adolescentes y adultos jóvenes que no sufren de trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) en la infancia a menudo acuden a las cínicas buscando medicación estimulante para síntomas de TDAH de inicio tardío. Estudios recientes de cohortes de nacimiento apoyan la noción del TDAH de inicio tardío, pero dichas investigaciones tienen limitaciones porque se basan en instrumentos de tamizaje para evaluar el TDAH, sin considerar causas alternativas de los síntomas, o sin lograr obtener las historias psiquiátricas completas. Los autores buscan solventar estas limitaciones examinando evaluaciones psiquiátricas administradas longitudinalmente al grupo normativo local de comparación del Estudio de Tratamiento Multimodal de TDAH.
Método: Se administraron ocho evaluaciones a individuos que no sufrieron de TDAH en la infancia (N=239) desde la línea base de comparación (edad media=9,89 años) hasta la juventud (edad media=24,40 años). Para los procedimientos diagnósticos se hizo uso de informes de padres y profesores y de auto-informes de síntomas de TDAH, deterioro, abuso de sustancias, y otros trastornos mentales, teniendo en cuenta el contexto y los tiempos de los síntomas.
Resultados: Aproximadamente 95% de los individuos que inicialmente resultaron positivos en las listas de chequeo de síntomas fueron excluidos del diagnóstico de TDAH de inicio tardío. En los individuos con síntomas de TDAH de inicio tardío que causaban deterioro, la razón más común para la exclusión diagnóstica fue que los síntomas o el deterioro ocurrieran exclusivamente en el contexto de consumo intenso de sustancias. La mayoría de los casos de inicio tardío tuvieron inicio en la adolescencia y una presentación limitada a la adolescencia. No hubo pruebas de TDAH de inicio en la edad adulta independiente de un historial psiquiátrico complejo.
Conclusiones: Los individuos que buscan tratamiento para TDAH de inicio tardío pueden ser casos válidos. Es más común, sin embargo, que los síntomas representen fluctuaciones cognitivas que no causan deterioro, un trastorno comórbido o los efectos cognitivos del consumo de sustancias. Los casos falsos positivos de TDAH de inicio tardío son comunes cuando no se hace una evaluación cuidadosa. Los clínicos deben evaluar cuidadosamente el deterioro, la historia psiquiátrica y el consumo de sustancias antes de tratar casos potenciales de inicio tardío.

El efecto de una dosis única de ketamina intravenosa en la ideación suicida: Una revisión sistemática y un meta-análisis de datos de participantes individuales

Samuel T. Wilkinson, M.D., Elizabeth D. Ballard, Ph.D., Michael H. Bloch, M.D., M.S., Sanjay J. Mathew, M.D., James W. Murrough, M.D., Ph.D., Adriana Feder, M.D., Peter Sos, M.D., Ph.D., Gang Wang, M.D., Carlos A. Zarate, Jr., M.D., Gerard Sanacora, M.D., Ph.D.

Objetivo: El suicidio es una crisis de salud pública con opciones de tratamiento limitadas. Los autores realizaron una revisión sistemática y un meta-análisis de datos de participantes individuales para examinar los efectos de una dosis única de ketamina en la ideación suicida.
Método: Se obtuvieron datos de individuos participantes en 10 estudios (de un total de 11 estudios identificados) de intervención, de comparación de intervenciones que utilizaron solución salina o midazolam como tratamiento control. El análisis incluyó solamente participantes que tuvieran ideación suicida al inicio del estudio (N=167). Se usó un procedimiento meta-analítico de una sola fase, con datos de participantes individuales, utilizando un modelo lineal general, multinivel y de efectos mixtos. Las medidas de resultados primarios fueron los ítems de suicidio de las escalas administradas por clínicos (la Escala de Evaluación de Depresión de Montgomery-Åsberg [MADRS] o la Escala de Evaluación de Depresión de Hamilton [HAM-D]) o auto-administradas (el Inventario Rápido de Sintomatología Depresiva Auto–Reportada [QIDS-SR] o el Inventario de Depresión de Beck [BDI]), obtenidos hasta 1 semana después de la administración de la ketamina.
Resultados: La ketamina rápidamente (en 1 día) redujo la ideación suicida de forma significativa en las medidas de resultados tanto de las escalas administradas por clínicos como de las auto-administradas. Los tamaños del efecto fueron entre moderados y grandes (d de Cohen=0,48–0,85) en todas las evaluaciones después de la dosis. Un análisis de sensibilidad demostró que, en comparación con los tratamientos control, la ketamina tuvo beneficios significativos en los ítems individuales de suicidio de las escalas MADRS y HAM-D y en el inventario QIDS-SR, pero no en el inventario BDI. El efecto de la ketamina en los pensamientos suicidas siguió siendo significativa después de ajustar los cambios concurrentes en la gravedad de los síntomas depresivos.
Conclusiones: La ketamina redujo rápidamente los pensamientos suicidas, en 1 día y hasta por 1 semana, en pacientes deprimidos con ideación suicida. Los efectos de la ketamina en la ideación suicida fueron parcialmente independientes de sus efectos en el estado de ánimo, aunque son necesarios ensayos subsiguientes en muestras transdiagnósticas para confirmar que la ketamina ejerce un efecto específico en la ideación suicida. Se necesita más investigación sobre la seguridad de la ketamina a largo plazo y su eficacia para reducir el riesgo de suicidio, antes de la implementación clínica.

Metilfenidato para la apatía en veteranos de edad avanzada con enfermedad de Alzheimer leve que viven en la comunidad: Un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo

Prasad R. Padala, M.D., M.S., Kalpana P. Padala, M.D., M.S., Shelly Y. Lensing, M.S., Daniel Ramirez, M.S., Varun Monga, M.D., Melinda M. Bopp, B.S., Paula K. Roberson, Ph.D., Richard A. Dennis, Ph.D., Frederick Petty, M.D., Ph.D., Dennis H. Sullivan, M.D., William J. Burke, M.D.

Objetivo: La apatía es un problema comportamental común en la enfermedad de Alzheimer. La apatía tiene profundas consecuencias, como el deterioro funcional, mayor utilización de servicios, mayor carga del cuidador y mortalidad aumentada. El objetivo de los autores fue estudiar los efectos del metilfenidato en la apatía en la enfermedad de Alzheimer.
Método: Se realizó un ensayo de 12 semanas, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo (metilfenidato versus placebo) en veteranos con enfermedad de Alzheimer leve residentes en una comunidad (N=60). El resultado primario para la apatía (Escala de Evaluación de la Apatía-Clínico) y los resultados secundarios para la cognición (Mini-Mental State Examination,Mini-Mental State Examination modificado), el estatus funcional (actividades de la vida diaria, actividades instrumentales de la vida diaria), la mejora y severidad (Escala de Impresiones Clínicas Globales [CGI]), la carga para el cuidador (Escala de Carga de Zarif) y la depresión (Escala de Depresión en demencia de Cornell) se midieron al inicio del estudio y a las 4, 8 y 12 semanas.
Resultados: Los participantes fueron todos hombres (77 años de edad, DE=8). Después de ajustar por la línea de base, el grupo de metilfenidato tuvo una mejora significativamente mayor en apatía que el grupo de placebo a las 4, 8 y 12 semanas. A las 12 semanas, también hubo mayor mejoría en la cognición, el estado funcional, la carga para el cuidador, las puntuaciones en la escala CGI y la depresión, en el grupo de metilfenidato en comparación con el grupo de placebo.
Conclusiones: El metilfenidato mejoró la apatía en un grupo de veteranos con enfermedad de Alzheimer leve residentes en una comunidad. El metilfenidato también mejoró la cognición, el estado funcional, la carga para el cuidador, las puntuaciones en la escala CGI y la depresión.

Tratamiento psicofarmacológico en el estudio RAISE-ETP: Resultados de una intervención basada en un sistema de apoyo de decisiones manual e informático

Delbert G. Robinson, M.D., Nina R. Schooler, Ph.D., Christoph U. Correll, M.D., Majnu John, Ph.D., Benji T. Kurian, M.D., M.P.H., Patricia Marcy, B.S.N., Alexander L. Miller, M.D., Ronny Pipes, M.A., L.P.C.-S., Madhukar H. Trivedi, M.D., John M. Kane, M.D.

Objetivo: El Programa Tratamiento Temprano de Recuperación Después del Episodio Inicial de la Esquizofrenia (RAISE-ETP, por sus siglas en inglés) comparó NAVIGATE, un programa integral para primer episodio de psicosis, con la atención comunitaria escogida por el clínico por un período de 2 años. Se encontró que la calidad de vida y los resultados de los síntomas psicóticos y depresivos eran mejores con NAVIGATE. En comparación con las intervenciones integrales anteriores de primer episodio de psicosis, el tratamiento con la medicación de NAVIGATE incluía elementos únicos de guías de medicación psicotrópica específica para primer episodio de psicosis y un sistema de apoyo de decisiones informatizado para facilitar la toma de decisiones compartida con respecto a las prescripciones. En el presente estudio, los autores compararon NAVIGATE y la atención comunitaria en relación a los medicamentos psicotrópicos prescritos, los efectos secundarios experimentados y las puntuaciones en la escala Estimador de Adherencia, que evalúa creencias relacionadas con la no adherencia.
Método: Se recogieron datos de las prescripciones mensualmente. Al inicio del estudio y a los 3, 6, 12, 16 y 24 meses, los participantes reportaron si estaban teniendo alguno de los 21 efectos secundarios antipsicóticos comunes, se tomaron los datos vitales, se recogieron muestras de sangre en ayunas, y se completó la escala Estimador de Adherencia.
Resultados: A lo largo del período de estudio de 2 años, en comparación con los 181 participantes de atención comunitaria, los 223 pacientes de NAVIGATE hicieron más visitas para medicamentos, fue más probable que se les recetara un antipsicótico y que la prescripción se ajustara a los principios de prescripción de NAVIGATE, y fue menos probable que se les recetara un antidepresivo. Los participantes de NAVIGATE experimentaron menos efectos secundarios y ganaron menos peso; los otros signos vitales y hallazgos del laboratorio cardiometabólico no difirieron entre ambos grupos. Las puntuaciones del Estimador de Adherencia mejoraron en el grupo de NAVIGATE, pero no en el grupo de atención comunitaria.
Conclusiones: Como parte de los servicios de atención integral, la prescripción de medicamento se puede optimizar para los primeros episodios de psicosis, contribuyendo a mejores resultados con una carga inferior de efectos secundarios que en la atención estándar.

Conectividad funcional cortical evidente después del nacimiento e inhibición conductual a los 2 años de edad

Chad M. Sylvester, M.D., Ph.D., Christopher D. Smyser, M.D., Tara Smyser, M.S., Jeanette Kenley, B.S., Joseph J. Ackerman, Jr., B.S., Joshua S. Shimony, M.D., Ph.D., Steve E. Petersen, Ph.D., Cynthia E. Rogers, M.D.

Objetivo: La inhibición conductual del temperamento en el infante es un factor de riesgo potente para el desarrollo del trastorno de ansiedad. Sin embargo, es difícil predecir el riesgo de inhibición conductual al nacer y se entienden muy poco los fundamentos neuronales. La hipótesis de los autores fue que la conectividad funcional neonatal de la red ventral de atención está relacionada con la inhibición conductual a los dos años, más allá de los factores sociodemográficos y familiares. Esta hipótesis está apoyada por el papel de la red ventral de atención en la atención a lo novedoso, una característica clave de la inhibición conductual.
Método: Utilizando un diseño longitudinal (N=45), los autores midieron la conectividad funcional por medio de IRM en neonatos y la inhibición conductual a los 2 años utilizando la Evaluación Social y Emocional de Bebés y Niños (Infant-Toddler Social and Emotional Assessment). Se computaron mapas de conectividad del cerebro completo por regiones, a partir de la red ventral de atención, la red neural por defecto y la red prominente. Análisis de regresión relacionaron estos mapas con la inhibición conductual a los 2 años de edad covariando por sexo, riesgo social y movimiento mientras se les hacía el escáner.
Resultados: La conectividad funcional neonatal reducida de tres conexiones se asoció con la inhibición conductual aumentada a los 2 años. Una conexión (entre la corteza prefrontal ventrolateral derecha y la unión temporal-parietal derecha) incluía la fuente de la red ventral de atención, y dos conexiones (entre la corteza prefrontal media y tanto el lóbulo parietal superior derecho como la corteza occipital lateral izquierda) incluía la fuente de la red neural por defecto.
Conclusiones: La conectividad funcional neonatal de la red ventral de atención y la red neuronal por defecto está asociada a la inhibición conductual a la edad de 2 años. Estos resultados informan la neurobiología del neurodesarrollo de la inhibición conductual y los trastornos de ansiedad y puede ayudar en la evaluación y la intervención del riesgo temprano.

March 2018 Issue

Sensación y psiquiatría: Vinculando la pérdida auditiva relacionada con la edad a la depresión tardía y el declive cognitivo

Bret R. Rutherford, M.D., Katharine Brewster, M.D., Justin S. Golub, M.D., Ana H. Kim, M.D., Steven P. Roose, M.D.

Objetivo: Investigaciones recientes han vinculado la pérdida auditiva relacionada con la edad a un deterioro en el desempeño en los dominios cognitivos y al aumento del riesgo de diagnóstico de demencia. Los datos que vinculan el deterioro de la audición a la depresión tardía incidente son más mixtos, pero sugieren que la disminución de la audición aumenta el riesgo de depresión. Estas situaciones se pueden explicar con mecanismos comportamentales, como el hecho de que los adultos mayores se retiren de situaciones en las que pueden tener dificultad para oír y comunicarse, lo que puede contribuir al desarrollo del aislamiento social, la soledad y consiguientes declive cognitivo y depresión. A un nivel neutral, la pérdida auditiva crónica conlleva una activación reducida en las vías auditivas centrales, lo que resulta en una activación compensatoria aumentada en la red de control cognitivo, una conectividad auditiva-límbica disfuncional y una atrofia inducida por ‘desaferentación’ en las regiones cerebrales frontales. Estos cambios patológicos disminuyen el desempeño cognitivo y aumentan el riesgo de depresión, reduciendo la reserva cognitiva, aumentando la disfunción ejecutiva y alterando la reactividad y la regulación emocionales normativas. Con base en los datos disponibles y con la información de este modelo, se proponen sugerencias basadas en la evidencia para los clínicos que tratan a adultos mayores y se adelanta una agenda de investigación para facilitar el desarrollo de tratamientos psiquiátricos adecuados a la edad, desarrollados racionalmente, para adultos mayores con pérdida auditiva relacionada con la edad. Ante todo, se debería investigar el tratamiento de la pérdida auditiva como una forma de mejorar los resultados cognitivos y depresivos en estudios bien diseñados que incorporen evaluaciones psiquiátricas exhaustivas, aleatorización, documentación objetiva de adherencia y análisis de mediadores de tratamiento que facilitarán el desarrollo terapéutico posterior. Igualmente, es necesario que el modelo propuesto se evalúe con estudios de neuroimágenes multimodales que integren evaluaciones audiométricas, neuropsicológicas y clínicas.

Cannabidiol (CBD) como terapia adyuvante en esquizofrenia: Un ensayo controlado aleatorizado multicéntrico

Philip McGuire, F.R.C.Psych., F.Med.Sci., Philip Robson, M.R.C.P., F.R.C.Psych., Wieslaw Jerzy Cubala, M.D., Ph.D., Daniel Vasile, M.D., Ph.D., Paul Dugald Morrison, Ph.D., M.R.C.Psych., Rachel Barron, B.Vet.Med., M.R.C.V.S., Adam Taylor, Ph.D., Stephen Wright, F.R.C.P.(Edin), F.F.P.M.

Objetivo: La investigación tanto en animales como en humanos indica que el cannabidiol (CBD) tiene propiedades antipsicóticas. Los autores evaluaron la seguridad y la efectividad del CBD en pacientes con esquizofrenia.
Método: En un ensayo exploratorio, doble ciego y de grupos paralelos, pacientes con esquizofrenia fueron aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir CBD (1000 mg/día; N=43) o placebo (N=45) junto con la medicación antipsicótica que ya estaban tomando. Se evaluó a los participantes antes y después del tratamiento, utilizando la Escala para el Síndrome Positivo y Negativo (PANSS), la Evaluación Breve de la Cognición en Esquizofrenia (BACS), la Escala de Evaluación Global del Funcionamiento (GAF) y las escalas de mejora y gravedad de la Escala de Impresión Global Clínica (CGI-I y CGI-S).
Resultados: Después de 6 semanas de tratamiento, en comparación con el grupo de placebo, el grupo de CBD tuvo niveles inferiores de síntomas psicóticos positivos (PANSS: diferencia de tratamiento=−1,4; IC 95%=−2,5 a −0.2) y fue más probable que las evaluaciones determinaran que habían mejorado (CGI-I: diferencia de tratamiento=−0,5; IC 95%=−0,8 a −0.1) y que su condición no era tan severa (CGI-S: diferencia de tratamiento =−0,3; IC 95%=−0.5 a 0.0) . Los pacientes que recibieron CBD también mostraron mayores mejorías en el desempeño cognitivo (BACS: diferencia de tratamiento=1,31; IC 95%=−0,10 a 2.72) y en el funcionamiento general (GAF: diferencia de tratamiento=3,0; IC 95%=−0,4 a 6.4) que no alcanzaron a ser estadísticamente significativas. El CBD fue bien tolerado y las tasas de eventos adversos fueron similares entre los grupos de CBD y placebo.
Conclusiones: Estos hallazgos sugieren que el CBD tiene efectos beneficiosos en los pacientes con esquizofrenia. Como los efectos del CBD no parecen depender del antagonismo de los receptores de dopamina, este agente puede representar una nueva clase de tratamiento para el trastorno.

Impacto de la terapia con ISRS sobre el riesgo de conversión del deterioro cognitivo leve a demencia de Alzheimer en individuos con depresión previa

Claudia Bartels, Ph.D., Michael Wagner, Ph.D., Steffen Wolfsgruber, Ph.D., Hannelore Ehrenreich, M.D., Anja Schneider, M.D., for the Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative

Objetivo: La depresión se asocia a un riesgo aumentado de enfermedad de Alzheimer. La investigación ha demostrado que el inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) citalopram disminuye la generación de beta amiloide y la carga de placas amiloideas. Los autores evaluaron el impacto del tratamiento con ISRS en los biomarcadores del LCR y la progresión de deterioro cognitivo leve (MCI, por sus siglas en inglés) a demencia de Alzheimer.
Método: Se evaluaron series de datos de 755 participantes en la Iniciativa de Neuroimágenes de la Enfermedad de Alzheimer, actualmente no deprimidos, utilizando el análisis de Kapplan-Meier y análisis de varianza y covarianza con el estatus ApoE4 y la edad como covariables.
Resultados: En pacientes con deterioro cognitivo leve con antecedentes de depresión, el tratamiento a largo plazo con ISRS (>4 años) fue asociado de forma significativa a una progresión retardada de la demencia de Alzheimer, aproximadamente por 3 años, en comparación con el tratamiento con ISRS a corto plazo, con el tratamiento con otros antidepresivos o con la falta de tratamiento, y en comparación con pacientes con desarrollo cognitivo leve sin antecedentes de depresión. No se observaron diferencias en los biomarcadores del LCR entre los distintos grupos de tratamiento.
Conclusiones: El tratamiento con ISRS largo plazo puede retrasar la progresión de deterioro cognitivo leve a demencia de Alzheimer.

Mejora de la eficacia de la psicoterapia para la depresión: TCC asistida por computador vs. TCC estándar

Michael E. Thase, M.D., Jesse H. Wright, M.D., Ph.D., Tracy D. Eells, Ph.D., M.B.A., Marna S. Barrett, Ph.D., Stephen R. Wisniewski, Ph.D., G.K. Balasubramani, Ph.D., Paul McCrone, Ph.D., Gregory K. Brown, Ph.D.

Objetivo: Los autores evaluaron la eficacia y la durabilidad de un método de terapia cognitivo-conductual asistida por computador con el apoyo de un terapeuta, en comparación con la terapia cognitivo-conductual (TCC) estándar.
Método: Un total de 154 pacientes no medicados, con trastorno de depresión mayor buscando tratamiento en dos clínicas universitarias fueron asignados aleatoriamente para 16 semanas de TCC estándar (hasta 20 sesiones de 50 minutos cada una) o TCC asistida por computador utilizando el programa “Good Days Ahead”. Se planeó que el tiempo invertido por el terapeuta en la TCC asistida por computador fuera aproximadamente un tercio del tiempo invertido en la TCC estándar. Los resultados fueron evaluados por diferentes asesores y por auto-informe de los pacientes al inicio del estudio, a las 8 y a las 16 semanas aproximadamente y a los 3 y 6 meses después del tratamiento. La prueba primaria de eficacia fue la no-inferioridad en la Escala de Evaluación de Depresión de Hamilton en la semana 16.
Resultados: Aproximadamente 80% de los participantes completaron el protocolo de 16 semanas (79% en el grupo de TCC estándar y 82% en el grupo de TCC asistida por computador). La TCC asistida por computador cumplía a priori los criterios de no-inferioridad a la TCC convencional en la semana 16. Los grupos no difirieron de forma significativa en ninguna medida de psicopatología. Las tasas de remisión fueron similares para los dos grupos (tasas de intención de tratar: 41,6% para el grupo de TCC estándar y 42,9% para el grupo de TCC asistida por computador). Ambos grupos mantuvieron las mejoras durante el seguimiento.
Conclusiones: Los hallazgos del estudio indican que un método de TCC asistida por computador que combina módulos de construcción de habilidades a través de Internet con aproximadamente 5 horas de contacto terapéutico no fue inferior al curso convencional de la TCC que ofreció más de 8 horas adicionales de contacto con el terapeuta. Estudios futuros deberían centrarse en la difusión y optimización de los métodos de apoyo del terapeuta para maximizar la importancia en la salud pública de la TCC asistida por computador.

Resultados de los antidepresivos pronosticados por la variación genética en la proteína de unión de la hormona liberadora de corticotropina

Chloe P. O’Connell, B.S., Andrea N. Goldstein-Piekarski, Ph.D., Charles B. Nemeroff, M.D., Ph.D., Alan F. Schatzberg, M.D., Charles Debattista, M.D., Tania Carrillo-Roa, Ph.D., Elisabeth B. Binder, M.D., Ph.D., Boadie W. Dunlop, M.D., W. Edward Craighead, Ph.D., Helen S. Mayberg, M.D., Leanne M. Williams, Ph.D.

Objetivo: La variación genética en el eje hipotalámico-hipofisario-adrenal (HHA) se ha asociado al riesgo de depresión y a la respuesta a los antidepresivos. Sin embargo, estas asociaciones todavía no han producido logros clínicos que informen las decisiones de tratamiento. Los autores investigaron si la variación en los genes del eje HHA predicen los resultados de los antidepresivos en dos ensayos clínicos grandes.
Método: La muestra de la prueba incluyó 636 pacientes del Estudio Internacional para Predecir Tratamiento Optimizado en Depresión (iSPOT-D, por sus siglas en inglés), quienes completaron una visita al inicio del estudio y una visita de seguimiento a las 8 semanas y de quienes se tenían los datos completos de su genotipo. Los autores estudiaron la relación entre el genotipo en 16 polimorfismos de nucleótido simple (SNPs) candidatos del eje HHA y los resultados de tratamiento con tres antidepresivos utilizados regularmente (escitalopram, sertralina y venlafaxina de liberación prolongada), utilizando regresión multivariable lineal y logística con corrección de Bonferroni. La respuesta y la remisión se definieron utilizando la Escala de Evaluación de la Depresión de Hamilton. Posteriormente se validaron los hallazgos utilizando el estudio ‘Predictores de Remisión en Depresión a Tratamientos Individuales y Combinados’ (PreDICT, por sus siglas en inglés), de predictores de los resultados en pacientes con depresión mayor que no habían recibido tratamiento.
Resultados: Los autores encontraron que la variante rs28365143 dentro del gen de la proteína de unión a la hormona liberadora de corticotropina (CRHBP) predecía los resultados de los antidepresivos para remisión, respuesta y cambio de síntomas. Los pacientes homocigóticos para el alelo G de rs28365143 tuvieron tasas de remisión, tasas de respuesta y reducciones de síntomas más altas. Estos efectos fueron específicos en cada clase de medicación. Los pacientes homocigóticos para el alelo G respondieron significativamente mejor a los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina escitalopram y sertralina que los portadores del alelo A. En cambio, el genotipo rs28365143 no estuvo asociado a los resultados de tratamiento con venlafaxina, el inhibidor de la recaptación de serotonina-norepinefrina. Cuando se estratificó a los pacientes por raza, el efecto general del genotipo en la respuesta al tratamiento se mantuvo igual. En la muestra de validación, el genotipo GG se asoció nuevamente a resultados favorables de los antidepresivos, con tamaños de efecto comparables.
Conclusiones: Estos hallazgos sugieren que el rs28365143, un SNP especifico de la hormona liberadora de corticotropina (CHRBP), puede jugar un papel para predecir qué pacientes mejorarán con antidepresivos y qué tipo de antidepresivo puede ser más efectivo. Los resultados contribuyen a los conocimientos fundamentales necesarios para adelantar un enfoque de precisión para las selecciones personalizadas de antidepresivos.

El papel de la conmutación epigenética compleja en el aumento del factor de necrosis tumoral α en la corteza prefrontal de sujetos suicidas

Qingzhong Wang, Ph.D., Bhaskar Roy, Ph.D., Gustavo Turecki, M.D., Ph.D., Richard C. Shelton, M.D., Yogesh Dwivedi, Ph.D.

Objetivo: Las citoquinas pro-inflamatorias recientemente han sido un foco de atención por su papel en el comportamiento suicida; sin embargo, todavía no se conoce cómo se regula la expresión de los genes de las citoquinas. Los autores examinaron los mecanismos subyacentes de la desregulación del gene crítico del factor de necrosis tumoral de las citoquinas (TNF-α, por sus siglas en inglés) en los cerebros de individuos que murieron por suicidio.
Método: Se examinó la expresión del TNF-α en la corteza prefrontal dorsolateral de cerebros postmortem de personas con y sin trastorno de depresión mayor que murieron por suicidio y de personas con trastorno de depresión mayor que murieron por causes diferentes a suicidio. El papel de los microARNs dirigidos al TNF-α y la proteína Hu antígeno R (HuR) que une el ARN se estudió con enfoques in vitro e in vivo y examinando la expresión de la respuesta de transactivación de la proteína de unión a ARN (TRBP). La influencia genética en la expresión de TNF-α fue determinada por el análisis de eQTL (Expression quantitative trait loci) y a través de la genotipificación de tres polimorfismos de nucleótido simple en la región promotora del gen del TNF-α. TNF La metilación promotora de-α se determinó utilizando pruebas de inmunoprecipitación de ADN metilado. La expresión del miR-19a-3p y del TNF-α también se determinó en las células sanguíneas mononucleares periféricas de 12 sujetos sanos de control y 12 pacientes actualmente deprimidos con ideación suicida severa.
Resultados: La expresión del TNF-α fue significativamente más alta en la corteza prefrontal dorsolateral de individuos que murieron por suicidio, independientemente del diagnóstico psiquiátrico. Su nivel de expresión también fue elevado en individuos con trastorno de depresión mayor que murieron por causas distintas al suicidio. Por otro lado, la expresión del miR-19a-3p fue elevada específicamente en individuos que murieron por suicidio. En una observación preliminar, se observó un aumento similar del TNF-α y el miR-19a-3p en las células sanguíneas mononucleares periféricas de pacientes deprimidos con ideación suicida. A pesar de su habilidad de llegar directamente al TNF-α in vitro, el miR-19a-3p no mostró ninguna interacción con el TNF-α en la corteza prefrontal dorsolateral. La proteína HuR potencialmente estabilizó el transcrito del TNF-α, supuestamente secuestrando su región de 3’ no traducida a partir de la inhibición mediada por el miR-19a- 3p. Además, la expresión disminuida de TRBP apoyó la anormalidad en la interacción entre el miR-19a-3p y el TNF-α Asimismo, el aumento transcripcional del TNF-α se asoció con hipometilación promotora, mientras que no se observó ninguna influencia genética en la expresión alterada del TNF-α o el miR-19a-3p en individuos que murieron por suicidio.
Conclusiones: Los datos en este estudio ofrecen perspectivas mecanísticas de la desregulación del gen del TNF-α en el cerebro de individuos que murieron por suicidio, que podría estar potencialmente involucrado en el comportamiento suicida.

Importancia clínica y cognitiva de los déficits de procesamiento sensorial auditivo en esquizofrenia

Holly K. Hamilton, Ph.D., Terrance J. Williams, Ph.D., Joseph Ventura, Ph.D., Leland J. Jasperse, B.A., Emily M. Owens, M.A., Gregory A. Miller, Ph.D., Kenneth L. Subotnik, Ph.D., Keith H. Nuechterlein, Ph.D., Cindy M. Yee, Ph.D.

Objetivo: Aunque los pacientes con esquizofrenia exhiben supresión disminuida del potencial cerebral P50 relacionado con eventos, en respuesta al segundo de dos estímulos auditivos idénticos durante un paradigma de estímulos apareados, sigue existiendo incertidumbre sobre si este déficit en el bloqueo inhibitorio de los procesos sensoriales auditivos tiene importancia para los síntomas clínicos o el desempeño cognitivo de los pacientes. Los autores examinaron las asociaciones entre los déficits de supresión de P50 y varias características esenciales de la esquizofrenia para cubrir este vacío.
Método: Se registró el P50 de 52 pacientes con esquizofrenia y 41 sujetos sanos de comparación durante una tarea auditiva estándar de apareamiento de estímulos. Se evaluaron los síntomas clínicos con la Escala para la Evaluación de Síntomas Positivos y la Escala para la Evaluación de Síntomas Negativos. Se utilizó la Batería Cognitiva de Consenso MATRICS para medir el desempeño cognitivo en un subgrupo de 39 pacientes. Se realizaron análisis de regresión y correlación para examinar la supresión de P50 en relación a las medidas de síntomas clínicos y desempeño cognitivo.
Resultados: Los pacientes con esquizofrenia mostraron un déficit en la supresión de P50 cuando se les comparaba con sujetos sanos, replicando investigaciones anteriores. Dentro de la muestra de pacientes, la supresión disminuida de P50 co-varió de forma confiable con mayores dificultades en la atención, peor memoria de trabajo y velocidad de procesamiento reducida.
Conclusiones: La supresión disminuida de estímulos auditivos se asoció con las características patológicas principales, aumentando la confianza en que el procesamiento inhibitorio de P50 puede informar el desarrollo de intervenciones dirigidas a los deterioros cognitivos en esta enfermedad mental crónica y debilitante.

April 2018 Issue

Críticas a la nosología psiquiátrica de Kraepelin: 1896–1927

Kenneth S. Kendler, M.D., Eric J. Engstrom, Ph.D.

Objetivo: La nosología psiquiátrica de Kraepelin, propuesta en las ediciones 5ª y 6ª de su libro, publicadas en 1896 y 1899, no fue aceptada inmediatamente a nivel mundial, sino que se encontró con una crítica sustancial y sostenida. Los autores revisan las críticas que Adolf Meyer, Friedrich Jolly, Eugenio Tanzi, Alfred Hoche, Karl Jaspers y Willy Hellpach hicieron al trabajo de Kraepelin, publicadas durante la vida del autor. Estos críticos hicieron seis observaciones principales. Primero, las nuevas categorías de demencia precoz y locura maníaco-depresiva de Kraepelin eran demasiado amplias y demasiado heterogéneas. Segundo, su énfasis en el curso de la enfermedad partía de una concepción errónea, ya que la misma enfermedad puede tener como resultado episodios breves o un curso crónico. Tercero, el éxito de su sistema estaba basado en la calidad de sus libros y su estima académica, más que en hallazgos empíricos. Cuarto, su enfoque en los síntomas y los signos tuvo como consecuencia el descuido del paciente en su totalidad y de su historia de vida. Quinto, el énfasis temprano de Kraepelin en la psicología experimental no dio los frutos esperados. Sexto, Kraepelin estaba comprometido a aplicar el modelo médico de enfermedad. Sin embargo, debido a la relación muchos a muchos entre la patología cerebral y los síntomas psiquiátricos, puede ser que en psiquiatría no existan entidades patológicas naturales propiamente. La mayoría de los debates actuales sobre la nosología de Kraepelin tienen su origen en estas discusiones tempranas y se enriquecerían con una valoración más a fondo de sus contextos históricos. A pesar de la autoridad que Kraepelin tenía, y sigue teniendo en la actualidad, la suya fue solamente una voz entre muchas, y una buena manera de reconsiderarlas sería con un entendimiento más profundo de los retos conceptuales fundamentales de nuestro campo.

Ketamina para la rápida reducción de los pensamientos suicidas en la depresión mayor: Un ensayo clínico controlado con midazolam

Michael F. Grunebaum, M.D., Hanga C. Galfalvy, Ph.D., Tse-Hwei Choo, M.P.H., John G. Keilp, Ph.D., Vivek K. Moitra, M.D., Michelle S. Parris, B.A., Julia E. Marver, B.A., Ainsley K. Burke, Ph.D., Matthew S. Milak, M.D., M. Elizabeth Sublette, M.D., Ph.D., Maria A. Oquendo, M.D., Ph.D., J. John Mann, M.D.

Objetivo: La farmacoterapia para disminuir rápidamente la ideación suicida en depresión puede reducir el riesgo de suicidio. La reducción rápida de pensamientos suicidas después del tratamiento con ketamina se ha estudiado principalmente en pacientes con bajos niveles de ideación suicida. Los autores probaron el efecto agudo de la ketamina intravenosa subanestésica adyuvante en ideación suicida clínicamente significativa en pacientes con trastorno de depresión mayor.
Método: En un ensayo clínico aleatorizado, adultos (N=80) con trastorno de depresión mayor en curso y con una puntuación de ≥4 en la Escala de Ideación Suicida (SSI, por sus siglas en inglés), de los cuales 54% (N=43) estaban tomando medicación antidepresiva, fueron asignados aleatoriamente para recibir infusión de ketamina o de midazolam. La medida primaria de resultado fue la puntuación en la escala SSI 24 horas después de la infusión (el día 1).
Resultados: La reducción en la puntuación de la escala SSI el día 1 fue 4,96 puntos mayor para el grupo de ketamina en comparación con el grupo de midazolam (IC 95%=2,33–7,59; d de Cohen=0,75). La proporción de sujetos que respondieron a la infusión (definidos por tener una reducción ≥50% de la puntuación en la escala SSI) el día 1 fue 55% para el grupo de ketamina y 30% para el grupo de midazolam (odds ratio=2,85; IC 95%=1,14–7,15; número necesario a tratar=4,0). La mejoría en la subescala de depresiónPerfil de los Estados de Ánimo fue mayor el día 1 para el grupo de ketamina en comparación con el grupo de midazolam (estimación=7,65; CI 95%=1,36–13,94), y este efecto medió 33,6% del efecto de la ketamina en la puntuación de la escala SSI. Los efectos secundarios fueron de corta duración y la mejoría clínica se mantuvo hasta por 6 semanas con farmacoterapia estándar optimizada adicional en un seguimiento no controlado.
Conclusiones: La ketamina adyuvante demostró una mayor reducción en la ideación suicida clínicamente significativa en 24 horas en pacientes deprimidos, en comparación con el midazolam, parcialmente con independencia del efecto de los antidepresivos.

Asociación de la anticoncepción hormonal a los intentos de suicidio y a los suicidios

Charlotte Wessel Skovlund, Ph.D., Lina Steinrud Mørch, Ph.D., Lars Vedel Kessing, D.M.Sc., Theis Lange, Ph.D., Øjvind Lidegaard, D.M.Sc.

Objetivo: El propósito de este estudio fue evaluar el riesgo relativo de intento suicida y de suicidio en los usuarios de anticoncepción hormonal.
Método: Los autores evaluaron las asociaciones entre el uso de anticonceptivos hormonales y el intento suicida y el suicidio en un estudio de cohorte, prospectivo, de ámbito nacional, de todo mujeres en Dinamarca, que no tenían diagnósticos psiquiátricos, no tomaban antidepresivos ni usaron anticonceptivos hormonales antes de los 15 años y que cumplieron 15 años durante el período de estudio, que se extendió desde 1996 hasta 2013. Registros en todo el ámbito nacional ofrecieron información individual actualizada sobre el uso de la anticoncepción hormonal, los intentos suicidas, los suicidios y las potenciales variables de confusión. Los diagnósticos psiquiátricos o el uso de antidepresivos durante el período de estudio se consideraron potenciales mediadores entre el uso de anticonceptivos hormonales y el riesgo de intento de suicidio. Los cocientes de riesgo (hazard ratios) ajustados para el intento suicida y el suicidio se estimaron para las usuarias de anticoncepción hormonal en comparación con aquellas que nunca usaron anticoncepción hormonal.
Resultados: En aproximadamente medio millón de mujeres a las que se les hizo seguimiento en promedio 8,3 años (3,9 millones de años-persona), con una edad media de 21 años, se identificaron 6.999 primeros intentos de suicidio y 71 suicidios. En comparación con las mujeres que nunca usaron anticonceptivos hormonales, el riesgo relativo en las usuarias actuales y recientes fue 1,97 (IC 95% =1,85–2,10) para intento suicida y 3,08 (IC 95%=1,34–7,08) para suicidio. Las estimaciones de riesgo para intento de suicidio fueron 1,91 (IC 95%=1,79–2,03) para productos orales combinados, 2,29 (IC 95%=1,77–2,95) para productos orales de progestágeno solo, 2,58 (IC 95%=2,06–3,22) para el anillo vaginal y 3,28 (IC 95%=2,08–5,16) para el parche. La asociación entre el uso de anticonceptivos hormonales y un primer intento suicida alcanzó su punto máximo después de 2 meses de usarlos.
Conclusiones: El uso de anticonceptivos hormonales estuvo asociado de manera positiva al subsiguiente intento de suicidio y al suicidio. Las mujeres adolescentes experimentaron el riesgo relativo más alto.

Tasas y predictores de conversión a esquizofrenia o trastorno bipolar después de la psicosis inducida por sustancias

Marie Stefanie Kejser Starzer, M.D., Merete Nordentoft, Dr.Med.Sc., Carsten Hjorthøj, Ph.D., M.Sc.

Objetivo: Los autores investigaron las tasas de conversión a esquizofrenia y trastorno bipolar después de una psicosis inducida por sustancias, y los factores de riesgo de conversión:
Método: Toda la información de los pacientes se obtuvo del Sistema de Registro Civil Danés y del Registro Central de Investigación Psiquiátrica. La población de estudio incluyó todas las personas que recibieron un diagnóstico de psicosis inducida por sustancias entre 1994 y 2014 (N=6.788); se hizo seguimiento de los pacientes hasta la primera aparición de esquizofrenia o trastorno bipolar o hasta la muerte, emigración o hasta agosto de 2014. Se utilizó el método de Kaplan-Meier para obtener probabilidades acumuladas de la conversión de psicosis inducida por sustancias a esquizofrenia o trastorno bipolar. Se usaron modelos de regresión de Cox de riesgos proporcionales para calcular los cocientes de riesgo de todas las variables.
Resultados: En general, 32,2% (IC 95%=29,7–34,9) de los pacientes con una psicosis inducida por sustancias hicieron la conversión a trastornos del espectro bipolar o esquizofrenia. La tasa de conversión más alta se encontró para la psicosis inducida por cannabis, en la cual 47,4% (IC 95%=42,7–52,3) hicieron conversión hacia esquizofrenia o trastorno bipolar. Una menor edad cronológica se asoció a un mayor riesgo de conversión a esquizofrenia. La autolesión después de una psicosis inducida por sustancias estuvo ligada de forma significativa a un mayor riesgo de conversión tanto a esquizofrenia como a trastorno bipolar. La mitad de los casos de conversión a esquizofrenia se dieron en los 3,1 primeros años después de una psicosis inducida por sustancias, y la mitad de los casos de conversión a trastorno bipolar ocurrieron en los primeros 4,4 años.
Conclusiones: La psicosis inducida por sustancias está fuertemente asociada al desarrollo de varias enfermedades mentales, y es necesario un período largo de seguimiento para identificar la mayoría de los casos.

Un estudio longitudinal, basado en la población, de los síntomas y los signos anteriores al inicio de la psicosis

Abigail Livny, Ph.D., Abraham Reichenberg, Ph.D., Eyal Fruchter, M.D., Rinat Yoffe, M.A., Shira Goldberg, M.A., Daphna Fenchel, M.Sc., Shimon Burshtein, M.D., Eitan Bachar, Ph.D., Michael Davidson, M.D., Mark Weiser, M.D.

Objetivo: Los autores se propusieron caracterizar los síntomas de los pacientes que más adelante son hospitalizados por trastornos psicóticos en ambulatorios de salud mental primaria e investigar si esos síntomas pueden servir para predecir el posterior inicio de la enfermedad psicótica.
Método: Fue un estudio de cohorte de nacimiento, prospectivo, basado en la población y utilizando datos de registros nacionales. La muestra (N=114.983) incluyó individuos de entre 18 y 21 años que estaban prestando servicio militar en Israel, examinados en las clínicas militares ambulatorias de salud mental durante 72 meses consecutivos.
Resultados: En general, 1.092 individuos (0,95%) no diagnosticados con un trastorno psicótico en el momento del examen médico fueron hospitalizados por trastorno psicótico no afectivo en los 9 años siguientes al examen índice. Un análisis de componentes principales de los síntomas presentados en el examen índice encontró que un grupo de síntomas de trastorno del pensamiento, anomalías perceptuales, poca orientación y tendencias suicidas estaban asociados a un riesgo más alto de hospitalización por trastorno psicótico no afectivo en los 14 días después del examen (cociente de riesgo=45,80; IC 95%=22,87–91,73), en los 15–111 días después del examen, (cociente de riesgo=19,59; IC 95%=13,08–29,33), 1en los 12–365 días después del examen (cociente de riesgo=4,94; IC 95%=2,59–9,40) y en los 1–3,5 años después del examen (cociente de riesgo=3,42; IC 95%=2,21–5,28), pero no estaba asociado a un riesgo de hospitalización en los 3,5 años o más después del examen (cociente de riesgo=1,57; IC 95%=0,91–2,71). A pesar del riesgo más alto, los valores predictivos positivos de este grupo de síntomas fueron bajos, oscilando entre 0,54% y 1,99%.
Conclusiones: En personas entre los 18 y los 21 años, la presencia de síntomas psicóticos se asoció a una posterior hospitalización por un trastorno psicótico no afectivo. Sin embargo, los bajos valores predictivos positivos de los síntomas obtenidos en los contextos de atención primaria en salud mental sugieren que los síntomas solos no sirven para predecir la posterior hospitalización por trastornos psicóticos no afectivos.

Diferencias en la morfometría cerebral cortical y subcortical entre pacientes con trastorno del espectro autista e individuos sanos a lo largo de la vida: Resultados del grupo de trabajo ENIGMA ASD

Daan van Rooij, Ph.D., Evdokia Anagnostou, M.D., Celso Arango, M.D., Ph.D., Guillaume Auzias, Ph.D., Marlene Behrmann, Ph.D., Geraldo F. Busatto, M.D., Ph.D., Sara Calderoni, M.D., Ph.D., Eileen Daly, Ph.D., Christine Deruelle, Ph.D., Adriana Di Martino, Ph.D., Ilan Dinstein, Ph.D., Fabio Luis Souza Duran, Ph.D., Sarah Durston, Ph.D., Christine Ecker, Ph.D., Damien Fair, Ph.D., Jennifer Fedor, B.S., Jackie Fitzgerald, Ph.D., Christine M. Freitag, Ph.D., Louise Gallagher, M.D., Ph.D., Ilaria Gori, M.Sc., Shlomi Haar, Ph.D., Liesbeth Hoekstra, M.Sc., Neda Jahanshad, Ph.D., Maria Jalbrzikowski, Ph.D., Joost Janssen, Ph.D., Jason Lerch, Ph.D., Beatriz Luna, Ph.D., Mauricio Moller Martinho, M.D., Ph.D., Jane McGrath, Ph.D., Filippo Muratori, Ph.D., Clodagh M. Murphy, M.R.C.Psych., Ph.D., Declan G.M. Murphy, M.D., F.R.C.Psych., Kirsten O’Hearn, Ph.D., Bob Oranje, Ph.D., Mara Parellada, M.D., Ph.D., Alessandra Retico, Ph.D., Pedro Rossa, M.D., Katya Rubia, Ph.D., Devon Shook, Ph.D., Margot Taylor, Ph.D., Paul M. Thompson, Ph.D., Michela Tosetti, Ph.D., Gregory L. Wallace, Ph.D., Fengfeng Zhou, Ph.D., Jan K. Buitelaar, M.D., Ph.D.

Objetivo: Los estudios de neuroimágenes muestran diferencias estructurales en las regiones cerebrales tanto corticales como subcorticales en niños y adultos con trastorno del espectro autista (TEA) en comparación con sujetos sanos. Los hallazgos son inconsistentes, sin embargo, y no está claro cómo evolucionan las diferencias a lo largo de la vida. Los autores investigaron las diferencias en la morfometría cerebral entre individuos con TEA y sujetos sanos, transversalmente a lo largo de la vida, en una muestra grande multinacional del grupo de trabajo ENIGMA (Enhancing Neuroimaging Genetics Through Meta-Analysis) ASD [Mejorando la Genética en las Neuroimágenes por medio de meta-análisis en TEA].
Método: La muestra incluyó 1.571 pacientes con TEA y 1.651 sujetos sanos de control (rango de edad: 2–64 años) de 49 sedes participantes. Las imágenes por resonancia magnética se procesaron en diferentes sedes con un protocolo armonizado basado en un programa informático validado de segmentación automatizada. Se utilizaron mega-análisis para evaluar las diferencias entre casos y controles en los volúmenes subcorticales, el grosor cortical y el área de la superficie. El desarrollo de la morfometría cerebral a lo largo de la vida se modeló utilizando un enfoque de polinomios fraccionarios.
Resultados: El mega-análisis de casos-controles demostró que los TEA estaban asociados a volúmenes subcorticales mas pequeños del pallidum, el putamen, la amígdala y el núcleo accumbens (tamaños de efecto [d de Cohen]: 0,13 a –0,13), mayor grosor cortical en la corteza frontal y grosor reducido en la corteza temporal (tamaños de efecto: −0,21 a 0,20). Los análisis de los efectos de la edad indican que el desarrollo del grosor cortical está alterado en los TEA, y las mayores diferencias se observan alrededor de la adolescencia. No se observó ninguna interacción de edad y TEA en las particiones subcorticales.
Conclusiones: El grupo de trabajo ENIGMA ASD ofrece el mayor estudio de diferencias en morfometría cerebral en TEA hasta el momento, utilizando una metodología de análisis bien establecida, validada y públicamente disponible. Los pacientes con TEA mostraron una morfometría alterada en las áreas cognitiva y afectiva del estriado, la corteza frontal y la corteza temporal. Se observaron trayectorias de desarrollo complejas para las diferentes regiones, con un punto álgido del desarrollo alrededor de la adolescencia. Estos hallazgos sugieren una interacción en el desarrollo anómalo de las regiones estriatal, frontal y temporal en los TEA a lo largo de la vida.

Trayectorias de desarrollo cerebral alteradas en adolescentes después de iniciar el hábito de tomar alcohol

Adolf Pfefferbaum, M.D., Dongjin Kwon, Ph.D., Ty Brumback, Ph.D., Wesley K. Thompson, Ph.D., Kevin Cummins, M.A., Susan F. Tapert, Ph.D., Sandra A. Brown, Ph.D., Ian M. Colrain, Ph.D., Fiona C. Baker, Ph.D., Devin Prouty, Ph.D., Michael D. De Bellis, M.D., M.P.H., Duncan B. Clark, M.D., Ph.D., Bonnie J. Nagel, Ph.D., Weiwei Chu, M.A., Sang Hyun Park, Ph.D., Kilian M. Pohl, Ph.D., Edith V. Sullivan, Ph.D.

Objetivo: Los autores buscaron evidencia de la trayectoria alterada de crecimiento cerebral en adolescentes, asociada al consumo moderado y excesivo de alcohol, en un estudio nacional, de gran tamaño, prospectivo y multicéntrico de adolescentes antes y después del inicio de consumo "perceptible" de alcohol.
Método: Este estudio examinó 483 adolescentes (edades entre 12 y 21 años) antes del inicio del hábito de beber y 1 y 2 años después. En la evaluación después de 2 años, 356 participantes seguían cumpliendo los criterios de inclusión en el estudio de consumo nulo/bajo. Se utilizó IRM para cuantificar el volumen regional cortical y el de sustancia blanca. El cambio porcentual por año (pendientes) en adolescentes que siguieron cumpliendo los criterios de consumo nulo/bajo sirvieron como trayectorias control del desarrollo, para compararlas con aquellas de los que iniciaron el hábito de consumir alcohol de manera moderada/excesiva.
Resultados: En los jóvenes con consumo de alcohol nulo/bajo, el volumen de sustancia gris disminuyó a lo largo de la adolescencia y se desaceleró en muchas regiones más tarde en la adolescencia. Complementando las disminuciones de sustancia gris, las regiones de sustancia blanca crecieron a ritmos más rápidos a edades más tempranas y se desaceleraron al inicio de la edad adulta. Los jóvenes que iniciaron el hábito de tomar en exceso exhibieron una trayectoria acelerada de la sustancia gris de la corteza frontal, divergente de la norma. Aunque no se observaron efectos significativos en las trayectorias en los bebedores moderados, su posición inmediata entre los jóvenes de consumo nulo/bajo y los jóvenes de consumo excesivo sugiere que la dosis tiene efecto. Ni el consumo concurrente de marihuana ni los volúmenes en la evaluación inicial contribuyeron de forma significativa al efecto del alcohol.
Conclusiones: La iniciación del hábito de tomar alcohol durante la adolescencia, con o sin el consumo concurrente de marihuana, trastorna las trayectorias normales de crecimiento cerebral. Los factores que posiblemente contribuyen a las trayectorias anormales de volumen cortical incluyen el período de consumo máximo en el último año y antecedentes familiares de alcoholismo.

May 2018 Issue

Intervención temprana en trastorno bipolar

Eduard Vieta, M.D., Ph.D., Estela Salagre, M.D., Iria Grande, M.D., Ph.D., André F. Carvalho, M.D., Ph.D., Brisa S. Fernandes, M.D., Ph.D., Michael Berk, M.D., Ph.D., Boris Birmaher, M.D., Mauricio Tohen, M.D., Dr.P.H., Trisha Suppes, M.D., Ph.D.

Objetivo: El trastorno bipolar es un trastorno recurrente que afecta a más del 1% de la población mundial y normalmente inicia en la juventud. Su curso crónico está asociado a tasas altas de morbilidad y mortalidad, lo que convierte al trastorno bipolar en una de las principales causas de incapacidad entre las personas jóvenes y en edad laboral. La implementación de estrategias de intervención temprana puede ayudar a cambiar el resultado de la enfermedad y evitar posibles daños irreversibles a pacientes con trastorno bipolar, puesto que en las etapas tempranas puede haber una mayor respuesta al tratamiento y las terapias necesarias pueden ser menos agresivas. La intervención temprana en trastorno bipolar está cobrando impulso. Evidencia actual obtenida de estudios longitudinales indica que el trastorno bipolar de inicio temprano de los padres es el factor de riesgo más consistente para el trastorno bipolar. Los estudios longitudinales también indican que un episodio maníaco completo a menudo está precedido por varios síntomas prodrómicos, particularmente síntomas maníacos subsindrómicos, lo que da evidencia de la existencia de un estado de riesgo de trastorno bipolar que podría ser objetivo de la intervención temprana. También hay factores de riesgo identificables que pueden influir el curso del trastorno bipolar, algunos de ellos potencialmente modificables. Todavía faltan herramientas de diagnóstico o biomarcadores válidos para ayudar a los clínicos a identificar los individuos en riesgo alto de conversión a trastorno bipolar. A la espera de pruebas más sólidas de la mejor estrategia de tratamiento en las etapas tempranas del trastorno bipolar, los médicos deben sopesar cuidadosamente los riesgos y los beneficios de cada intervención. Futuros estudios ofrecerán las pruebas necesarias para acabar de perfilar el concepto de intervención temprana.

Reducción de los síntomas de TEPT con terapia de pre-reactivación de propranolol: Un ensayo controlado aleatorizado

Alain Brunet, Ph.D., Daniel Saumier, Ph.D., Aihua Liu, Ph.D., David L. Streiner, Ph.D., Jacques Tremblay, M.D., Roger K. Pitman, M.D.

Objetivo: Los autores evaluaron la eficacia de la reactivación de recuerdos traumáticos bajo la influencia de propanolol, un bloqueador noradrenérgico de receptores beta, como bloqueador putativo de reconsolidación, para reducir los síntomas del trastorno de estrés postraumático (TEPT).
Método: Este fue un ensayo clínico doble ciego, controlado con placebo y aleatorizado, en 60 adultos con diagnóstico de TEPT de larga duración. Se administró propanolol o placebo 90 minutos antes de una sesión breve de reactivación de la memoria, una vez a la semana por 6 semanas consecutivas. La hipótesis predecía un efecto significativo del tratamiento de reactivación del trauma con propanolol en comparación con la reactivación del trauma con placebo para reducir los síntomas de TEPT, tanto en la Escala de TEPT administrada por el clínico (CAPS) como en la Lista de Chequeo de Trastorno de Estrés Postraumático-Específica (PCL-S) en un análisis por intención de tratar.
Resultados: La diferencia entre grupos estimada en la puntuación en la escala CAPS post-tratamiento , ajustada para los valores de pre-tratamiento (análisis de covarianza) fue un estadísticamente significativo 11,50 . Los tamaños de efecto intragrupo de pre- a post-tratamiento (d de Cohen) fueron 1,76 para el propanolol y 1,25 para el placebo. Para la lista PCL-S, la interacción tiempo por grupo estimada con un modelo lineal mixto dio una reducción promedio de 2,43 puntos por semana, para una diferencia total significativa de 14,58 puntos más que la del placebo. Los tamaños de efecto de pre- a post-tratamiento fueron 2,74 para el propanolol y 0,55 para el placebo. Los análisis por protocolo para ambos resultados dieron resultados significativos similares.
Conclusiones: El propanolol de reactivación, un protocolo de tratamiento sugerido por la teoría de la reactivación, parece ser un tratamiento novedoso y eficaz para TEPT. Se requieren estudios de replicación que utilicen in seguimiento a largo plazo in diferentes poblaciones con traumas.

Vías de atención antes del primer diagnóstico de un trastorno psicótico en adolescentes y adultos jóvenes

Gregory E. Simon, M.D., M.P.H., Christine Stewart, Ph.D., Enid M. Hunkeler, M.A., Bobbi Jo Yarborough, Ph.D., Frances Lynch, Ph.D., Karen J. Coleman, Ph.D., Arne Beck, Ph.D., Belinda H. Operskalski, M.P.H., Robert B. Penfold, Ph.D., David S. Carrell, Ph.D.

Objetivo: El objetivo de los autores fue describir los patrones de uso de atención médica antes del primer diagnóstico de un trastorno psicótico en una muestra basada en la población.
Método: Se utilizaron historias clínicas electrónicas y reclamaciones de seguros de cinco sistemas de salud grandes integrados para identificar a 624 pacientes de entre 15 y 29 años que recibieron un diagnóstico de un trastorno psicótico en cualquier centro de atención y para registrar los servicios de salud recibidos, los diagnósticos asignados y los medicamentos entregados durante los 36 meses anteriores. Se compararon los patrones de utilización entre pacientes que recibieron un primer diagnóstico de un trastorno psicótico y muestras comparables de miembros del sistema general de salud y miembros que recibieron un primer diagnóstico de depresión unipolar.
Resultados: Durante el año anterior a un primer diagnóstico de trastorno psicótico, 29% de los pacientes recibieron atención ambulatoria en la especialidad de salud mental, 8% recibieron atención como pacientes hospitalizados, 24% recibieron atención en salud mental en urgencias, 29% hicieron una consulta en atención primaria con un diagnóstico de salud mental y 60% recibieron como mínimo un diagnóstico de salud mental (incluyendo trastornos por consumo de sustancias). En comparación con los pacientes que recibieron un primer diagnóstico de depresión unipolar, los que tuvieron un primer diagnóstico de un trastorno psicótico tuvieron una probabilidad modestamente más alta de utilizar todos los tipos de servicios médicos y específicamente de utilizar la atención en salud mental para pacientes hospitalizados (odds ratio=2,96; IC 95%=1,97–4,43) y la atención en urgencias de salud mental (cociente de tasas=3,74; IC 95%=3,39–4,53).
Conclusiones: La mayoría de pacientes que recibieron un primer diagnóstico de un trastorno psicótico tuvieron algún indicio de necesidad de atención en salud mental durante el año anterior. El uso general de los servicios médicos en salud mental, sin embargo, no diferencia claramente entre las personas que posteriormente reciben un diagnóstico de un trastorno psicótico de aquellas que posteriormente reciben un diagnóstico de depresión unipolar. El uso de la atención médica para pacientes hospitalizados o en urgencias es un indicador de riesgo más específico.

Efectividad de la intervención temprana en psicosis: Comparación de usuarios y no-usuarios del servicio, en datos administrativos de salud basados en la población

Kelly K. Anderson, Ph.D., Ross Norman, Ph.D., Arlene MacDougall, M.D., M.Sc., Jordan Edwards, M.Sc., Lena Palaniyappan, M.D., Ph.D., Cindy Lau, M.Sc., Paul Kurdyak, M.D., Ph.D.

Objetivo: Los programas de intervención temprana en psicosis (ITP) mejoran los resultados clínicos y funcionales para personas con primer episodio de psicosis. Se sabe menos acerca del impacto de estos programas en el sistema de atención médica más amplio. Los autores se propusieron comparar indicadores del uso del servicio médico, autolesión, suicidio y mortalidad entre personas con primer episodio de psicosis que estaban usando servicios de ITP y un grupo control concurrente de sujetos con propensión comparable que no tenían acceso a los servicios de ITP.
Método: Utilizando datos administrativos de salud, se construyó una cohorte retrospectiva de casos incidentes de psicosis no afectiva en el área de captación del Programa de Prevención e Intervención Temprana para Psicosis en London, Ontaro, entre 1997 y 2013. Dicha cohorte se vinvuló a datos primarios del mismo programa para identificar a las personas que usaron servicios de ITP. Se compararon los datos de las personas que usaron servicios de ITP con los de las personas que no los usaron, utilizando modelos de riesgos proporcionales de Cox.
Resultados: Las personas que hicieron uso de servicios de ITP tuvieron tasas significativamente más bajas de mortalidad por todas las causas en el periodo de 2 años posterior a la admisión al programa de ITP (cociente de riesgo=0,24; IC 95%=0,11–0,53), aunque no se observó ninguna diferencia significativa entre ambos grupos en autolesión (cociente de riesgo=0,86, IC 95%=0,18–4,24) ni suicidio (cociente de riesgo=0,73; IC 95%=0,29–1.80) . Los que hicieron uso de servicios de ITP también tuvieron tasas más bajas de visitas al servicio de urgencias (cociente de riesgo=0,71; IC 95%=0,60–0,83), pero tasa más altas de hospitalización (cociente de riesgo=1,42; IC 95%=1,18–1,71). Estos beneficios no se observaron después de 2 años, cuando la atención de ITP típicamente disminuye y pasa a formar parte del manejo médico.
Conclusiones: Las personas con primer episodio de psicosis que utilizaron los servicios de ITP tuvieron tasas de mortalidad que eran cuatro veces mas bajas que las de aquellas personas con primer episodio de psicosis que no utilizaron esos servicios, y mejores resultados en diferentes indicadores del sistema de salud. Estos hallazgos apoyan la efectividad de los servicios de ITP para el tratamiento del primer episodio de psicosis en el contexto más amplio del sistema de atención médica general.

Anomalías corticales asociadas al trastorno obsesivo-compulsivo pediátrico y en adultos: Hallazgos del grupo de trabajo en trastorno obsesivo-compulsivo ENIGMA

Premika S.W. Boedhoe, M.Sc., Lianne Schmaal, Ph.D., Yoshinari Abe, M.D., Pino Alonso, M.D., Ph.D., Stephanie H. Ameis, M.D., M.Sc., Alan Anticevic, Ph.D., Paul D. Arnold, M.D., Ph.D., Marcelo C. Batistuzzo, Ph.D., Francesco Benedetti, M.D., Jan C. Beucke, Ph.D., Irene Bollettini, Ph.D., Anushree Bose, M.A., Silvia Brem, Ph.D., Anna Calvo, M.Sc., Rosa Calvo, M.D., Ph.D., Yuqi Cheng, Ph.D., Kang Ik K. Cho, Ph.D., Valentina Ciullo, Ph.D., Sara Dallaspezia, M.D., Damiaan Denys, M.D., Ph.D., Jamie D. Feusner, M.D., Kate D. Fitzgerald, M.D., Jean-Paul Fouche, Ph.D., Egill A. Fridgeirsson, M.Sc., Patricia Gruner, Ph.D., Gregory L. Hanna, M.D., Derrek P. Hibar, Ph.D., Marcelo Q. Hoexter, M.D., Ph.D., Hao Hu, Ph.D., Chaim Huyser, M.D., Ph.D., Neda Jahanshad, Ph.D., Anthony James, M.D., Norbert Kathmann, Ph.D., Christian Kaufmann, Ph.D., Kathrin Koch, Ph.D., Jun Soo Kwon, M.D., Ph.D., Luisa Lazaro, M.D., Ph.D., Christine Lochner, Ph.D., Rachel Marsh, Ph.D., Ignacio Martínez-Zalacaín, M.Sc., David Mataix-Cols, Ph.D., José M. Menchón, M.D., Ph.D., Luciano Minuzzi, M.D., Ph.D., Astrid Morer, M.D., Ph.D., Takashi Nakamae, M.D., Ph.D., Tomohiro Nakao, M.D., Ph.D., Janardhanan C. Narayanaswamy, M.D., Seiji Nishida, M.D., Ph.D., Erika Nurmi, M.D., Ph.D., Joseph O’Neill, Ph.D., John Piacentini, Ph.D., Fabrizio Piras, Ph.D., Federica Piras, Ph.D., Y.C. Janardhan Reddy, M.D., Tim J. Reess, M.A., Yuki Sakai, M.D., Ph.D., Joao R. Sato, Ph.D., H. Blair Simpson, M.D., Ph.D., Noam Soreni, M.D., Carles Soriano-Mas, Ph.D., Gianfranco Spalletta, M.D., Ph.D., Michael C. Stevens, Ph.D., Philip R. Szeszko, Ph.D., David F. Tolin, Ph.D., Guido A. van Wingen, Ph.D., Ganesan Venkatasubramanian, M.D., Ph.D., Susanne Walitza, M.D., M.Sc., Zhen Wang, M.D., Ph.D., Je-Yeon Yun, M.D., Ph.D., ENIGMA-OCD Working Group, Paul M. Thompson, Ph.D., Dan J. Stein, M.D., Ph.D., Odile A. van den Heuvel, M.D., Ph.D.

Objetivo: Los estudios de imágenes cerebrales de anomalías estructurales en TOC han dado resultados inconsistentes, en parte debido al poder estadístico limitado, a la heterogeneidad clínica y a diferencias metodológicas. Los autores realizaron meta- y mega-análisis que comprendían el estudio de morfometría cortical en TOC más grande hasta el momento.
Método: Se procesaron localmente imágenes de resonancia magnética ponderadas en T1 de 1.905 pacientes con TOC y 1.760 controles sanos de 27 ubicaciones en todo el mundo, utilizandoFreeSurfer para evaluar el grosor cortical y el área de superficie. Se calcularon los tamaños de efecto para las diferencias entre pacientes y controles y las asociaciones a características clínicas utilizando modelos de regresión lineal en los que se controlaba la edad, el sexo y el volumen intracraneal.
Resultados: En pacientes adultos con TOC versus controles, encontramos una área de superficie significativamente inferior para la corteza temporal transversal y una corteza parietal inferior más delgada. Los pacientes adultos con TOC medicados también mostraron cortezas más delgadas en todo el cerebro. En pacientes pediátricos con TOC, en comparación con los controles, encontramos las cortezas inferior y superior significativamente más delgadas, pero ninguna de las regiones analizadas mostró diferencias significativas en el área de superficie. Sin embargo, los pacientes pediátricos medicados tuvieron una área de superficie inferior en las regiones frontales. Los tamaños de efecto de la d de Cohen variaron de -0,10 a -0,33.
Conclusiones: La corteza parietal estuvo consistentemente implicada tanto en adultos como en niños con TOC. Se encontraron anomalías más generalizadas del grosor cortical en pacientes adultos con TOC medicados y déficits más pronunciados del área de superficie (principalmente en las regiones frontales) en pacientes pediátricos con TOC medicados. Estas medidas corticales representan características morfológicas claras y pueden ser afectadas diferencialmente durante diferentes etapas del desarrollo y a enfermedad, y posiblemente moderadas por el perfil de la enfermedad y la medicación.

Impacto del genotipo CYP2C19 en la exposición al escitalopram y fracaso terapéutico: Un estudio retrospectivo basado en 2.087 pacientes

Marin M. Jukić, Ph.D., Tore Haslemo, Ph.D., Espen Molden, Ph.D., Magnus Ingelman-Sundberg, Ph.D.

Objetivo: EL antidepresivo escitalopram es metabolizado predominantemente por la enzima polimórfica CYP2C19. Los autores investigaron el efecto del genotipo CYP2C19 en la exposición y el fracaso terapéutico del escitalopraam en una población grande de pacientes.
Método: Se recogieron un total de 4.228 medidas de concentración sérica de escitalopram, de 2.087 pacientes genotipificados con CYP2C19, en las 10-30 horas siguientes después de la ingesta del medicamento. Se recogieron retrospectivamente de la base de datos de monitoreo de medicametnos en el Diakonhjemmet Hospital en Oslo. Se dividió a los pacientes en subgrupos, con base en el genotipo CYP2C19: los portadores de alelos variantes nulos (CYP2C19Null) y de ganancia de función(CYP2C19*17). Las diferencias entre subgrupos en exposición al escitalopram (criterio de valoración: concentración sérica de dosis armonizadas) y fracaso terapéutico (criterio de valoración: cambiar a otro antidepresivo en 1 año después de la ultima medida del escitalopram) se evaluaron con un modelo mixto multivariado y análisis de chi al cuadrado, respectivamente.
Resultados: En comparación con el grupo CYP2C19*1/*1, las concentraciones séricas de escitalopram aumentaron significativamente 3,3 veces en el grupo CYP2C19Null/Null, 1,6 veces en el grupo CYP2C19*Null/*1 y 1,4 veces en el grupo CYP2C19Null/*17, mientras que las concentraciones séricas de escitalopram disminuyeron significativamente un 10% en el grupo CYP2C19*1/*17 y un 20% en el grupo CYP1C19*17/*17. En comparación con el grupo CYP2C19*1/*1, los cambios de escitalopram a otro antidepresivo en el primer año fueron 3,3, 1,6 y 3,0 veces más frecuentes en los grupos CYP2C19Null/Null, CYP2C19*1/*17 y CYP1C19*17/*17, respectivamente.
Conclusiones: El genotipo CYP2C19 tuvo un impacto considerable en la exposición y el fracaso terapéutico del escitalopram, según las mediciones de cambio de terapia con antidepresivo. Los resultados apoyan la potencial utilidad clínica de la genotipificación con CYP2C19 para la individualización de la terapia con escitalopram.

Adelgazamiento cortical y resultados neuropsiquiátricos en niños expuestos a adversidad prenatal: ¿Un papel para la CRH placentaria?

Curt A. Sandman, Ph.D., Megan M. Curran, B.S., Elysia Poggi Davis, Ph.D., Laura M. Glynn, Ph.D., Kevin Head, B.S., Tallie Z. Baram, M.D., Ph.D.

Objetivo: El objetivo de los autores fue evaluar las asociaciones entre exposición en los primeros años de vida a la adversidad, el desarrollo y la maduración de neuronas y circuitos cerebrales, y resultados en el neurodesarrollo. Concretamente, examinaron si la exposición fetal a la hormona liberadora de corticotropina (CRH) placentaria, una molécula que transmite señales maternos al feto, predice el crecimiento cerebral y los resultados neuropsiquiátricos en niños en edad escolar.
Método: En una cohorte prospectiva grande y bien caracterizada se determinaron las concentraciones de CRH placentaria (pCRH) en el plasma materno durante cinco intervalos durante la gestación. Cuando los niños alcanzaron la edad escolar, sus estructuras cerebrales se examinaron utilizando IRM y se adminsitraron pruebas emocionales y cognitivas que evaluaban las conductas internalizadoras y externalizadoras y la atención (N=97; 49 de ellos, niñas).
Resultados: Los niveles de pCRH durante la gestación predijeron resultados cerebrales estructurales y funcionales en los niños. Específicamente, la exposición fetal a niveles elevados de pCRH estuvo asociada al adelgazamiento de regiones corticales selectivas y a déficits cognitivos y emocionales proporcionales. Las relaciones entre la exposición fetal a la pCRH, el adelgazamiento cortical y la función en la niñez fueron específicas de cada sexo.
Conclusiones: En vista de los efectos establecidos de la CRH en la maduración y arborización de las neuronas corticales, y el importante aporte de las dendritas al volumen cortical, estos hallazgos posicionan la pCRH como un mediador importante de las consecuencias de la adversidad en las primeras etapas de la vida en los resultados neuropsiquiatricos.

January 2017 Issue

Medicamentos hipnóticos y suicidio: Riesgo, mecanismos, mitigación y la FDA

W. Vaughn McCall, M.D., M.S., Ruth M. Benca, M.D., Ph.D., Peter B. Rosenquist, M.D., Mary Anne Riley, M.S., Laryssa McCloud, Ph.D., Jill C. Newman, M.S., Doug Case, Ph.D., Meredith Rumble, Ph.D., Andrew D. Krystal, M.D., M.S.

Objetivo: El insomnio está asociado con un riesgo aumentado de suicidio. La Administración estadounidense de Alimentos y Fármacos (FDA, por sus siglas en inglés) ha ordenado se incluyan advertencias sobre suicidio en la información de prescripción de los medicamentos hipnóticos. Los autores realizaron una revisión de la evidencia a favor y en contra de la afirmación que los hipnóticos aumentan el riesgo de suicidio.
Método: Esta revisión se centró en hipnóticos modernos, aprobados por la FDA. Se inició con la introducción de benzodiazepinas y limitó sus hallazgos a los adultos. Se realizaron búsquedas enPubMed yWeb of Science, cruzando los términos «suicidio» y «suicida» con cada uno de los hipnóticos modernos aprobados por la FDA. Se hicieron búsquedas en el sitio web de la FDA de revisiones de seguridad después de la comercialización y se solicitaron a la FDA reportes de caso de las muertes por suicidio relacionadas con hipnóticos reportadas a través de su Sistema de Reporte de Eventos Adversos.
Resultados: Estudios epidemiológicos muestran que los hipnóticos están asociados con un riesgo aumentado de suicidio. Sin embargo, ninguno de estos estudios controló de forma adecuada la depresión u otros trastornos psiquiátricos que pueden estar relacionados con el insomnio. Las muertes por suicidio se han reportado por sobredosis de hipnóticos de un solo agente. Otra preocupación es que los hipnóticos agonistas de los receptores de benzodiazepinas pueden causar otros trastornos del sueño, que en raras ocasiones pueden conducir a la ideación suicida o al comportamiento suicida en personas que no se sabía tenían tales tendencias suicidas. Por otro lado, investigaciones en curso están evaluando si el tratamiento del insomnio puede reducir la suicidalidad en los adultos con depresión.
Conclusiones: Los hallazgos de esta revisión indican que los medicamentos hipnóticos están asociados con la ideación suicida. Futuros estudios deben estar diseñados en forma que permita evaluar si los aumentos en índices de suicidio son debidos a déficits del SNC inducidos por un medicamento hipnótico concreto, o si dichos medicamentos reducen el suicidio debido a la mejoría del insomnio.

Mecanismos de atención reducida a los ojos en autismo

Jennifer M. Moriuchi, M.A., Ami Klin, Ph.D., Warren Jones, Ph.D.

Objetivo: Normalmente se citan dos hipótesis, aversión a la mirada e indiferencia a la mirada, para explicar un aspecto distintivo del diagnóstico de autismo: atención reducida a los ojos de los demás. Las dos hipótesis plantean diferentes áreas de función cerebral atípica, diferentes modelos patogénicos de discapacidad y diferentes tratamientos posibles. La evidencia a favor y en contra de cada una de las hipótesis es mixta, pero hasta ahora la investigación se ha centrado en niños mayores y adultos. Los autores evaluaron ambas hipótesis mecanísticas en dos series de experimentos en el momento del diagnóstico inicial.
Método: Se recogieron datos de rastreo ocular en 86 niños de 2 años: 26 con autismo, evaluados en el diagnóstico inicial; 38 niños con desarrollo normal; y 22 con retraso en el desarrollo. En dos experimentos, los autores midieron la respuesta a la indicación directa e implícita para mirar a los ojos.
Resultados: Cuando se les indicaba directamente que miraran a los ojos, los niños de 2 años con autismo no apartaban la vista más rápido que los niños con desarrollo normal; su latencia no varió de manera categórica ni dimensional según el grado de señal (estímulo) (explícita o implícita) que recibieran. Además, las señales directas tuvieron un efecto sostenido más fuerte: los niños autistas se quedaron mirando a los ojos más tiempo que los niños con desarrollo normal. Cuando se les presentaron estímulos sociales implícitos para que miraran a los ojos, los niños de 2 años con autismo no apartaron la vista ni la fijaron de manera más sutil en lugares periféricos.
Conclusiones: Los resultados falsifican la hipótesis de la aversión a la mirada. En lugar de eso, a la hora del diagnóstico inicial, el hecho de que en autismo se mire poco a los ojos es consistente con la insensibilidad pasiva a las señales sociales en los ojos de los demás.

El transportador de norepinefrina en el trastorno depresivo mayor: Un estudio PET

Sho Moriguchi, M.D., Makiko Yamada, Ph.D., Harumasa Takano, M.D., Ph.D., Tomohisa Nagashima, M.D., Ph.D., Keisuke Takahata, M.D., Ph.D., Keita Yokokawa, M.A., Takehito Ito, Ph.D., Tatsuya Ishii, M.D., Yasuyuki Kimura, M.D., Ph.D., Ming-Rong Zhang, Ph.D., Masaru Mimura, M.D., Ph.D., Tetsuya Suhara, M.D., Ph.D.

Objetivo: Se ha sugerido que el transportador de norepinefrina juega un papel crucial en el trastorno depresivo mayor. Sin embargo, se desconoce la disponibilidad del transportador de norepinefrina en el trastorno depresivo mayor y su papel en los síntomas clínicos. Los autores evaluaron la disponibilidad del transportador de norepinefrina en pacientes con trastorno depresivo mayor con el objetivo de identificar cualquier asociación entre los resultados de la prueba y los síntomas clínicos.
Método: La investigación actual fue un estudio transversal en el que a 19 pacientes con trastorno depresivo mayor y 19 sujetos sanos de comparación de las mismas edades y sexo, se les hizo un escaneo de tomografía por emisión de positrones para evaluar la disponibilidad del transportador de norepinefrina medida por el radioligando (S,S)-[18F]FMeNER-D2. La disponibilidad del transportador de norepinefrina en el tálamo y sus subregiones se cuantificó en términos de potencial de unión no desplazable (BPND, por sus siglas en inglés). Los autores también analizaron la asociación entre la disponibilidad del transportador de norepinefrina y los síntomas clínicos.
Resultados: En comparación con los sujetos sanos, los pacientes con trastorno depresivo mayor mostraron valores de BPND un 29,0% más altos en el tálamo y, en particular, valores un 28,2% más altos en la subregión talámica anatómicamente conectada con la corteza prefrontal. La elevada disponibilidad del transportador de norepinefrina en el tálamo en los pacientes se correlacionó de manera positiva con la atención, medida por elTest del Trazo (Trail Making Test), Parte A.
Conclusiones: Estos hallazgos revelaron una transmisión alterada de norepinefrina en pacientes con trastorno depresivo mayor, sugiriendo que dicha alteración podría estar relacionada con la atención en esta población de pacientes.

Trastornos neurometabólicos: Anomalías potencialmente tratables en pacientes con depresión refractaria al tratamiento y comportamiento suicida

Lisa A. Pan, M.D., Petra Martin, B.S., Thomas Zimmer, B.S., Anna Maria Segreti, B.S., Sivan Kassiff, B.S., Brian W. McKain, R.N., M.S.N., Cynthia A. Baca, R.N., M.S.N., Manivel Rengasamy, M.D., Keith Hyland, Ph.D., Nicolette Walano, M.S., Robert Steinfeld, M.D., Marion Hughes, M.D., Steven K. Dobrowolski, Ph.D., Michele Pasquino, B.S., Rasim Diler, M.D., James Perel, Ph.D., David N. Finegold, M.D., David G. Peters, Ph.D., Robert K. Naviaux, M.D., Ph.D., David A. Brent, M.D., Jerry Vockley, M.D., Ph.D.

Objetivo: La depresión refractaria al tratamiento es una enfermedad devastadora con morbilidad, mortalidad y coste social significativos. Por lo menos el 15% de los casos de trastorno depresivo mayor siguen siendo refractarios al tratamiento. Los autores identificaron previamente un adulto joven con depresión refractaria al tratamiento y múltiples intentos suicidas con una deficiencia severa de tetrahidrobiopterina en el LCR, un co-factor crítico para la síntesis de los neurotransmisores monoaminérgicos. El tratamiento con sapropterina, un análogo de la tetrahidrobiopterina, tuvo como resultado una remisión drástica y duradera de la depresión. Este caso “centinela” llevó a los autores a formular la hipótesis de que no se da suficiente reconocimiento a la incidencia de las anomalías metabólicas que contribuyen a la depresión refractaria al tratamiento.
Método: Los autores llevaron a cabo, con objetivos claros, una evaluación metabolómica de casos y controles en 33 pacientes adolescentes y adultos jóvenes con historiales detallados de depresión refractaria al tratamiento (como mínimo tres tratamientos con medicación en la dosis máxima y de duración adecuada) y 16 sujetos sanos de comparación. Los perfiles metabólicos del plasma, la orina y el LCR se llevaron a cabo por medio de espectrometría de masas acoplada a la cromatografía de gases y cromatografía líquida de alta eficacia acoplada a la espectrometría de masas en tándem a través de ionización por “electrospray.”
Resultados: Se identificaron anomalías de los metabolitos del LCR en21 de los 33 participantes con depresión refractaria al tratamiento. La deficiencia de folato cerebral (N=12) fue la mas común, con niveles normales de folato sérico y niveles bajos de 5-metiltetrahidrofolato (5-MTHF) en el LCR. Todos los pacientes con deficiencia de folato cerebral, incluyendo uno con niveles bajos de 5-MTHF en el LCR e intermediarios de tetrahidrobiopterina, mostraron mejoría en los inventarios de síntomas de la depresión después del tratamiento con ácido folínico; el paciente con baja tetrahidrobiopterina también recibió sapropterina. Ninguno de los sujetos sanos de comparación tenía ninguna anomalía de los metabolitos.
Conclusiones: Con el examen de trastornos metabólicos en la depresión refractaria al tratamiento se identificó un número inesperadamente alto de pacientes con anomalías potencialmente tratables. La etiología de dichas anomalías todavía no se ha determinado.

Hacia el diagnóstico confiable del trastorno disfórico premenstrual del DSM-5: El sistema de puntuación para la evaluación premenstrual C-PASS (Carolina Premenstrual Assessment Scoring System)

Tory A. Eisenlohr-Moul, Ph.D., Susan S. Girdler, Ph.D., Katja M. Schmalenberger, M.S., Danyelle N. Dawson, M.A., Pallavi Surana, B.S., Jacqueline L. Johnson, Dr.P.H., David R. Rubinow, M.D.

Objetivo: A pesar de la evidencia de la validez del trastorno disfórico premenstrual (TDPM) y la inclusión del trastorno en el DSM-5, las prácticas diagnósticas variables comprometen la validez de constructo del diagnóstico y amenazan la claridad de los esfuerzos para entender y tratar su fisiopatología subyacente. En un esfuerzo para acelerar y simplificar la traducción de los criterios del DSM-5 para el TDPM en términos compatibles con las prácticas investigativas existentes, los autores presentan el desarrollo y la validación inicial del Sistema de Puntuación para la Evaluación Premenstrual de Carolina (C-PASS, por sus siglas en inglés). El C-PASS (disponible como hoja de trabajo, macro de Excel y macro de SAS) es un sistema de puntuación estandarizado para hacer diagnósticos de TDPM de acuerdo al DSM-5, utilizando dos o más meses de evaluaciones de síntomas con el Registro Diario de la Severidad de los Problemas (DRSP, por sus siglas en inglés).
Método: Doscientas mujeres reclutadas por síntomas emocionales premenstruales registrados retrospectivamente ofrecieron de dos a cuatro meses de evaluaciones de síntomas en el DRSP. Se compararon los diagnósticos hechos por clínicos expertos y los hechos con el C-PASS.
Resultados: El acuerdo entre el diagnóstico con C-PASS y el diagnóstico de los expertos clínicos fue excelente; en general, la clasificación correcta del C-PASS se estimó en 98%. En consonancia con la evidencia anterior, los informes retrospectivos de los aumentos de síntomas premenstruales fueron un predictor pobre del diagnóstico prospectivo del C-PASS.
Conclusiones: El C-PASS es un protocolo complementario válido del DRSP, que estandariza y simplifica el diagnóstico complejo y de múltiples niveles del TDPM del DSM-5. El uso consistente de este poderoso método de diagnóstico resultaría en muestras más claramente definidas y homogéneas de mujeres con TDPM, mejorando así la claridad de los estudios que buscan caracterizar y tratar la fisiopatología subyacente del trastorno.

Alteraciones del volumen subcortical claramente definidas en el TOC pediátrico y adulto: Un meta- y mega-análisis mundial

Premika S.W. Boedhoe, M.Sc., Lianne Schmaal, Ph.D., Yoshinari Abe, M.D., Stephanie H. Ameis, M.D., Paul D. Arnold, M.D., Ph.D., Marcelo C. Batistuzzo, Ph.D., Francesco Benedetti, M.D., Jan C. Beucke, Ph.D., Irene Bollettini, Psy.D., Anushree Bose, M.A., Silvia Brem, Ph.D., Anna Calvo, M.Sc., Yuqi Cheng, Ph.D., Kang Ik K. Cho, B.Sc., Sara Dallaspezia, M.D., Damiaan Denys, M.D., Ph.D., Kate D. Fitzgerald, M.D., Jean-Paul Fouche, M.Sc., Mònica Giménez, Ph.D., Patricia Gruner, Ph.D., Gregory L. Hanna, M.D., Derrek P. Hibar, Ph.D., Marcelo Q. Hoexter, M.D., Ph.D., Hao Hu, M.D., Ph.D., Chaim Huyser, M.D., Ph.D., Keisuke Ikari, M.D., Neda Jahanshad, Ph.D., Norbert Kathmann, Ph.D., Christian Kaufmann, Ph.D., Kathrin Koch, Ph.D., Jun Soo Kwon, M.D., Ph.D., Luisa Lazaro, M.D., Ph.D., Yanni Liu, Ph.D., Christine Lochner, Ph.D., Rachel Marsh, Ph.D., Ignacio Martínez-Zalacaín, M.Sc., David Mataix-Cols, Ph.D., José M. Menchón, M.D., Ph.D., Luciano Minuzzi, M.D., Ph.D., Takashi Nakamae, M.D., Ph.D., Tomohiro Nakao, M.D., Ph.D., Janardhanan C. Narayanaswamy, M.D., Fabrizio Piras, Ph.D., Federica Piras, Ph.D., Christopher Pittenger, M.D., Ph.D., Y.C. Janardhan Reddy, M.D., Joao R. Sato, Ph.D., H. Blair Simpson, M.D., Ph.D., Noam Soreni, M.D., Carles Soriano-Mas, Ph.D., Gianfranco Spalletta, M.D., Ph.D., Michael C. Stevens, Ph.D., Philip R. Szeszko, Ph.D., David F. Tolin, Ph.D., Ganesan Venkatasubramanian, M.D., Ph.D., Susanne Walitza, M.D., M.Sc., Zhen Wang, M.D., Ph.D., Guido A. van Wingen, Ph.D., Jian Xu, Ph.D., Xiufeng Xu, M.D., Je-Yeon Yun, M.D., Ph.D., Qing Zhao, M.D., ENIGMA OCD Working Group, Paul M. Thompson, Ph.D., Dan J. Stein, M.D., Ph.D., Odile A. van den Heuvel, M.D., Ph.D.

Objetivo: Los estudios de imágenes cerebrales estructurales en trastorno obsesivo compulsivo (TOC) han producido hallazgos inconsistentes. Esto puede ser debido parcialmente al poder estadístico limitado de muestras relativamente pequeñas y a la heterogeneidad clínica relacionada con la variación en el perfil de la enfermedad y en la etapa de desarrollo. Para hacer frente a estas limitaciones, los autores realizaron meta- y mega-análisis de datos de sitios web sobre el TOC de todo el mundo.
Método: Se analizaron imágenes T1 de 1.830 pacientes con TOC y 1.759 sujetos de control utilizando procesamiento coordinado y estandarizado, para identificar volúmenes cerebrales subcorticales que fueran diferentes entre los pacientes con TOC y los sujetos sanos. Los autores realizaron un meta-análisis de las medidas medias de los hemisferios izquierdo y derecho de cada estructura subcortical, y después realizaron un mega-análisis incluyendo estas medidas volumétricas de todos los sitios. Los autores también examinaron potenciales efectos moduladores de las características clínicas en las diferencias morfológicas en los pacientes con TOC.
Resultados: El meta-análisis indicó que los pacientes adultos tenían volúmenes del hipocampo significativamente menores (d de Cohen=−0,13; % de diferencia=−2,80) y volúmenes del globus pallidus significativamente mayores (d=0,16; % de diferencia=3,16) con comparación con los controles adultos. Ambos efectos fueron más marcados en los pacientes medicados en comparación con los controles (d=−0,29, % de diferencia=−4,18; y d=0,29, % de diferencia=4,38, respectivamente). Los pacientes pediátricos no medicados tuvieron volúmenes del tálamo significativamente mayores (d=0,38; % de diferencia=3,08) en comparación con los controles pediátricos. Ninguno de estos hallazgos fue mediado por características de la muestra, como la edad media o fuerza del campo magnético del escáner. Lo resultados del mega-análisis fueron similares.
Conclusiones: Los resultados indican diferentes patrones de anomalías subcorticales en los pacientes con TOC pediátricos y adultos. El globus pallidus y el hipocampo parecen ser importantes en el TPC adulto, mientras que el tálamo parece ser esencial en el TOC pediátrico. Estos hallazgos resaltan la importancia potencial de las alteraciones del neurodesarrollo en el TOC y sugieren que puede ser útil hacer más investigación en neuroplasticidad en el TOC.

El aumento de la actividad o de la energía como un criterio primario para el diagnóstico de la manía bipolar en el DSM-5: Hallazgos del estudio STEP-BD

Rodrigo Machado-Vieira, M.D., Ph.D., David A. Luckenbaugh, M.A., Elizabeth D. Ballard, Ph.D., Ioline D. Henter, M.A., Mauricio Tohen, M.D., Dr.P.H., Trisha Suppes, M.D., Ph.D., Carlos A. Zarate, Jr., M.D.

Objetivo: El DSM-5 describe «un período bien definido de estado de ánimo anormal y persistentemente elevado, expansivo o irritable, y un aumento anormal y persistente de la actividad o la energía» como un criterio primario de a manía. De este modo, el aumento de la actividad o de la energía ahora se considera un síntoma clave de los episodios maníacos e hipomaníacos. Utilizando datos del Programa de mejora del tratamiento sistemático para trastorno bipolar (STEP-BD, por sus siglas en inglés), los autores analizaron datos de prevalencia puntual obtenidos en la visita inicial para evaluar la validez del diagnóstico de este nuevo criterio del DSM-5. La hipótesis del estudio fue que el criterio del DSM-5 alteraría la prevalencia de la manía y/o de la hipomanía.
Método: Los autores compararon la prevalencia, las características clínicas, los validadores y el resultado en pacientes que reunían los criterios del DSM-5 (es decir, los criterios del DSM-IV más el criterio del DSM-5 de aumento de la actividad o de la energía) y en otros que no cumplían el nuevo criterio del DSM-5 (es decir, que solamente cumplían los criterios del DSM-IV).
Resultados: Todos los 4.360 participantes cumplían los criterios del DSM-IV para trastorno bipolar, y 310 cumplían los criterios del DSM-IV para un episodio maníaco o hipomaníaco. Cuando se añadió el nuevo criterio del DSM-5 de aumento de la actividad o de la energía como un síntoma co-primario, la prevalencia de la manía y de la hipomanía disminuyó. Aunque se percibieron diferencias menores en los validadores concurrentes y clínicos, no se observó ningún cambio en los resultados longitudinales.
Conclusiones: Los hallazgos confirman que incluir el aumento de la actividad o de la energía como parte del criterio A del DSM-5, disminuye la prevalencia de los episodios maníacos e hipomaníacos pero no afecta los resultados clínicos longitudinales.

February 2017 Issue

Kahlbaum, Hecker y Kraepelin y la transición de complejos de síntomas psiquiátricos a formas empíricas de la enfermedad

Kenneth S. Kendler, M.D., Eric J. Engstrom, Ph.D.

Representación de los errores de predicción en individuos con trastorno de ansiedad generalizada durante la evitación pasiva

Stuart F. White, Ph.D., Marilla Geraci, R.N., Elizabeth Lewis, B.S., Joseph Leshin, B.S., Cindy Teng, B.S., Bruno Averbeck, Ph.D., Harma Meffert, Ph.D., Monique Ernst, M.D., Ph.D., James R. Blair, Ph.D., Christian Grillon, Ph.D., Karina S. Blair, Ph.D.

Objetivo: Se han reportado déficits en la toma de decisiones basada en el refuerzo en el trastorno de ansiedad generalizada. Sin embargo, la fisiopatología de estos déficits es prácticamente desconocida; los estudios publicados han examinado en su mayor parte adolescentes, y sigue sin determinarse la integridad de los procesos funcionales básicos subyacentes a la toma de decisiones. En particular, no está claro si la representación de los errores de predicción (EP) de refuerzo (la diferencia entre el refuerzo recibido y el esperado) está alterada en el trastorno de ansiedad generalizada. Este estudio examina estos aspectos en adultos con el trastorno.
Método: Cuarenta y seis individuos no medicados con trastorno de ansiedad generalizada y 32 sujetos sanos de comparación, pareados por CI, género y edad, realizaron una tarea de evitación pasiva mientras se les hacía IRM funcional. Se realizaron análisis de los datos con un enfoque de modelación computacional.
Resultados: En lo concerniente al comportamiento, los individuos con trastorno de ansiedad generalizada mostraron un déficit en la toma de decisiones basada en el refuerzo. Los resultados de las imágenes revelaron que durante la retroalimentación, los individuos con trastorno de ansiedad generalizada, en comparación con los sujetos sanos, mostraron una correlación reducida entre los EP y la actividad en la corteza prefrontal ventromedial, el estriado ventral y otras estructuras implicadas en la toma de decisiones. Además, los individuos con trastorno de ansiedad generalizada, en comparación con los participantes sanos, mostraron una correlación reducida entre los EP de castigo, pero no los EP de recompensa, y la actividad en el núcleo/putamen lentiforme derecho e izquierdo.
Conclusiones: Este es el primer estudio en identificar déficits computacionales durante la toma de decisiones en el trastorno de ansiedad generalizada. La señalización de los EP está significativamente alterada en los individuos con el trastorno y puede ser la causa de sus déficits en la toma de decisiones y de su excesiva preocupación acerca de los problemas rutinarios, alterando la actualización en línea («reality check» o verificación de la realidad) de la actual relación entre los valores esperados de las opciones actuales de respuesta y las recompensas y castigos que en realidad se reciben.

Imágenes de la activación microglial en el primer episodio de psicosis no tratada: Un estudio con PET utilizando [¹⁸F]FEPPA

Sina Hafizi, M.D., Huai-Hsuan Tseng, M.D., Ph.D., Naren Rao, M.D., Thiviya Selvanathan, M.D., Miran Kenk, Ph.D., Richard P. Bazinet, Ph.D., Ivonne Suridjan, Ph.D., Alan A. Wilson, Ph.D., Jeffrey H. Meyer, M.D., Ph.D., Gary Remington, M.D., Ph.D., Sylvain Houle, M.D., Ph.D., Pablo M. Rusjan, Ph.D., Romina Mizrahi, M.D., Ph.D.

Objetivo: La neuroinflamación y las respuestas inmunes anormales están cada vez más implicadas en la fisiopatología de la esquizofrenia. Los estudios previos con tomografía por emisión de positrones (PET) de la proteína translocadora 18 kD (TSPO) han sido limitados por el ligamiento no específico del ligando de primera generación, escáneres de baja resolución, tamaños de muestra pequeños y pacientes psicóticos que tomaban antipsicóticos o que no estaban en el primer episodio de la enfermedad. El estudio actual utiliza el radioligando PET [¹⁸F]FEPPA del gen TSPO de segunda generación para evaluar si la activación microglial es elevada en la corteza prefrontal dorsolateral y en el hipocampo de pacientes no tratados en el primer episodio psicótico.
Método: Los sujetos fueron 19 pacientes con primer episodio de psicosis no tratados (14 de los cuales nunca habían tomado antipsicóticos) y 20 voluntarios sanos, a los que se estudió por medio de PET [¹⁸F]FEPPA (escanografía por emisión de positrones) y resonancia magnética. Se analizaron datos dinámicos PET utilizando el modelo validado de compartimiento de 2 tejidos con la función input de plasma arterial, siendo el volumen total de distribución (V_T) la medida de resultado. Todos los análisis se corrigieron para el polimorfismo rs6971 del gen TSPO (que está implicado en afinidad de ligamiento diferencial).
Resultados: No se observaron diferencias significativas entre pacientes y voluntarios sanos en activación microglial, según lo indexa [¹⁸F]FEPPA V_T, ni en la corteza prefrontal dorsolateral ni en el hipocampo. No hubo correlaciones significativas entre [¹⁸F]FEPPA V_T y duración de la enfermedad, presentación clínica ni medidas neuropsicológicas después de ajustar para múltiples pruebas.
Conclusiones: La falta de diferencias significativas en [¹⁸F]FEPPA V_T entre grupos sugiere que la activación microglial no está presente en el primer episodio de psicosis.

Substratos neurales del miedo condicionado sobregeneralizado en TEPT

Antonia N. Kaczkurkin, Ph.D., Philip C. Burton, Ph.D., Shai M. Chazin, B.S., Adrienne B. Manbeck, Tori Espensen-Sturges, B.A., Samuel E. Cooper, B.A., Scott R. Sponheim, Ph.D., Shmuel Lissek, Ph.D.

Objetivo: La generalización aumentada del miedo a partir de un estímulo condicionado reforzado de forma aversiva, (EC+, una señal de peligro condicionado) a estímulos similares está ampliamente aceptada como un marcador patogénico del trastorno por estrés postraumático (TEPT). Efectivamente, una respuesta de angustia a estímulos benignos que se asemejan a aspectos del trauma es un rasgo central del trastorno. Hasta la fecha, el vínculo entre la sobregeneralización del miedo condicionado y el TEPT se deriva en gran medida de observaciones clínicas, y el trabajo empírico sobre este tema es limitado. Este representa el primer esfuerzo para examinar índices comportamentales y cerebrales del miedo condicionado generalizado en TEPT utilizando métodos sistemáticos desarrollados en animales, conocidos como gradientes de generalización: la disminución gradual de las respuestas condicionadas a medida que el estímulo presentado se va diferenciando gradualmente del EC+.
Método: Los gradientes de la generalización del miedo condicionado fueron evaluados utilizando IRM funcional y medidas comportamentales en veteranos de combate estadounidenses que prestaron servicio en Iraq o Afganistán y tenían TEPT (N=26), TEPT subumbral (N=19) o no tenían TEPT (llamados sujetos control) (N=17). Los estímulos presentados incluyeron anillos de tamaño graduado, con tamaños extremos que servían como EC+ (apareado con shock) y como un estímulo condicionado no reforzado (EC-, una señal de seguridad condicionada), y con tamaños intermedios que formaban un continuo de similitud entre EC+ y EC-, Los gradientes de generalización se evaluaron como pendientes de respuesta desde EC+ a través de tamaños de anillo intermedios, hasta EC-, con las pendientes menos pronunciadas indicando una mayor generalización.
Resultados: En comparación con los sujetos control de trauma, los pacientes con TEPT mostraron mayor generalización condicionada, tal como evidenciaron gradientes de generalización menos pronunciados tanto en evaluaciones del riesgo comportamental como en respuestas cerebrales en la ínsula izquierda y anterior, el hipocampo ventral izquierdo, la corteza prefrontal dorsolateral y dorsomedial y el núcleo caudado. La severidad de los síntomas de TEPT en los tres grupos de estudio estuvo correlacionada de forma positiva con los niveles de generalización en dos de estos sitios (loci): la ínsula anterior derecha y el hipocampo ventral izquierdo.
Conclusiones: Los resultados apuntan hacia evidencia de marcadores basados en el cerebro de condicionamiento sobregeneralizado del miedo, relacionado con el TEPT. Estos hallazgos ofrecen una mejor comprensión de un síntoma central, si bien todavía no suficientemente estudiado, de la psicopatología relacionada con los traumas.

La expectativa de los pacientes como mediador de los efectos placebo en ensayos clínicos de antidepresivos

Bret R. Rutherford, M.D., Melanie M. Wall, Ph.D., Patrick J. Brown, Ph.D., Tse-Hwei Choo, B.A., Tor D. Wager, Ph.D., Bradley S. Peterson, M.D., Sarah Chung, B.A., Irving Kirsch, Ph.D., Steven P. Roose, M.D.

Objetivo: Las causas de los efectos placebo en los ensayos de antidepresivos se han inferido a partir de estudios observacionales y meta-análisis, pero sus mecanismos no se han establecido directamente. El objetivo de este estudio fue examinar en un ensayo prospectivo, aleatorio y controlado, si la expectativa de los pacientes es un mediador de los efectos placebo en los estudios de antidepresivos.
Método: Pacientes ambulatorios adultos con trastorno depresivo mayor fueron asignados de forma aleatoria a recibir tratamiento abierto con citalopram o controlado con placebo. Después de medir la expectativa antes y después de la aleatorización, los participantes recibieron el tratamiento con citalopram o placebo por 8 semanas. Pruebas T de muestras independientes determinaron si la expectativa de los pacientes era diferente entre el grupo abierto y el controlado con placebo, y modelos de efectos mixtos evaluaron los efectos de grupo con las puntuaciones de la Escala de Evaluación de Depresión de Hamilton (HAM-D) a lo largo del tiempo a la par que controlaban la asignación de tratamiento. Finalmente, con análisis de mediación se miró si las diferencias entre grupos en cuanto a la expectativa de los pacientes mediaron el efecto de grupo en las puntuaciones de la escala HAM-D.
Resultados: Las puntuaciones de expectativa después de la aleatorización fueron significativamente más altas en el grupo abierto (media=12,1 [DE=2,1]) en comparación con las del grupo controlado con placebo (media=11,0 [DE=2,0]). El modelaje de efectos mixtos reveló una interacción significativa entre semana de tratamiento y grupo, indicando que las puntuaciones en la escala HAM-D para los participantes tratados con citalopram disminuyó a un ritmo más rápido en el grupo abierto en comparación con el grupo controlado con placebo. Las expectativas de los pacientes después de la aleatorización mediaron parcialmente los efectos de grupo en la semana 8 en la escala HAM-D.
Conclusiones: La expectativa de los pacientes es un mediador significativo de los efectos placebo en ensayos de antidepresivos. Las intervenciones relacionadas con la expectativa deberían ser investigadas como un medio de controlar las respuestas al placebo en los ensayos clínicos de antidepresivos y de mejorar el resultado de los pacientes en el tratamiento clínico.

La epidemiología del primer episodio de psicosis en la intervención temprana en servicios de psicosis: Hallazgos del estudio de Epidemiología Social de las Psicosis en East Anglia [SEPEA]

James B. Kirkbride, Ph.D., Yasir Hameed, M.R.C.Psych., Gayatri Ankireddypalli, M.D., M.R.C.Psych., Konstantinos Ioannidis, M.R.C.Psych., Carolyn M. Crane, M.Sc., Mukhtar Nasir, M.R.C.Psych., Nikolett Kabacs, M.D., Antonio Metastasio, M.D., M.R.C.Psych., Oliver Jenkins, M.R.C.Psych., Ashkan Espandian, M.D., Styliani Spyridi, Ph.D., M.R.C.Psych., Danica Ralevic, M.R.C.Psych., Suneetha Siddabattuni, M.R.C.Psych., Ben Walden, M.R.C.Psych., Adewale Adeoye, M.P.H., M.B.B.S., Jesus Perez, M.D., Ph.D., Peter B. Jones, Ph.D., FMedSci.

Objetivo: Pocos estudios han caracterizado la epidemiología del primer episodio de las psicosis en entornos rurales o urbanos desde la introducción de los servicios de intervención temprana en psicosis. Para hacerlo, los autores realizaron un estudio de cohorte naturalista en Inglaterra, donde dichos servicios están bien establecidos.
Método: Todos los casos nuevos de primer episodio de psicosis, entre 16 y 35 años, que se presentaron a los servicios de intervención temprana en psicosis en el este de Inglaterra se identificaron durante un seguimiento de 2 millones persona-años La presencia del trastorno psicótico F10–33, del CIE-10, se confirmó utilizando OPCRIT [criterios operacionales para la enfermedad psicótica]. Las razones de las tasas de incidencia se estimaron siguiendo la regresión multivariable de Poisson, ajustando por edad, sexo, grupo étnico, estatus socio-económico, nivel de privación del barrio y densidad de población.
Resultados: De 1.005 remisiones, 687 participantes (68,4%) cumplieron con los criterios epidemiológicos y diagnósticos para primer episodio psicótico (34,0 casos nuevos por 100.000 años-persona; IC 95%= 31,5–36,6). La edad mediana en la remisión fue similar para hombres (22,5 años; rango intercuartil: 19,5–26,7) y mujeres (23,4 años; rango intercuartil: 19,5–29,1); las tasas de incidencia fueron más altas para hombres y mujeres antes de los 20 años de edad. Las tasas aumentaron para los grupos étnicos minoritarios (razón de tasa de incidencia: 1,4; IC 95%=1,1–1,6), igual que con el estatus socio-económico (razón de tasa de incidencia: 1,3; IC 95%=1,2–1,4) y en barrios más urbanos (razón de tasa de incidencia: 1,4;IC 95%=1,0–1,8) y desfavorecidos (razón de incidencia: 2,1; IC 95%=1,3–3,3), después del ajuste para las variables de confusión.
Conclusiones: Existe una marcada variación de la incidencia de la psicosis, alcanzando el punto máximo antes de los 20 años de edad, en poblaciones que cuentan con servicios de intervención temprana para la psicosis. Las tasas de exceso fueron restringidas a las comunidades urbanas y desfavorecidas, lo que sugiere que puede ser necesario un umbral de adversidad socio-ambiental para aumentar la incidencia. Esta robusta epidemiología puede informar el desarrollo de servicio en varios entornos acerca de la posible necesidad a nivel de la población.

Predicción del comportamiento suicida a partir de historias clínicas electrónicas longitudinales

Yuval Barak-Corren, M.S., Victor M. Castro, M.S., Solomon Javitt, M.D., Alison G. Hoffnagle, M.S., Yael Dai, B.A., Roy H. Perlis, M.D., M.Sc., Matthew K. Nock, Ph.D., Jordan W. Smoller, M.D., Sc.D., Ben Y. Reis, Ph.D.

Objetivo: El propósito de este artículo fue determinar si los datos históricos longitudinales disponibles en los sistemas de historias clínicas electrónicas (HCE) pueden ser utilizados para predecir el futuro riesgo de comportamiento suicida de los pacientes.
Método: Se desarrollaron modelos bayesianos utilizando un enfoque de cohorte retrospectivo. Se utilizaron datos de HCE de una base de datos de atención sanitaria de 15 años (1998-2012) de visitas de pacientes internos y ambulatorios para predecir futuro comportamiento suicida documentado (es decir, intento de suicidio o muerte). Se incluyeron los pacientes con tres o más visitas (N=1.728.549). Se derivó la definición de caso de comportamiento suicida del CIE-9 por revisión por consenso clínico de 2.700 relatos en HCE (de 520 pacientes), complementados con certificados estatales de defunción. El desempeño del modelo fue evaluado retrospectivamente utilizando una serie independiente de pruebas.
Resultados: En la población de estudio, 1,2% (N=20.246) cumplieron con la definición de comportamiento suicida. El modelo logró una predicción sensible (sensibilidad de 33%-45%), específica (especificidad e 90%-95%) y temprana (3-4 años antes en promedio) del futuro comportamiento suicida de los pacientes. Los predictores más fuertes identificados por el modelo incluyeron factores de riesgo tanto conocidos (por ejemplo, abuso de sustancias y trastornos psiquiátricos) como menos convencionales (p.ej, ciertas lesiones y enfermedades crónicas), lo que indica que una enfoque que se guíe por los datos puede llegar a perfiles de riesgo más detallados.
Conclusiones: Los datos de HCE longitudinales, normalmente disponibles en entornos clínicos, pueden ser útiles para predecir futuro riesgo de comportamiento suicida. Este enfoque de modelaje podría servir como un sistema de alerta temprana para ayudar a los clínicos a identificar pacientes de alto riesgo para tamizajes adicionales. Analizando la amplitud fenotípica completa del riesgo de HCE computarizadas los enfoques de tamizaje pueden mejorar la predicción más allá de lo que es factible para los clínicos individuales.

Expresión alterada de los genes de la vía de señalización del complejo ARP2/3 en las células piramidales de la capa prefrontal 3 en esquizofrenia

Dibyadeep Datta, Ph.D., Dominique Arion, Ph.D., Kaitlyn M. Roman, B.S., David W. Volk, M.D., Ph.D., David A. Lewis, M.D.

Objetivo: La baja densidad de espinas dendríticas en las células piramidales de la capa 3 en la corteza prefrontal dorsolateral (CPFDL) parece contribuir a la disfunción cognitiva en esquizofrenia, mientras que la psicosis se relaciona con una excesiva liberación de dopamina en el cuerpo estriado. Estos hallazgos pueden estar relacionados por medio de proyecciones excitatorias de la CPFDL hasta el mesencéfalo ventral, de manera que la ubicación de las células de dopamia se proyecta al cuerpo estriado. En consonancia con esta hipótesis, la eliminación del complejo de proteínas-2/3 relacionadas con la actina (ARP2/3, por sus siglas en inglés), que regula el citoesqueleto de actina que soporta las espinas dendríticas, produjo pérdida de espinas en las células piramidales corticales e hiperdopaminergia estriatal en ratones. Los autores se propusieron determinar si el complejo ARP2/3 está alterado en la esquizofrenia.
Método: En pares de sujetos con esquizofrenia y de comparación, se evaluaron los niveles de transcripción de la vía de señalización del complejo ARP2/3 en las células piramidales de las capas 3 y 5 de la CPFDL microdisecadas mediante láser y las interneuronas parvalbúmica de la capa 3, y en total la sustancia gris de la CPFDL.
Resultados: Los niveles de transcripción de las sub-unidades del complejo ARP2/3 y de los factores de promoción nuclear que regulan el complejo ARP2/3 fueron significativamente inferiores en las células piramidales de las capas 3 y 5 en esquizofrenia. En contraste, estas transcripciones no se alteraron, o sólo cambiaron de forma modesta, en las interneuronas parvalbúmina y la sustancia gris de la CPFDL.
Conclusiones: La baja regulación de la vía de señalización del complejo ARP2/3, una vía final común para múltiples cascadas de señalización que regulan el citoesqueleto de actina, comprometerían la estabilidad estructural de las espinas, conduciendo a la pérdida de las mismas. En sintonía con los hallazgos sobre la eliminación del complejo ARP2/3 en ratones, estos hallazgos apoyan la idea que los déficits de espinas en la CPFDL pueden contribuir a la hiperdopaminergia subcortical en esquizofrenia.

Predictores neurales del inicio del consumo de alcohol durante la adolescencia

Lindsay M. Squeglia, Ph.D., Tali M. Ball, Ph.D., Joanna Jacobus, Ph.D., Ty Brumback, Ph.D., Benjamin S. McKenna, Ph.D., Tam T. Nguyen-Louie, M.S., Scott F. Sorg, Ph.D., Martin P. Paulus, M.D., Susan F. Tapert, Ph.D.

Objetivo: Es ampliamente reconocido que el consumo de alcohol a una edad temprana es uno de los principales problemas de salud y social para los adolescentes en los Estados Unidos. Poder identificar a adolescentes en riesgo antes de que inicien el consumo excesivo de alcohol podría tener implicaciones importantes tanto clínicas como de salud pública; sin embargo, pocas investigaciones han explorado los precursores individuales del consumo de sustancias en los adolescentes. Esta investigación prospectiva utilizó aprendizaje automático con datos demográficos, neurocognitivos y de neuroimágenes en adolescentes que nunca habían consumido sustancias para identificar los predictores del inicio del consumo de alcohol a los 18 años.
Método: Los participantes (N=137) fueron adolescentes sanos que nunca habían consumido sustancias (edad entre 12 y 14 años) a los que se les hicieron pruebas neuropsicológicas y resonancia magnética funcional y estructural (IRMf e IRMe), y posteriormente seguimiento anual. A los 18 años, 70 jóvenes (51%) empezaron a consumir alcohol de manera moderada a excesiva y 67 siguieron sin consumir. Modelos de clasificaciónrandom forest identificaron los predictores más importantes de consumo de alcohol a partir de un conjunto grande de variables demográficos, neuropsicológicos, de IRMe y de IRMf.
Resultados: Los modelosrandom forest identificaron 34 predictores que contribuyen al consumo de alcohol a los 18 años, incluyendo vatios factores demográficos y comportamentales (ser hombre, estatus socio-económico alto, citas amorosas a temprana edad, comportamientos más externalizadores, expectaciones positivas del alcohol), peor funcionamiento ejecutivo, y cortezas más delgadas y menor activación cerebral en regiones cerebrales distribuidas de manera difusa.
Conclusiones: La incorporación de una combinación de datos demográficos, comportamentales, neuropsicológicos y de neuroimágenes puede ser la mejor estrategia para identificar jóvenes en riesgo de iniciar el consumo de alcohol durante la adolescencia. Los factores de riesgo identificados serán útiles para los esfuerzos de prevención del alcohol y en la investigación para abordar los mecanismos cerebrales que pueden contribuir al hábito de beber a una edad temprana.

March 2017 Issue

Esquizofrenia resistente al tratamiento: Directrices de diagnóstico y terminología por consenso del grupo de trabajo sobre Respuesta y Resistencia al Tratamiento en Psicosis (TRRIP)

Oliver D. Howes, M.R.C.Psych., Ph.D., Rob McCutcheon, M.R.C.Psych., Ofer Agid, M.D., Andrea de Bartolomeis, M.D., Ph.D., Nico J.M. van Beveren, M.D., Ph.D., Michael L. Birnbaum, M.D., Michael A.P. Bloomfield, M.R.C.Psych., Ph.D., Rodrigo A. Bressan, M.D., Ph.D., Robert W. Buchanan, M.D., William T. Carpenter, M.D., David J. Castle, F.R.C.Psych., Leslie Citrome, M.D., M.P.H., Zafiris J. Daskalakis, M.D., Ph.D., Michael Davidson, M.D., Richard J. Drake, M.R.C.Psych., Ph.D., Serdar Dursun, Ph.D., F.R.C.P.C., Bjørn H. Ebdrup, M.D., Ph.D., Helio Elkis, M.D., Ph.D., Peter Falkai, M.D., Ph.D., W. Wolfgang Fleischacker, M.D., Ary Gadelha, M.D., Ph.D., Fiona Gaughran, M.D., F.R.C.Psych., Birte Y. Glenthøj, M.D., Dr.Med.Sci., Ariel Graff-Guerrero, M.D., Ph.D., Jaime E.C. Hallak, M.D., Ph.D., William G. Honer, M.D., F.R.C.P.C., James Kennedy, M.D., Ph.D., Bruce J. Kinon, M.D., Stephen M. Lawrie, M.D., F.R.C.Psych., Jimmy Lee, M.B.B.S., M.Med., F. Markus Leweke, M.D., James H. MacCabe, F.R.C.Psych., Carolyn B. McNabb, P.G.Dip.Sci., M.H.Sc., Herbert Meltzer, M.D., Hans-Jürgen Möller, M.D., Shinchiro Nakajima, M.D., Ph.D., Christos Pantelis, M.D., M.R.C.Psych., Tiago Reis Marques, M.D., Ph.D., Gary Remington, M.D., Ph.D., Susan L. Rossell, Ph.D., Bruce R. Russell, Ph.D., Cynthia O. Siu, Ph.D., Takefumi Suzuki, M.D., Ph.D., Iris E. Sommer, M.D., Ph.D., David Taylor, Ph.D., Neil Thomas, D.Clin.Psy., Alp Üçok, M.D., Daniel Umbricht, M.D., James T.R. Walters, M.R.C.Psych., Ph.D., John Kane, M.D., Christoph U. Correll, M.D.

Objetivo: La investigación y traslación clínica en esquizofrenia se ve imitada por definiciones inconsistentes de resistencia y respuesta al tratamiento. Para abordar este tema, los autores evaluaron enfoques actuales y luego desarrollaron directrices y criterios en consenso.
Método: Se realizó una revisión sistemática de ensayos clínicos con antipsicóticos en esquizofrenia resistente al tratamiento y se extrajeron definiciones de ‘resistencia al tratamiento’. Posteriormente se desarrollaron criterios operativos de consenso por medio de 1) un enfoque multifase con métodos mixtos, 2) la identificación de criterios clave a través de una encuesta en línea y 3) reuniones para alcanzar el consenso.
Resultados: De 2.808 estudios identificados, 42 cumplían con los criterios de inclusión. De estos, 21 estudios (50%) no ofrecían criterios operativos. En los demás estudios, los criterios variaban considerablemente, en particular con referencia a la severidad de los síntomas, la duración del tratamiento previo, y los umbrales de la dosis de antipsicóticos; solamente dos estudios (5%) utilizaron los mismos criterios. El grupo de consenso identificó criterios mínimos y óptimos, utilizando los siguientes principios: 1) síntomas actuales de duración mínima y de severidad determinada por una escala de evaluación estandarizada; 2) deterioro funcional moderado o severo; 3) tratamiento previo consistente en un mínimo de dos ensayos con antipsicóticos diferentes, cada uno de una duración y una dosis mínima; 4) monitoreo sistemático de la adherencia y cumplimiento de criterios mínimos de adherencia; 5) idealmente, como mínimo un ensayo con tratamiento prospectivo; y 6) criterios que separaran claramente los pacientes que respondieron de los que mostraron resistencia al tratamiento.
Conclusiones: Existe una variación considerable en los enfoques actuales para definir la resistencia al tratamiento en esquizofrenia. Los autores presentan unas directrices elaboradas en consenso que proporcionan criterios operativos para determinar y reportar la resistencia al tratamiento, el tratamiento adecuado, y la respuesta al tratamiento, que ofrecen un punto de referencia para la investigación y la traslación clínica.

Trastorno por juego en Internet: Investigación sobre la importancia clínica de un nuevo fenómeno

Andrew K. Przybylski, Ph.D., Netta Weinstein, Ph.D., Kou Murayama, Ph.D.

Objetivo: LaAmerican Psychiatric Association (APA) identificó el trastorno por juego en Internet como un potencial nuevo trastorno psiquiátrico y ha reconocido que es poco lo que se sabe sobre la prevalencia, la validez o la robustez transcultural de los criterios propuestos para el trastorno por juego en Internet. En respuesta a esta falta de conocimiento, el presente estudio, el primero sobre este tema de investigación, estimó el período de prevalencia de este potencial nuevo trastorno psiquiátrico utilizando la orientación de la APA, examinó la validez de los indicadores propuestos para este trastorno, evaluó la confiabilidad transculturalmente y en los diferentes géneros, lo comparó con el “estándar de oro” para la investigación en la adicción al juego y los problemas de juego, y estimó su impacto en la salud física, social y mental.
Método: Cuatro encuestas (N=18.932) incluyendo cohortes internacionales grandes utilizaron una metodología de “ciencia abierta” en la cual los planes de análisis para hipótesis confirmatorias se registran antes de la recolección de datos.
Resultados: Mas de 2 de cada 3 jugadores, no reportaron ningún síntoma del trastorno por juego en Internet, y los hallazgos mostraron que una porción muy pequeña de la población (entre 0,3% y 1,0%) calificarían para un diagnóstico agudo de trastorno por juego en Internet. La comparación con el trastorno por juego reveló que los juegos basados en Internet pueden ser significativamente menos adictivos que los juegos con apuestas e inducirían la misma falta de regulacion que los juegos electrónicos en general.
Conclusiones: La evidencia que relaciona el trastorno por juego en Internet con el proceso de envolverse en el juego fue sólida, pero las conexiones con los resultados en la salud física, social y mental fueron claramente mixtas.

No existe asociación entre el volumen reducido del hipocampo y la patología de la enfermedad de Alzheimer en la depresión tardía

François-Laurent De Winter, M.D., Louise Emsell, Ph.D., Filip Bouckaert, M.D., Lene Claes, M.Sc., Saurabh Jain, M.Sc., Gill Farrar, Ph.D., Thibo Billiet, Ph.D., Stephan Evers, M.Sc., Jan Van den Stock, Ph.D., Pascal Sienaert, M.D., Ph.D., Jasmien Obbels, M.Sc., Stefan Sunaert, M.D., Ph.D., Katarzyna Adamczuk, Ph.D., Rik Vandenberghe, M.D., Ph.D., Koen Van Laere, M.D., Ph.D., Mathieu Vandenbulcke, M.D., Ph.D.

Objetivo: El volumen del hipocampo normalmente se reduce en la depresión tardía. De acuerdo con el modelo de la depresión como trastorno neuropsiquiátrico tardío, el volumen reducido del hipocampo en la depresión tardía está asociado con cambios neurodegenerativos. El objetivo de este estudio prospectivo fue examinar si el volumen reducido del hipocampo en la depresión tardía está asociado con la patología de la enfermedad de Alzheimer.
Método: De 108 sujetos que participaron, se tenían datos completos y de buena calidad de 100: 48 pacientes adultos mayores deprimidos en el momento del estudio y 52 sujetos de comparación de las mismas edades y género, a quien se les hizo IRM estructural, tomografía por emisión de positrones con amiloide flutematamol [¹⁸F], genotipificación de la apolipoproteína E y evaluación neuropsicológica. Los volúmenes del hipocampo fueron definidos manualmente y normalizados para el volumen intracraneal total. La captación del amiloide se cuantificó utilizando la razón del valor de captación estandarizado en un volumen de interés de un compuesto cortical. Los autores investigaron diferencias entre grupos en el volumen del hipocampo (tanto incluyendo como excluyendo los participantes amiloide positivos), diferencias entre grupos en la captación de amiloides y en la proporción de escaneos de amiloides positivos, y la asociación entre el volumen del hipocampo y la captación de amiloide cortical.
Resultados: Se observó una diferencia significativa en la media del volumen total normalizado del hipocampo entre los pacientes y los sujetos de comparación, pero no hubo ninguna diferencia entre grupos en la captación de amiloide cortical o la proporción de sujetos amiloide positivos. La diferencia en el volumen del hipocampo siguió siendo significativa después de que se excluyeran los sujetos amiloide positivos. No hubo ninguna asociación entre el volumen del hipocampo y la captación de amiloide ni en los pacientes ni en los sujetos de comparación.
Conclusiones: El volumen reducido del hipocampo no estuvo relacionado con la patología de amiloide en esta muestra de pacientes con depresión tardía. Estos datos contradicen la creencia común que los cambios en el volumen del hipocampo en la depresión tardía se deben a la enfermedad de Alzheimer prodrómica.

Ensayo aleatorizado de un centro integral de salud del comportamiento: El estudio HOME (Estudio de gestión y evaluación de resultados de salud)

Benjamin G. Druss, M.D., M.P.H., Silke A. von Esenwein, Ph.D., Gretl E. Glick, M.P.H., Emily Deubler, M.S.P.H., Cathy Lally, M.S.P.H., Martha C. Ward, M.D., Kimberly J. Rask, M.D., Ph.D.

Objetivo: Los centros integrales de salud del comportamiento ofrecen servicios sanitarios de atención primaria a pacientes con enfermedades mentales graves tratados en contextos de salud mental comunitaria. El objetivo de este estudio fue comparar la calidad y los resultados de la atención entre un centro de salud comportamental integral y la atención normal.
Método: El estudio fue un ensayo aleatorizado de un centro integral de salud del comportamiento desarrollado como una asociación entre el centro comunitario de salud mental y un centro de salud federal calificado. Un total de 447 pacientes con una enfermedad mental grave y uno o más factores de riesgo cardiometabólico fueron asignados de forma aleatoria al centro integral de salud del comportamiento o a recibir servicios tradicionales. Los participantes del programa integral de salud del comportamiento fueron atendidos en el mismo centro y recibieron atención médica integrada de un profesional en enfermería y de un supervisor de atención de enfermería contratados a través del centro de salud.
Resultados: En comparación con los servicios tradicionales, el centro integral de salud del comportamiento se encontró asociado con mejoras significativas en la calidad de la atención cardiometabólica, la concordancia del tratamiento con el modelo de atención crónica y el uso de servicios preventivos. Para la mayor parte de los resultados médicos tanto generales como cardiometabólicos, se observaron mejorías en ambos grupos, aunque no hubo diferencias significativas entre los dos grupos a lo largo del tiempo.
Conclusiones: Los resultados sugieren que es posible, incluso bajo condiciones reales difíciles, mejorar la calidad de la atención a los pacientes con enfermedades mentales graves y factores de riesgo cardiovasculares. Mejorar la calidad de la atención puede ser necesario, pero no suficiente, para mejorar todos los resultados médicos de esta población vulnerable.

Regulación temporal, diagnóstica y específica de tejido, de la expresión de la isoforma del gen NRG3 en el desarrollo humano y los trastornos afectivos

Clare Paterson, Ph.D., Yanhong Wang, M.D., Thomas M. Hyde, M.D., Ph.D., Daniel R. Weinberger, M.D., Joel E. Kleinman, M.D., Ph.D., Amanda J. Law, Ph.D.

Objetivo: Los genes implicados en la esquizofrenia se enriquecen en redes reguladas diferencialmente durante el desarrollo del SNC humano. La Neuroregulina 3 (NRG3), una neurotrofina enriquecida en el cerebro, experimentasplicing alternativo y está implicada en varios trastornos neurológicos con orígenes del desarrollo. Se observan aumentos específicos de la isoforma en el gen NRG3 en esquizofrenia y se asocian con rs10748842, un polimorfismo de riesgo del gen NRG3, sugiriendo que la desregulación transcripcional del gen NRG3 es un mecanismo molecular de riesgo. Los autores mapearon de forma cuantitativa las trayectorias temporales de las isoformas del gen NRG3 (clases I-IV) en el neocórtex en el ciclo de la vida humana, examinaron si la regulación específica del tejido del gen NRG3 se da en los humanos, y determinaron si las anomalías en la transcripción del gen NRG3 ocurren en los trastornos del ánimo y si están determinadas genéticamente.
Método: Se cuantificaron las clases I-IV de la isoforma del gen NRG3 utilizando reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa en tiempo real en la corteza prefrontal dorsolaeral postmortem, de 286 individuos no psiquiátricos de control, desde la semana 14 de gestación hasta los 85 años de edad, y de individuos diagnosticados o bien con trastorno bipolar (N=34) o bien con trastorno depresivo mayor (N=69). El mapeo específico de tejido se investigó en varios tejidos humanos. El rs10748842 se genotipificó en individuos con trastornos del ánimo, y se examinó la asociación con la expresión de la isoforma del gen NRG3.
Resultados: Las clases del gen NRG3 mostraron trayectorias de expresión específicas a través del desarrollo neocortical y del envejecimiento; las clases I, II y IV estuvieron asociadas de forma significativa con la etapa de desarrollo. La clase I del gen NRG3 aumentó en el trastorno bipolar y el trastorno depresivo mayor, acorde con las observaciones en esquizofrenia. La clase II de NRG3 aumentó en el trastorno bipolar, y la clase III aumentó en la depresión mayor. El genotipo de riesgo rs10748842 predijo una expresión elevada de las clases II y III, acorde con reportes anteriores en el cerebro, con análisis específicos de tejido que sugerían que las clases II y II son isoformas del gen NRG3 específicas del cerebro.
Conclusiones: El mapeo de la expresión temporal de los genes durante el desarrollo cerebral humano ofrece información vital acerca de la función de los genes e identifica períodos sensibles críticos en los que los factores genéticos pueden influenciar el riesgo de enfermedad psiquiátrica. Aquí los autores ofrecen información exhaustiva sobre el paisaje transcripcional del gen de riesgo psiquiátrico, NRG3, en el desarrollo neocortical humano y complementan hallazgos anteriores en esquizofrenia para identificar la expresión aumentada de isoformas reguladas genéticamente y para el desarrollo en el cerebro de pacientes con trastornos del ánimo. Primordialmente, el hallazgo que las clases II y III del gen NRG3 son isoformas específicas del cerebro, predichas por el genotipo de riesgo rs10748842 y aumentan en los trastornos del ánimo, implica también un mecanismo molecular de riesgo psiquiátrico en el sitio (locus) del gen NRG3 e identifica un potencial papel en el desarrollo del gen NRG3 en el trastorno bipolar y la depresión mayor. Estas observaciones estimulan la investigación de la neurobiología de las isoformas del gen NRG3 y resaltan la inhibición de la señalización del gen NRG3 como un objetivo potencial para el desarrollo del tratamiento psiquiátrico.

Tasas de viraje durante el tratamiento agudo para la depresión bipolar II con litio, sertralina, o la combinación de ambos: Una comparación doble ciega aleatorizada

Lori L. Altshuler, M.D., Catherine A. Sugar, Ph.D., Susan L. McElroy, M.D., Brian Calimlim, Dr.P.H., Michael Gitlin, M.D., Paul E. Keck, Jr., M.D., Ana Aquino-Elias, B.S., Brian E. Martens, B.S.S.W., M.S., E. Grace Fischer, B.S., Teri L. English, B.A., Janine Roach, M.D., Trisha Suppes, M.D., Ph.D.

Objetivo: Los autores compararon el riesgo de cambio de ánimo inducido por medicación (resultado primario), así como la respuesta al tratamiento y los efectos secundarios (resultados secundarios) con tres tratamientos de fase aguda para la depresión bipolar II.
Método: En un estudio comparativo de 16 semanas, doble ciego y multicéntrico, 142 participantes con depresión bipolar II fueron asignados de manera aleatoria para recibir monoterapia con litio (N=49), monoterapia con sertralina (N=45), o tratamiento con combinación de litio y sertralina (N=48). En cada visita se evaluó el estado de ánimo utilizando escalas de evaluación estandarizadas. Se compararon las tasas de viraje, igual que las tasas de respuesta al tratamiento y la presencia y severidad de los efectos secundarios que surgían a partir del tratamiento.
Resultados: Veinte participantes (14%) viraron durante el estudio (hipomanía, N=17; hipomanía severa, N=3). Las tasas de viraje no difirieron entre los tres grupos de tratamiento, incluso después de tener en cuenta la deserción. Ningún paciente viró a manía ni fue hospitalizado por un viraje. La mayoría de los virajes ocurrieron en las primeras 5 semanas de tratamiento. La tasa de respuesta al tratamiento de toda la muestra fue 62,7% (N=89), sin diferencias significativas entre los grupos después de tener en cuenta la deserción. El grupo de la combinación de litio y sertralina tuvo una tasa de deserción significativamente más alta que los grupos de monoterapia, pero no tuvo un tiempo acelerado de respuesta.
Conclusiones: La monoterapia con litio, la monoterapia con sertralina y la terapia con combinación de litio y sertralina se asociaron con tasas de viraje y de respuesta al tratamiento similares en participantes con depresión bipolar II. La tasa de deserción fue más alta en el grupo del tratamiento con la combinación de litio y sertralina, sin ninguna ventaja de aceleración del tratamiento.

La salud mental y las redes sociales después de una catástrofe

Richard A. Bryant, Ph.D., H. Colin Gallagher, Ph.D., Lisa Gibbs, Ph.D., Philippa Pattison, Ph.D., Colin MacDougall, Ph.D., Louise Harms, Ph.D., Karen Block, Ph.D., Elyse Baker, B.Sc., Vikki Sinnott, B.A., Greg Ireton, Ph.D., John Richardson, B.A., David Forbes, Ph.D., Dean Lusher, Ph.D.

Objetivo: Si bien las catástrofes son una de las principales causas de problemas de salud mental y típicamente afectan a grupos grandes de personas y comunidades, poco se sabe acerca de cómo las estructuras sociales afectan la salud mental después de una catástrofe. Los autores evaluaron hasta qué punto los efectos en la salud mental después de una catástrofe están asociados con las estructuras de las redes sociales.
Método: En un estudio de cohorte basado en la comunidad, de supervivientes de un incendio forestal grande, los participantes (N=558) fueron evaluados por probable trastorno por estrés postraumático (TEPT) y probable depresión. Las redes sociales se evaluaron pidiendo a los participantes que nombraran a personas con las que se sintieran personalmente cercanos. Con las personas que nombraron, se elaboró un mapa de las redes sociales que mostraba los vínculos de cada participante con los otros participantes que ellos nombraron y también con otros participantes que los nombraron a ellos. Posteriormente se analizó este mapa para los patrones predominantes de los resultados en la salud mental.
Resultados: El riesgo de depresión fue más alto para los participantes que reportaron menos conexiones sociales, que estaban conectados con otras personas deprimidas, o que estaban conectados con personas que habían abandonado su comunidad. El riesgo de TEPT fue más alto si pocas personas reportaban estar conectadas con el participante, si los que se sentían cercanos al participante tenían niveles más altos de pérdida de bienes, o si el participante estaba vinculado con otros que, por su parte, no estaban interconectados. Fue interesante encontrar que estar conectados con otras personas que a su vez eran cercanas entre ellas se asoció con un menor riesgo de TEPT.
Conclusiones: Estos hallazgos ofrecen la primera evidencia de patrones específicos del trastorno en relación con las conexiones sociales de una persona después de una catástrofe. La depresión parece ocurrir simultáneamente en personas que están conectadas, mientras que el riesgo de TEPT aumenta con la fragmentación social. Estos patrones destacan la necesidad de adoptar una perspectiva sociocéntrica de la salud mental post-catástrofe para comprender mejor el potencial de las intervenciones a nivel social inmediatamente después de un desastre.

Deterioro acelerado de las sustancias gris y blanca con la edad en esquizofrenia

Vanessa L. Cropley, Ph.D., Paul Klauser, M.D., Ph.D., Rhoshel K. Lenroot, M.D., Jason Bruggemann, Ph.D., Suresh Sundram, M.B.B.S., Ph.D., Chad Bousman, Ph.D., Avril Pereira, Ph.D., Maria A. Di Biase, B.S., Thomas W. Weickert, Ph.D., Cynthia Shannon Weickert, Ph.D., Christos Pantelis, M.B.B.S., M.D., Andrew Zalesky, Ph.D.

Objetivo: Aunque se ha propuesto que los cambios en el cerebro en esquizofrenia reflejan los cambios que se dan con el envejecimiento, no está claro cómo son los cambios de la trayectoria de la sustancia gris y la sustancia blanca durante el curso de la enfermedad. Los autores se propusieron medir si en los individuos con esquizofrenia estos cambios permanecen estables, se aceleran o se ralentizan con la edad.
Método: Se mapeó el volumen de la sustancia gris y la anisotropía fraccional en 326 individuos diagnosticados con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo y en 197 sujetos sanos de comparación de entre 20 y 65 años. Se utilizó regresión polinomial para modelar la influencia de la edad en el volumen de la sustancia gris y la anisotropía fraccional a nivel de vóxel en todo el cerebro. Las diferencias entre grupos en el volumen de sustancia gris y anisotropía fraccional se localizaron regionalmente lo largo de todo el ciclo de la vida utilizando pruebas de permutación e inferencia basada en conjuntos.
Resultados: La pérdida significativa de volumen de sustancia gris fue obvio en esquizofrenia, empeorando de forma progresiva con la edad hasta una pérdida máxima del 8% en la séptima década de vida. La tasa inferida de pérdida de volumen de sustancia gris fue significativamente acelerada en esquizofrenia hasta la madurez y a partir de este punto se estabilizó. En contraste, se dieron reducciones significativas de anisotropía fraccional en esquizofrenia sólo después de los 35 años y la tasa de deterioro de anisotropía fraccional con la edad fue constante y la mejor manera de representarla es con una línea recta. La pendiente de dicha línea fue 60% más inclinada en esquizofrenia en relación con los sujetos de comparación, lo que indica una tasa significativamente más rápida del deterioro de sustancia blanca con la edad. Las tasas de reducción del volumen de sustancia gris y de anisotropía fraccional fueron significativamente más rápidas en los hombres que en las mujeres, pero no fue evidente ninguna interacción entre sexo y diagnóstico.
Conclusiones: Los hallazgos sugieren que la esquizofrenia se caracteriza por una etapa inicial y rápida de pérdida de sustancia gris que se lentifica en la madurez, seguida por el surgimiento de un déficit en sustancia blanca que empeora progresivamente con la edad a un ritmo constante.

April 2017 Issue

Los orígenes fetales de la salud mental: Los orígenes del desarrollo de la hipótesis de salud y enfermedad

Kieran J. O’Donnell, Ph.D., Michael J. Meaney, Ph.D.

Objetivo: La calidad del crecimiento y desarrollo fetales predice el riesgo de varias enfermedades crónicas no contagiosas. Estas observaciones forman la base de la hipótesis de los «orígenes del desarrollo de la salud y la enfermedad», que sugiere que las señales intrauterinas que comprometen el crecimiento fetal también «programan» la diferenciación de tejidos en tal forma que predisponen a futuras enfermedades. El crecimiento fetal también predice el riesgo de posterior psicopatología. Estos hallazgos se equiparan con los de estudios que muestran que el bienestar emocional materno prenatal igualmente predice el riesgo de posterior psicopatología. Considerados conjuntamente, estos hallazgos forman la base de los modelos integrativos de neurodesarrollo fetal, que proponen que la adversidad materna prenatal opera a través de las vias biológicas asociadas con el crecimiento fetal para programar el neurodesarrollo. Los autores revisan la literatura y encuentran poco apoyo para estos modelos integrados. Tanto la ansiedad como la depresión y el estrés maternos influyen en el neurodesarrollo, pero muestran asociaciones modestas o débiles, o no muestran ninguna asociación con los mediadores del estrés (por ejemplo, los glucocorticoides) ni con el crecimiento fetal. Por el contrario, parece que el desarrollo fetal comprometido establece un estado «meta-plástico» que aumenta la sensibilidad a las influencias postnatales. También sigue habiendo gran preocupación porque los estudios observacionales que asocian el crecimiento fetal o la salud mental de la madre con los resultados del neurodesarrollo no explican los factores genéticos subyacentes. Finalmente, si bien se ha dedicado mucha atención a la relación que se observa entre el crecimiento fetal y la salud en la edad adulta, sigue sin determinarse la importancia clínica de estas asociaciones, que constituyen tanto promesas como retos importantes para futuros estudios de los orígenes fetales de la salud mental.

Entrenamiento computarizado en adultos mayores con deterioro cognitivo leve o demencia: Una revisión sistemática y un meta-análisis

Nicole T.M. Hill, M.BMSc., Loren Mowszowski, D.Psych., Sharon L. Naismith, D.Psych., Verity L. Chadwick, B.Sc. (Hons.), Michael Valenzuela, Ph.D., Amit Lampit, Ph.D.

Objetivo: Meta-análisis anteriores indican que el entrenamiento cognitivo computarizado (ECC) es una intervención segura y eficaz para la cognición en adultos mayores. Sin embargo, la eficacia varía en diferentes poblaciones y dominios cognitivos, y se sabe poco sobre la eficacia del ECC en personas con deterioro cognitivo leve o demencia.
Método: Los autores realizaron búsquedas de ensayos controlados aleatorizados de ECC en adultos mayores con deterioro cognitivo leve o demencia, enMedline, Embase, PsychINFO, CINAHL y CENTRAL hasta el 1de julio de 2016. Se separó la cognición general, los dominios cognitivos individuales, la función psicosocial y las actividades cotidianas para los ensayos de deterioro cognitivo leve y demencia.
Resultados: El efecto general en la cognición en deterioro cognitivo leve en 17 ensayos fue moderado (g de Hedges=0,35; IC 95%=0,20–0,51). No se encontró evidencia de sesgo de publicación o de diferencias entre ensayos con control activo o pasivo. Se encontraron efectos de pequeños a moderados en la cognición global, la atención, la memoria de trabajo, el aprendizaje y la memoria, con la excepción de la memoria no verbal, y para el funcionamiento psicológico, incluyendo los síntomas depresivos. En demencia, se encontraron efectos significativos en la cognición general (k=11; g=0,26; IC 95%=0,01–0,52) y en las habilidades visuales espaciales, pero se dieron en ensayos de realidad virtual o Nintendo Wii.
Conclusiones: El ECC es eficaz en la cognición global, dominios cognitivos selectos y el funcionamiento psicosocial en personas con deterioro cognitivo leve. Por lo tanto, esta intervención garantiza ensayos a futuro y de mayor escala para examinar los efectos en la conversión a demencia. En contraste, la evidencia de la eficacia en personas con demencia es débil y se limita a ensayos de tecnologías de inmersión.

El riesgo de viraje a manía por el tratamiento con metilfenidato en trastorno bipolar

Alexander Viktorin, Ph.D., Eleonore Rydén, M.D., Ph.D., Michael E. Thase, M.D., Zheng Chang, Ph.D., Cecilia Lundholm, M.Sc., Brian M. D’Onofrio, Ph.D., Catarina Almqvist, M.D., Ph.D., Patrik K.E. Magnusson, Ph.D., Paul Lichtenstein, Ph.D., Henrik Larsson, Ph.D., Mikael Landén, M.D., Ph.D.

Objetivo: El objetivo de los autores fue determinar el riesgo de viraje a manía asociado con el metilfenidato, utilizado ya sea como monoterapia o con un estabilizador del ánimo concomitante, en pacientes con trastorno bipolar.
Método: A partir de registros nacionales suecos relacionados entre sí, los autores identificaron 2.307 adultos con trastorno bipolar que iniciaron terapia con metilfenidato entre 2006 y 2014. Se dividió la cohorte en dos grupos: los que recibían tratamiento con un estabilizador del ánimo concomitante y los que lo recibían sin ningún estabilizador del ánimo. Para ajustar las variables de confusión específicas de cada individuo, incluyendo la severidad del trastorno, la composición genética y los factores tempranos del entorno, se utilizaron análisis de regresión de Cox, teniendo en cuenta cada individuo para comparar la tasa de manía (definida como hospitalización por manía o una nueva dispensación del estabilizador del ánimo), en los tres primeros meses (meses 0-3) o entre los meses 3 y 6 después posteriores al inicio de la medicación después de períodos sin tratamiento.
Resultados: Los pacientes en monoterapia con metilfenidato mostraron una tasa elevada de episodios maníacos en los 3 meses a partir del inicio de la medicación (cociente de riesgo=6,7 IC 95%=2,0-22,4) con resultados similares para los 3 meses siguientes. En contraste, para los pacientes que tomaron estabilizadores del ánimo, el riesgo de manía fue menor después de haber iniciado el metilfenidato (cociente de riesgo=0,6; IC 95%=0,4–0,9). Se observaron resultados comparables cuando se tuvieron en cuenta solamente las hospitalizaciones por manía.
Conclusiones: No se encontró evidencia de una asociación positiva entre metilfenidato y el viraje a manía por motivo del tratamiento en pacientes con trastorno bipolar que estuvieran recibiendo un estabilizador del ánimo de manera concomitante. Esto es importante clínicamente porque hasta un 20% de personas con trastorno bipolar sufren de TDAH comórbido. Dado el marcado aumento del cociente de riesgo de manía después del inicio de metilfenidato en pacientes bipolares que no toman estabilizadores del ánimo, es necesaria una evaluación minuciosa para descartar el trastorno bipolar antes de iniciar la monoterapia con psicoestimulatnes.

Los orígenes de los déficits cognitivos en los niños victimizados: Implicaciones para neurocientíficos y clínicos

Andrea Danese, M.D., Ph.D., Terrie E. Moffitt, Ph.D., Louise Arseneault, Ph.D., Ben A. Bleiberg, B.S., Perry B. Dinardo, B.A., Stephanie B. Gandelman, B.S., Renate Houts, Ph.D., Antony Ambler, M.Sc., Helen L. Fisher, Ph.D., Richie Poulton, Ph.D., Avshalom Caspi, Ph.D.

Objetivo: Los individuos que reportan una historia de victimización por violencia en la infancia muestran deterioro de la función cerebral. Sin embargo, la importancia clínica, la reproducibilidad y la causalidad de estos hallazgos son cuestionadas. Los autores utilizan datos de dos estudios de cohortes grandes para abordar directamente estas preguntas de investigación.
Método: Los autores evaluaron la asociación entre las medidas de victimización por violencia en la infancia recogidas de manera prospectiva y las funciones cognitivas en la niñez, la adolescencia y la edad adulta en 2.232 participantes del estudioE-Risk del Reino Unido y 1.037 participantes del estudioDunedin de Nueva Zelanda, a quienes se les hizo seguimiento desde su nacimiento hasta los 18 y los 38 años, respectivamente. Se utilizaron múltiples medidas de victimización y cognición, y se hicieron comparaciones de las puntuaciones cognitivas para victimización en los gemelos discordantes.
Resultados: Las personas expuestas a victimización en la infancia tuvieron deterioros generalizados en funciones cognitivas clínicamente relevantes, incluyendo la inteligencia general, la función ejecutiva, la velocidad de procesamiento, la memoria, el razonamiento perceptual y la comprensión verbal en la adolescencia y la edad adulta. Sin embargo, los déficits cognitivos observados en los individuos victimizados fueron mayormente explicados por déficits cognitivos anteriores a la victimización en la infancia y por riesgos genéticos y ambientales coexistentes.
Conclusiones: Los hallazgos de dos cohortes de nacimiento representativas de la población, que suman más de 3.000 individuos nacidos con 20 años de diferencia y a 20.000 kilómetros de distancia, sugieren que la asociación entre la victimización por violencia en la infancia y la posterior cognición, en su mayor parte no es casual, en contra de las interpretaciones convencionales. Estos hallazgos apoyan la adopción de un enfoque más prudente para la inferencia causal en la neurociencia del estrés. Clínicamente, los déficits cognitivos se deberían conceptualizar como factores individuales de riesgo de victimización y como potenciales rasgos que complican el tratamiento.

Predicción de recaída después de la descontinuación del tratamiento con antipsicóticos en la enfermedad de Alzheimer: El papel de las alucinaciones

Anjali N. Patel, D.O., Seonjoo Lee, Ph.D., Howard F. Andrews, Ph.D., Gregory H. Pelton, M.D., Susan K. Schultz, M.D., David L. Sultzer, M.D., Jacobo Mintzer, M.D., M.B.A., Danilo de la Pena, M.D., Sanjay Gupta, M.D., Sylvia Colon, M.D., Corbett Schimming, M.D., Bruce Levin, Ph.D., D.P. Devanand, M.D.

Objetivo: En la enfermedad de Alzheimer, a menudo se utilizan antipsicóticos por un período, que resulta en alivio de los síntomas, y luego se descontinúan, después de lo que puede darse una recaída. Los autores se propusieron determinar qué síntomas neuropsiquiátricos predicen la recaída.
Método: En el ensayo de Descontinuación de Antipsicóticos en la Enfermedad de Alzheimer, se trató a 180 pacientes con enfermedad de Alzheimer y síntomas de agitación o psicosis con risperidona por 16 semanas, después de las cuales los pacientes que respondieron (N=110) al tratamiento fueron asignados aleatoriamente a continuar con risperidona por 32 semanas, continuar con risperidona por 16 semanas seguidas con un cambio a placebo por otras 16 semanas, o recibir placebo por 32 semanas. Como se reportó anteriormente, la discontinuación de la risperidona se asoció a un riesgo de recaída entre 2 y 4 veces más alto entre las 16 y 32 semanas. En análisis post hoc planeados, los autores examinaron las asociaciones entre los 12 dominios de síntomas en el Inventario Neuropsiquiátrico (NPI, por sus siglas en inglés) y la recaída en la primera fase de 16 semanas posteriores a la aleatorización.
Resultados: En comparación con los pacientes que no tenían alucinaciones o que tenían alucinaciones leves, los pacientes con alucinaciones severas presentes como síntoma desde el inicio del estudio tenían muchas más posibilidades de recaer (cociente de riesgo=2,96; IC 95%=1,52- 5,76). Este efecto estuvo presente en el subgrupo con alucinaciones auditivas, pero no en el subgrupo con alucinaciones visuales. Entre los pacientes que tuvieron alucinaciones al inicio del estudio (en la línea basal), 13 de 17 (76,5%) que descontinuaron la risperidona recayeron, en comparación con 10 de 26 (38,5%) que continuaron la risperidona (p<0,02). Esta diferencia entre grupos siguió siendo significativa para las alucinaciones severas (77,8%) en comparación con las leves (36%). Las puntuaciones de los dominios del NPI después de la fase inicial de tratamiento abierto no se asociaron con las recaídas.
Conclusiones: Los pacientes con alucinaciones severas al inicio del estudio tuvieron más probabilidades de recaer después de la aleatorización, y la presencia de alucinaciones al inicio del estudio se asoció con un mayor riesgo de recaída después de la descontinuación de la risperidona en comparación con el tratamiento con risperidona ininterrumpido. Para los pacientes con alucinaciones, particularmente alucinaciones auditivas, la descontinuación de los antipsicóticos debe hacerse con prudencia debido al alto riesgo de recaída.

Un ensayo controlado aleatorizado del manejo de contingencias basado en etilglucurónido para pacientes ambulatorios que tienen trastornos por consumo de alcohol concurrentes con una enfermedad mental grave

Michael G. McDonell, Ph.D., Emily Leickly, B.A., Sterling McPherson, Ph.D., Jordan Skalisky, B.A., Debra Srebnik, Ph.D., Frank Angelo, M.A., Roger Vilardaga, Ph.D., Jenny R. Nepom, B.S., B.A., John M. Roll, Ph.D., Richard K. Ries, M.D.

Objetivo: Los autores examinaron si una intervención con manejo de contingencias utilizando el biomarcador de alcohol etilglucorónido (EtG) resultaba en mayor abstinencia de alcohol en pacientes ambulatorios con una enfermedad mental grave concurrente. Los objetivos secundarios fueron determinar si el manejo de contingencias estaba asociado con cambios en el consumo excesivo de alcohol, en el cumplimiento del tratamiento, en el consumo de drogas, en el hábito de fumar, en los síntomas psiquiátricos y en la conducta de riesgo de VIH.
Método: Setenta y nueve pacientes ambulatorios (37% mujeres, 44% no blancos) con una enfermedad mental grave y dependencia del alcohol que seguían un tratamiento normal completaron un período de observación de 4 semanas y fueron asignados aleatoriamente a 12 semanas de manejo de contingencias para muestras de orina EtG-negativas y cumplimiento de tratamiento de su adicción, o solamente refuerzo para la participación en el estudio. El manejo de contingencias incluía la magnitud variable del procedimiento de refuerzo de “ganancia de premios” dependiente de las muestras EtG-negativas (<150 ng/mL) tres veces por semana y regalos semanales por cumplimiento del tratamiento de pacientes ambulatorios. Los resultados de EtG, la prueba de drogas y los auto-informes se evaluaron durante los períodos de 12 semanas de intervención y de 3 meses de seguimiento.
Resultados: Para los participantes en el manejo de contingencias fue 3,1 veces (IC 95%=2,2–4,5) más probable que les saliera una prueba EtG de orina negativa durante el período de intervención de 12 semanas, y alcanzaron casi 1,5 semanas adicionales de abstinencia de alcohol en comparación con los controles. Los participantes en el manejo de contingencias tuvieron niveles medios de EtG significativamente más bajos, reportaron menos consumo de alcohol y un número inferior de episodios de consumo excesivo de alcohol, y en comparación con los controles, era más probable que las muestras de orina para uso de estimulantes y las muestras de aliento para el consumo de tabaco les salieran negativas. Las diferencias en el auto-reporte de consumo del alcohol se mantuvieron en el seguimiento de 3 meses.
Conclusiones: Este es el primer ensayo aleatorizado que utiliza un biomarcador preciso y validado (EtG) para demostrar la eficacia del manejo de contingencias para la dependencia del alcohol en pacientes ambulatorios con una enfermedad mental grave.

Mejora dopaminérgica de la respuesta estriatal a las recompensas en la depresión mayor

Roee Admon, Ph.D., Roselinde H. Kaiser, Ph.D., Daniel G. Dillon, Ph.D., Miranda Beltzer, B.S., Franziska Goer, B.S., David P. Olson, M.D., Ph.D., Gordana Vitaliano, M.D., Diego A. Pizzagalli, Ph.D.

Objetivo: El trastorno depresivo mayor se caracteriza por una reducida activación estriatal en relación con las recompensas y un aprendizaje disfuncional de las recompensas, presuntamente reflejando una señalización dopaminérgica disminuida. El objetivo de este estudio fue comprobar si un reto farmacológico diseñado para facilitar la transmisión dopaminérgica puede mejorar las respuestas estriatales a las recompensas y mejorar el aprendizaje de recompensas en individuos deprimidos.
Método: En un diseño doble ciego, controlado con placebo, 46 participantes deprimidos no medicados y 43 controles sanos fueron asignados en forma aleatoria a recibir placebo o una sola dosis (50 mg) del antagonista de los receptores D2/D3 amisulprida, del que se cree que aumenta la señalización de dopamina a través del bloqueo de auto-receptores presinápticos. Para investigar los efectos de la transmisión dopaminérgica aumentada en la conducta y en la función estriatal relacionada con las recompensas, se administró una tarea de retraso de incentivo monetario (junto con IRM funcional) y una tarea probabilística de aprendizaje de recompensas, en los picos de absorción de amisulprida.
Resultados: Los participantes deprimidos seleccionaron estímulos que habían sido premiados anteriormente con menos frecuencia que los participantes control, lo que indica un aprendizaje de recompensas reducido, pero dicho efecto no fue modulado por la amisulprida. En relación a los participantes deprimidos que recibieron placebo (y los participantes control que recibieron amisulprida), los participantes deprimidos que recibieron amisulprida mostraron mayor activación estriatal y conectividad funcional corticoestriatal potenciada entre el núcleo accumbens y la corteza cingulada media en respuesta a las recompensas monetarias. Una mayor conectividad corticoestriatal en respuesta a las recompensas predijo un mejor aprendizaje de recompensas en los individuos deprimidos que tomaban amisulprida y en los participantes control que tomaban placebo.
Conclusiones: La mejora aguda de la transmisión dopaminérgica potenció la activación estriatal relacionada con las recompensas y la conectividad funcional corticoestriatal en individuos deprimidos, pero no tuvo efectos comportamentales. Considerados conjuntamente, los resultados sugieren que los tratamientos farmacológicos estudiados pueden normalizar los correlatos neurales del procesamiento de recompensas en la depresión. A pesar de los efectos tan agudos que tienen en la función neural, la modificación comportamental puede requerir más exposición crónica. Esto es consistente con informes anteriores que reportan que los efectos antidepresivos de la amisulprida en la depresión aparecen después de una administración sostenida del medicamento.

Identificación de dos endofenotipos heredables comunes en varios trastornos para el síndrome de Tourette

Sabrina M. Darrow, Ph.D., Matthew E. Hirschtritt, M.D., M.P.H., Lea K. Davis, Ph.D., Cornelia Illmann, Ph.D., Lisa Osiecki, B.A., Marco Grados, M.D., Paul Sandor, M.D., Yves Dion, M.D., Robert King, M.D., David Pauls, Ph.D., Cathy L. Budman, M.D., Danielle C. Cath, M.D., Ph.D., Erica Greenberg, M.D., Gholson J. Lyon, M.D., Ph.D., Dongmei Yu, M.S., Lauren M. McGrath, Ph.D., William M. McMahon, M.D., Paul C. Lee, M.D., M.P.H., Kevin L. Delucchi, Ph.D., Jeremiah M. Scharf, M.D., Ph.D., Carol A. Mathews, M.D., and the Tourette Syndrome Association International Consortium for Genetics

Objetivo: La heterogeneidad fenotípica en el síndrome de Tourette se debe parcialmente a las complejas relaciones genéticas entre el síndrome de Tourette, el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) y el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH). La identificación de endofenotipos basados en síntomas comunes de los diferentes diagnósticos puede ser un aporte importante para identificar genes.
Método: Se evaluaron los síntomas del síndrome de Tourette, TOC y TDAH en una muestra de descubierta de 3.494 individuos en un estudio genético. Se realizaron análisis factoriales a nivel de los síntomas y análisis de clases latentes en familias con el síndrome de Tourette y se replicaron en una muestra independiente de 882 individuos. Las clases se caracterizaron por tasas de comorbilidad y la proporción de los padres incluidos. Se estimaron la heredabilidad y la carga genética asociada con el síndrome de Tourette, TOC y TDAH.
Resultados: Los autores identificaron dos fenotipos basados en síntomas comunes en varios trastornos en diferentes análisis: simetría (obsesiones de simetría, nivelación y comprobación; compulsiones de ordenar, contar, escribir y reescribir, tics de escritura repetitivos) y desinhibición (producción de sílabas/palabras, ecolalia/palilalia, coprolalia/copropraxia, y urgencias obsesivas de ofender/mutilar/ser destructivo). Los estimados de heredabilidad para ambos endofenotipos fueron altos y significativos estadísticamente (factor de desinhibición=0,35; error estándar (SE)=0,03; factor de simetría=0,39; SE=0,03; clase de simetría =0,38; SE=0,10). Las madres de sujetos con síndrome de Tourette tuvieron tasas altas de simetría (49%) pero no de desinhibición (5%). Las puntuaciones de riesgo poligénico derivadas de un estudio de asociación del genoma completo (GWAS) del síndrome de Tourette estuvieron asociadas de forma significativa con la simetría, mientras que las puntuaciones de riesgo derivadas de un estudio GWAS de TOC no lo estuvieron. Las puntuaciones de riesgo poligénico de TOC estuvieron asociadas de forma significativa con la desinhibición, mientras que las puntuaciones del síndrome de Tourette y del TDAH o lo estuvieron.
Conclusiones: Los análisis identificaron dos endofenotipos heredables relacionados con el síndrome de Tourette que van más allá de los límites diagnósticos tradicionales. El fenotipo de simetría estuvo correlacionado con la carga poligénica del síndrome de Tourette y estuvo presente en las madres no afectadas con Tourette, lo que sugiere que este fenotipo puede reflejar responsabilidad genética que no está capturada por los diagnósticos tradicionales basados en el DSM.

May 2017 Issue

Eficacia de los antidepresivos para la depresión en niños y adolescentes: Estudios financiados por la industria y por el NIMH

John T. Walkup, M.D.

Objetivo: Existe una gran controversia en torno a la eficacia de los antidepresivos más recientes para niños y adolescentes con depresión. La controversia gira alrededor de meta-análisis de estudios que sugieren que los antidepresivos tienen una eficacia mínima, son inefectivos o equivalentes al placebo. En esta reseña, el autor analiza varias complejidades científicas y clínicas que es importante comprender cuando se revisa la literatura de los antidepresivos: las fortalezas y debilidades de los meta-análisis; el contexto científico y legislativo para el alto número de ensayos con antidepresivos a finales de los 19990 y principios de los 2000; y la distinción entre un ensayo negativo, en el que el tratamiento no demuestra eficacia, y un ensayo fallido, en el que debido a problemas metodológicos es imposible sacar ninguna conclusión sobre la eficacia . La premisa de esta reseña es que los meta-análisis que incluyen el gran número de ensayos con antidepresivos financiados por la industria distorsionan la imagen de la eficacia de los antidepresivos para la depresión en adolescentes. Los ensayos financiados por la industria sobre la depresión en niños y adolescentes adolecen de varias dificultades para su implementación y deberían ser considerados ensayos fallidos que en su mayor parte no son informativos ni elegibles para ser incluidos en meta-análisis de eficacia. A diferencia de los ensayos financiados por la industria, los ensayos de depresión financiados por el Instituto Nacional Estadounidense de Salud Mental (NIMH, por sus siglas en inglés) (N=2) se caracterizan por muchas fortalezas metodológicas, tasas inferiores de respuesta al placebo (30%−35%), y diferencias entre grupos relevantes (25%−30%) que apoyan la eficacia de los antidepresivos. Los ensayos financiados por el NIMH, considerados conjuntamente con la eficacia demostrada de los inhibidores de recaptaciòn de serotonina para los trastornos de ansiedad y el trastorno obsesivo-compulsivo de inicio en la infancia, sugieren que los medicamentos antidepresivos en enfermedades internalizantes pediátricas juegan un papel muy importante y de amplio alcance.

Morbilidad y mortalidad asociadas con medicamentos utilizados en el tratamiento de la depresión: Un análisis de casos reportados en los centros de control de intoxicación de los EE.UU, 2000–2014

J. Craig Nelson, M.D., Daniel A. Spyker, Ph.D., M.D.

Objetivo: Los autores se propusieron determinar la morbilidad y la mortalidad relativas asociadas con medicamentos utilizados para tratar la depresión y examinar efectos clínicos específicos asociados con resultados graves.
Método: Los autores solicitaron al Sistema Nacional Estadounidense de Datos de Intoxicaciones, que recibe informes de exposición de centros de intoxicación regionales en Estados Unidos, Puerto Rico y el Distrito de Columbia, que les facilitaran los casos de exposiciones a un solo medicamento en individuos de 12 años o más durante el período 2000-2014. Los medicamentos incluían antidepresivos, antipsicóticos atípicos, anticonvulsivantes, litio y otros medicamentos utilizados en el tratamiento de la depresión. Los principales resultados fueron el índice de morbilidad (el número de resultados graves por 1.000 exposiciones) y el índice de mortalidad (el número de resultados fatales por 10.000 exposiciones).
Resultados: Durante este periodo de 15 años hubo 962.222 exposiciones a por lo menos uno de los 48 medicamentos estudiados. Las consecuencias de gravedad aumentaron 2,26 veces y de manera lineal a lo largo de los 15 años. Mientras que los medicamentos tricíclicos e inhibidores de monoamino oxidasas se asociaron con una alta morbilidad y mortalidad, varios de los nuevos agentes también resultaron peligrosos. El litio, la quetiapina, la olanzapina, el bupropión y la carbamazepina se asociaron con altos índices de morbilidad. El litio, la venlafaxina, el bupropión, la quetiapina, la olanzapina, la ziprasidona, el ácido valproico, la carbamazepina y el citalopram se asociaron con índices más altos de mortalidad.
Conclusiones: Las complicaciones serias luego de sobredosis o exposiciones no intencionadas a medicamentos utilizados para tratar la depresión han aumentado drásticamente en los últimos 15 años. Los datos actuales sugieren que los riesgos de morbilidad y mortalidad varían substancialmente entre estos medicamentos. Estas diferencias se vuelven importantes para seleccionar tratamientos para pacientes con depresión, especialmente aquellos con riesgo de suicidio.

Divorcio e inicio del trastorno por consumo de alcohol: Un estudio sueco longitudinal de cohorte, correlativo, basado en la población

Kenneth S. Kendler, M.D., Sara Larsson Lönn, Ph.D., Jessica Salvatore, Ph.D., Jan Sundquist, M.D., Ph.D., Kristina Sundquist, M.D., Ph.D.

Objetivo: El propósito de este estudio fue aclarar la magnitud y la naturaleza de la relación entre el divorcio y el riesgo de trastorno por consumo de alcohol (TCA).
Método: En una muestra sueca de individuos casados (N=942.366), basada en la población, los autores examinaron la asociación entre el divorcio o la viudez y el riesgo de primer registro por TCA. El TCA se evaluó utilizando registros médicos, legales y farmacéuticos.
Resultados: El divorcio se encontró fuertemente asociado con el riesgo del primer inicio de TCA tanto en hombres (cociente de riesgo=5,98; IC 95%=5,65-6,33) como para mujeres (cociente de riesgo=7,29; IC 95%=6,72-7,91). Estimados del cociente de riesgo de inicio de TCA después del divorcio en gemelos monocigóticos discordantes fueron 3,45 y 3,62 respectivamente en en hombres y mujeres. El divorcio también se asoció con la recurrencia de TCA en aquellos con registros de TCA antes del matrimonio. Además, la viudez aumentó el riesgo de TAC en hombres (cociente de riesgo=3,85; IC 95%=2,81–5,28) y mujeres (cociente de riesgo=4,10; IC 95%=2,98–5,64). En los individuos divorciados, casarse nuevamente se asoció con una gran disminución de TCA en ambos sexos (hombres: cociente de riesgo=0,56; IC 95%=0,52–0,64; mujeres: cociente de riesgo=0,61; IC 95%=0,55–0,69). El divorcio causó un mayor aumento de inicio por primera vez de TAC en aquellos con un historial familiar de TAC o con factores externalizantes previos.
Conclusiones: La pérdida del cónyuge por motivo de divorcio o fallecimiento está asociada con un riesgo alto y duradero aumentado de TAC. Esta asociación probablemente refleja procesos tanto causales como no causales. Que el estatus TAC del cónyuge altere esta asociación resalta la importancia de las características del cónyuge para las consecuencias de la pérdida del cónyuge en la salud comportamental. El aumento pronunciado del riesgo de TAC después del divorcio o la viudez, y el efecto protector de casarse nuevamente contra un subsiguiente TAC refleja el profundo impacto del matrimonio en el consumo problemático de alcohol.

Inducción de naltrexona inyectable de acción prolongada: Un ensayo aleatorizado de desintoxicación de pacientes ambulatorios con naltrexona versus buprenorfina

Maria Sullivan, M.D., Ph.D., Adam Bisaga, M.D., Martina Pavlicova, Ph.D., C. Jean Choi, M.S., Kaitlyn Mishlen, M.A., Kenneth M. Carpenter, Ph.D., Frances R. Levin, M.D., Elias Dakwar, M.D., John J. Mariani, M.D., Edward V. Nunes, M.D.

Objetivo: Actualmente no existe ningún enfoque establecido que sirva para hacer la transición de adultos dependientes de los opiáceos a la naltrexona por inyección, de acción prolongada (XR naltrexona), al mismo tiempo previniendo la recaída. Los autores realizaron un ensayo para examinar la eficacia de dos métodos de desintoxicación de opiáceos de pacientes ambulatorios para la inducción de la XR naltrexona.
Método: Los participantes fueron 150 adultos dependientes de los opiáceos, que fueron asignados aleatoriamente 2:1 a uno de dos regímenes de desintoxicación de pacientes ambulatorios: desintoxicación asistida con naltrexona o desintoxicación asistida con buprenorfina, seguidos de una inyección de XR naltrexona. La desintoxicación asistida con naltrexona duraba 7 días e incluía un solo día de buprenorfina seguido por dosis crecientes de naltrexona oral junto con lonidina y otros medicamentos adyuvantes. La desintoxicación asistida con buprenorfina incluía un periodo de 7 días de disminución de buprenorphina, seguidos de un fin de semana sin medicación antes de la administración de XR-naltrexona, de acuerdo con la información oficial de prescripción de la naltrexona. Los participantes de ambos grupos recibieron terapia comportamental centrada en la adherencia al medicamento y una segunda dosis de XR-naltrexona.
Resultados: En comparación con los participantes en el grupo de desintoxicación asistida con buprenorfina, los participantes asignados a la desintoxicación asistida con naltrexona mostraron una probabilidad más alta de ser inducidos exitosamente a la XR-naltrexona (56,1% comparado con 32,7%) y de recibir la segunda inyección en la quinta semana (50,0% comparado con 26,9%). Ambos modelos se ajustaron para el consumo de opiáceos de tipo primario, la ruta de administración de los opiáceos y los equivalentes a la morfina al inicio del estudio.
Conclusiones: Estos resultados demuestran la seguridad, eficacia y tolerabilidad de la naltrexona en dosis bajas, en conjunto con un solo día de dosis de buprenorfina y medicamentos no-opiáceos adyuvantes, para iniciar la XR-naltrexona en adultos con dependencia de los opiáceos. Esta estrategia ofrece una alternativa prometedora a las altas tasas de atrición y recaídas que actualmente se observan con la disminución de antagonistas en entornos de pacientes tanto internos como ambulatorios.

Variantes del gen transportador de norepinefrina y remisión de la depresión con tratamiento con venlafaxina en adultos mayores

Victoria S. Marshe, H.B.Sc., Malgorzata Maciukiewicz, Ph.D., Soham Rej, M.D., M.Sc., Arun K. Tiwari, Ph.D., Etienne Sibille, Ph.D., Daniel M. Blumberger, M.D., M.Sc., Jordan F. Karp, M.D., Eric J. Lenze, M.D., Charles F. Reynolds III, M.D., James L. Kennedy, M.D., M.Sc., Benoit H. Mulsant, M.D., M.S., Daniel J. Müller, M.D., Ph.D.

Objetivo: El objetivo primario de este estudio fue investigar cinco variantes putativamente funcionales del gen transportador de norepinefrina (SLC6A2 NET),y el gen transportador de serotonina (SLC6A4 SERT) y la remisión en pacientes mayores tratados con venlafaxina. Un objetivo secundario fue analizar otras 17 variantes en genes de sistemas serotonérgicos (HTR1A, HTR2A, HTR1B, HTR2C, TPH1, TPH2) potencialmente involucrados en el mecanismo de acción de la venlafaxina.
Método: La muestra incluía 350 adultos de 60 años o más con trastorno depresivo mayor, definido según el DSM-IV, y una puntuación de por lo menos 15 en la Escala de Evaluación de la Depresión de Montgomery-Åsberg (MADRAS). Los participantes recibieron tratamiento protocolizado con venlafaxina con etiqueta abierta, hasta 300 mg/día, por aproximadamente 12 semanas como parte de un ensayo clínico en tres sedes. Se genotipificó a cada uno de los participantes por 22 polimorfismos en ocho genes, que se evaluaron para estudiar la asociación con la remisión de venlafaxina (una puntuación ≤10 en la escala MADRAS) y los cambios en la puntuación de la escala MADRAS durante el tratamiento.
Resultados: Después de ajustar para comparaciones múltiples, la variante rs2242446 (T-182C) del gen NET estuvo asociada de forma significativa con la remisión (odds ratio=1,66; IC 95%=1,13-2,42). Los individuos con el genotipo rs2242446 C/C tuvieron más probabilidad de remitir (73,1%) que aquellos con el genotipo C/T (51,8%) o T/T (47,3%). Los individuos con el genotipo C/C también tuvieron un menor tiempo hasta la remisión que aquellos con los genotipos C/T o T/T y tuvieron un porcentaje de cambio mayor en la puntuación de la escala MADRAS desde el inicio del estudio hasta el final del tratamiento (hasta la semana 12).
Conclusiones: La variante NET rs2242446/T-182C puede servir como biomarcador para predecir la probabilidad de remisión con venlafaxina en adultos mayores con depresión mayor. Estos hallazgos pueden ayudar a optimizar los resultados de los antidepresivos en adultos mayores.

KINECT 3: Un ensayo de fase 3, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de valbenazina para la diskinesia tardía

Robert A. Hauser, M.D., M.B.A., Stewart A. Factor, D.O., Stephen R. Marder, M.D., Mary Ann Knesevich, M.D., Paul M. Ramirez, Ph.D., Roland Jimenez, B.A., Joshua Burke, M.S., Grace S. Liang, M.D., Christopher F. O’Brien, M.D.

Objetivo: La diskinesia tardía es un trastorno del movimiento persistente, inducido por los bloqueadores del receptor de la dopamina, incluyendo los antipsicóticos. La valbenazina (NBI-98854) es un inhibidor del transportador 2 de la monoamina vesicular, novedoso y altamente selectivo, que demostró eficacia y tolerabilidad favorables en el tratamiento de la diskinesia tardía en estudios de fase 2. Este estudio de fase 3 siguió evaluando la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad de la valbenazina como tratamiento para la diskinesia tardía.
Método: Este ensayo de 6 semanas, aleatorizado, doble-ciego, y controlado por placebo, incluyó pacientes con esquizofrenia, trastorno esquizo-afectivo o un trastorno del ánimo, que tenían diskinesia tardía moderada o severa. Los participantes fueron asignados aleatoriamente en una proporción 1:1:1 a placebo una vez al día, 40 mg/día de valbenazina, o 80 mg/día de valbenazina. La meta primaria de eficacia fue el cambio desde el inicio del estudio hasta la semana 6 en el grupo de 80 mg/día en comparación con el grupo de placebo en la puntuación para diskinesia en la escala de Movimientos Involuntarios Anormales (AIMS) (ítems 1-7), según el concepto emitido por evaluadores centrales de videos de AIMS, ciegos. Las evaluaciones de seguridad incluyeron el monitoreo de eventos adversos, pruebas de laboratorio, ECG y medidas físicas.
Resultados: La población incluida bajo la intención de tratamiento consistía en 225 participantes, de los cuales 205 completaron el estudio. Aproximadamente el 65% de los participantes tenían esquizofrenia o trastorno esquizo-afectivo, y el 85,5 % estaban recibiendo antipsicóticos concomitantes. El cambio de la media de mínimos cuadrados desde el inicio del estudio hasta la semana 6 en la puntuación de diskinesia en la escala AIMS fue 23,2 para el grupo de 80 mg/día, en comparación con 20,1 para el grupo placebo, una diferencia significativa. La puntuación de diskinesia en la escala AIMS también fue reducida en el grupo de 40 mg/día (21,9 comparado con 20,1). La incidencia de los eventos adversos fue consistente con estudios anteriores.
Conclusiones: La valbenazina una vez al día mejoró de forma significativa la diskinesia tardía en participantes con esquizofrenia, trastorno esquizo-afectivo o trastorno del ánimo subyacentes. La valbenazina fue bien tolerada en general, y el estatus psiquiátrico permaneció estable. Son necesarios ensayos más largos para comprender los efectos a largo plazo de la valbenazina en pacientes con diskinesia tardía.

June 2017 Issue

Irritabilidad en los jóvenes: Un modelo translacional

Melissa A. Brotman, Ph.D., Katharina Kircanski, Ph.D., Argyris Stringaris, M.D., Ph.D., Daniel S. Pine, M.D., Ellen Leibenluft, M.D.

Objetivo: Si bien la irritabilidad está entre las razones más comunes por las que niños y adolescentes requieren atención psiquiátrica, existen tratamientos efectivos. Se necesitan modelos fisiopatológicos sensibles al desarrollo para guiar el desarrollo del tratamiento. En esta revisión, los autores presentan un modelo mecanístico de irritabilidad que integra investigación clínica y translacional en neurociencias. Se proponen dos conceptualizaciones complementarias de irritabilidad patológica: 1) respuesta emocional y comportamental aberrante a la «no recompensa» frustrante, mediada por la disfunción del sistema de recompensas; y 2) enfoque aberrante como respuesta a la amenaza, mediado por la disfunción del sistema de amenazas. Los autores revisan la literatura en fisiopatología, incluyendo los estudios con animales, así como en psicología experimental y los estudios clínicos. Los datos sugieren que, en comparación con los niños sanos, los niños irritables tienen un aprendizaje de recompensas deficiente y una sensibilidad elevada a la recepción y omisión de recompensas. Estos déficits están asociados con disfunción en la corteza prefrontal, el estriado y la amígdala. Los jóvenes con irritabilidad también muestran una orientación inadaptada a la interpretación y el etiquetamiento de amenazas potenciales, asociada con disfunción de la corteza prefrontal y de la amígdala. Las anomalías en el procesamiento de recompensas y amenazas se potencian mutuamente. En futuros trabajos se deberían probar las hipótesis fisiopatológicas y las intervenciones nuevas para la disfunción relacionada con las recompensas y las amenazas, para mejorar el tratamiento de la irritabilidad severa en los jóvenes.

Conectividad funcional de la corteza cingulada subcallosa y resultados diferenciales como respuesta al tratamiento con terapia cognitivo-conductual o con medicación antidepresiva para el trastorno depresivo mayor

Boadie W. Dunlop, M.D., M.S., Justin K. Rajendra, B.A., W. Edward Craighead, Ph.D., Mary E. Kelley, Ph.D., Callie L. McGrath, Ph.D., Ki Sueng Choi, Ph.D., Becky Kinkead, Ph.D., Charles B. Nemeroff, M.D., Ph.D., Helen S. Mayberg, M.D.

Objetivo: El propósito de este artículo fue informar la elección de un tratamiento de primera línea entre la terapia cognitivo-conductual (TCC) o un medicamento antidepresivo para adultos con trastorno depresivo mayor que nunca hubieran recibido tratamiento, definido con un biomarcador de neuroimágenes que identifique diferencialmente los resultados de remisión y fracaso del tratamiento para estas intervenciones.
Método: Se hicieron análisis de conectividad funcional en estado de reposo con IRM funcional utilizando una semilla bilateral de la corteza cingulada subcallosa (CCS) a 122 pacientes del estudio de Predictores de Remisión en la Depresión para Tratamientos Individuales y Combinados (PReDICT) que completaron 12 semanas de tratamiento aleatorizado con TCC o medicación antidepresiva. De los 122 participantes, 58 alcanzaron la remisión (puntuación ≤7 en la Escala de Evaluación de Depresión de Hamilton [HAM-D] en las semanas 10 y 12) y 24 experimentaron fracaso del tratamiento (disminución de <30% en la puntuación en la escala HAM-D con respecto al inicio del estudio). Un análisis de varianza 2x2 utilizando pruebas vóxel de permutación de la submuestra, comparó la interacción entre tratamiento y resultado. Se utilizaron curvas de característica operativa del receptor construidas utilizando medidas de conectividad cerebral para determinar posibles tasas de clasificación para resultados diferenciales del tratamiento.
Resultados: La conectividad funcional en estado de reposo de las siguientes tres regiones con la CCS estuvo asociada de manera diferencial con resultados de remisión y fracaso del tratamiento para la TCC y la medicación antidepresiva y sobrevivió la aplicación de las pruebas de permutación de submuestreo: la corteza/ínsula prefrontal ventrolateral anterior izquierda, el mesencéfalo dorsal, y la corteza prefrontal ventromedial izquierda. Utilizando las puntuaciones sumadas de conectividad funcional de la CCS para estas tres regiones, se encontró evidencia de tasas de clasificacion generales de 72%−78% para remisión y 75%−89% para fracaso del tratamiento. La conectividad funcional sumada positiva se asoció con remisión para la TCC, y con fracaso del tratamiento para la medicación, mientras que las puntuaciones de conectividad funcional sumada negativa se asociaron con remisión para la medicación y con fracaso del tratamiento para la TCC.
Conclusiones: Los subtipos de depresión basados en imágenes utilizando la conectividad en estado de reposo identificaron de forma diferencial la probabilidad de un individuo de remisión o de fracaso del tratamiento con opciones de tratamiento de primera línea para la depresión mayor. Este biomarcador debería explorarse en futuras investigaciones con evaluación prospectiva y como un componente de los modelos multivaridados de predicción de tratamiento.

Efectos de las preferencias de los pacientes en los resultados en el estudio de Predictores de Remisión en la Depresión para Tratamientos Individuales y Combinados (PReDICT)

Boadie W. Dunlop, M.D., Mary E. Kelley, Ph.D., Vivianne Aponte-Rivera, M.D., Tanja Mletzko-Crowe, M.A., Becky Kinkead, Ph.D., James C. Ritchie, Ph.D., Charles B. Nemeroff, M.D., Ph.D., W. Edward Craighead, Ph.D., Helen S. Mayberg, M.D., for the PReDICT Team

Objetivo: El estudio de los Predictores de Remisión en la Depresión para Tratamientos Individuales y Combinados [PReDICT] tenía como objetivo identificar factores clínicos y biológicos predictivos de los resultados del tratamiento en trastorno depresivo mayor en adultos que nunca hubieran recibido tratamiento Los autores evaluaron la eficacia de la terapia cognitivo-conductual (TCC) y de dos antidepresivos (escitalopram y duloxetina) en pacientes con depresión mayor y examinaron el efecto moderador de las preferencias de tratamiento de los pacientes en los resultados.
Método: Adultos entre 18 y 65 años con depresión mayor nunca antes tratada fueron asignados con igual probabilidad para recibir 12 semanas de tratamiento con escitalopram (10–20 mg/día), duloxetina (30–60 mg/día), o TCC (16 sesiones de 50 minutos). Antes de la aleatorización, los pacientes indicaron si preferían medicación o TCC, o si no tenían ninguna preferencia. El resultado primario fue el cambio en la Escala de Evaluación de Depresión de Hamilton de 17 ítems (HAM-D), administrada por evaluadores ciegos al tratamiento.
Resultados: Un total de 344 pacientes fueron asignados aleatoriamente, con una puntuación media de la escala HAM-D de 19,8 (DE=3,8) al inicio del estudio. Las disminuciones promedio estimadas en la puntuación de la escala HAM-D no difirieron de forma significativa entre los tratamientos (TCC: 10,2; escitalopram: 11,1; duloxetina: 11,2). En la última observación, las tasas de remisión no difirieron de forma significativa entre los tratamientos (TCC: 41,9%; escitalopram: 46,7%; duloxetine: 54,7%). Los pacientes a quien les fue asignado su tratamiento preferido tenían mayor probabilidad de seguir hasta el final del estudio, pero no de alcanzar la remisión.
Conclusiones: Las pautas de tratamiento que recomiendan o bien una psicoterapia basada en la evidencia o un antidepresivo para la depresión mayor no psicótica se pueden hacer extensivas a los pacientes nunca antes tratados. Las preferencias de tratamiento entre los pacientes sin exposición previa a ningún tratamiento no moderan de forma significativa los resultados sintomáticos.

Asociación de la elevada respuesta de error de predicción de recompensas con el aumento de peso en anorexia nerviosa en adolescentes

Marisa DeGuzman, B.A., B.S., Megan E. Shott, B.S., Tony T. Yang, M.D., Ph.D., Justin Riederer, B.S., Guido K.W. Frank, M.D.

Objetivo: La anorexia nerviosa es un trastorno psiquiátrico de etiología desconocida. Comprender las asociaciones entre el comportamiento y la neurobiología es importante en el desarrollo del tratamiento. Usando una tarea novedosa con una recompensa monetaria durante la obtención de imágenes cerebrales por resonancia magnética funcional, los autores evaluaron cómo cambia el aprendizaje cerebral de recompensas en adolescentes con la recuperación del peso.
Método: Se hizo resonancia magnética funcional (IRMf) antes y después del tratamiento a mujeres adolescentes con anorexia nerviosa (N=21; edad media 16,4 años [DE=1,9]); igualmente, se hizo IRMf a mujeres adolescentes sanas de control en dos ocasiones. Se midió la función cerebral utilizando el constructo de predicción de error, un modelo computacional para la recepción y omisión de recompensas relacionado con la motivación y la respuesta a la dopamina neural.
Resultados: En comparación con el grupo control, el grupo con anorexia nerviosa exhibió una mayor respuesta cerebral 1) para la regresión de predicción de error dentro del caudado, caudado ventral/núcleo accumbens, e ínsula anterior y posterior, 2) para la recepción inesperada de recompensa en la ínsula anterior y posterior, y 3) para la omisión inesperada de recompensa en el cuerpo caudado. La respuesta de error de predicción y de omisión inesperada de la recompensa tendieron a normalizarse con el tratamiento, mientras que la respuesta a la recepción inesperada de una recompensa continuó siendo significativamente elevada. Una mayor respuesta al error de predicción cuando las pacientes no alcanzaban el peso mínimo se asoció con una menor ganancia de peso durante el tratamiento. La sensibilidad al castigo mostró una correlación positiva con la respuesta de error de predicción del caudado.
Conclusiones: La respuesta del sistema de recompensas es elevada en anorexia nerviosa en la adolescencia cuando se está por debajo del peso y después de la recuperación del peso. La actividad aumentada de predicción de error en zonas cerebrales de recompensa puede representar un fenotipo de la anorexia nerviosa en la adolescencia que no responde bien al tratamiento. La respuesta de error de predicción podría ser un marcador neurobiológico de la severidad de la enfermedad que puede indicar necesidades individuales de tratamiento.

La respuesta del sistema de recompensas es elevada en anorexia nerviosa en la adolescencia cuando se está por debajo del peso y después de la recuperación del peso. La actividad aumentada de predicción de error en zonas cerebrales de recompensa puede representar un fenotipo de la anorexia nerviosa en la adolescencia que no responde bien al tratamiento. La respuesta de error de predicción podría ser un marcador neurobiológico de la severidad de la enfermedad que puede indicar necesidades individuales de tratamiento.

Josiane Bourque, M.Sc., Philip A. Spechler, B.A., Stéphane Potvin, Ph.D., Robert Whelan, Ph.D., Tobias Banaschewski, M.D., Ph.D., Arun L.W. Bokde, Ph.D., Uli Bromberg, Dipl.-Psych., Christian Büchel, M.D., Erin Burke Quinlan, Ph.D., Sylvane Desrivières, Ph.D., Herta Flor, Ph.D., Vincent Frouin, Ph.D., Penny Gowland, Ph.D., Andreas Heinz, M.D., Ph.D., Bernd Ittermann, Ph.D., Jean-Luc Martinot, M.D., Ph.D., Marie-Laure Paillère-Martinot, M.D., Ph.D., Sarah C. McEwen, Ph.D., Frauke Nees, Ph.D., Dimitri Papadopoulos Orfanos, Ph.D., Tomáš Paus, M.D., Ph.D., Luise Poustka, M.D., Michael N. Smolka, M.D., Nora C. Vetter, Ph.D., Henrik Walter, M.D., Ph.D., Gunter Schumann, M.D., Hugh Garavan, Ph.D., Patricia J. Conrod, Ph.D., the IMAGEN Consortium

Objetivo: Este estudio investigó los correlatos neurales de experiencias similares a la psicosis en jóvenes mientras hacían tareas que involucraban el control inhibitorio, la anticipación de recompensas y el procesamiento de emociones. Un objetivo secundario fue evaluar si dichos correlatos neurofuncionales de riesgo eran predictores de síntomas psicóticos dos años más tarde.
Método: Se recogió información sobre las respuestas en imágenes funcionales a tres paradigmas—las tareas de señal de parada, de retraso del incentivo monetario y de rostros—de jóvenes a los 14 años como parte del estudio IMAGEN. Al inicio del estudio, se evaluó a jóvenes de las sedes de Londres y Dublín con referencia a experiencias similares a una psicosis, y los que reportaron experiencias significativas se compararon con controles sanos. Se utilizaron las diferencias significativas en la actividad cerebral entre los grupos para predecir, con una validación cruzada, la presencia de síntomas psicóticos en el contexto de la fluctuación del ánimo a los 16 años, evaluada en toda la muestra. Estos análisis de predicción se llevaron a cabo con la submuestra de Londres-Dublín (N=246) y con la muestra completa (N=1.196).
Resultados: En comparación con los sujetos control, los jóvenes que reportaron experiencias similares a la psicosis mostraron actividad aumentada en el hipocampo/la amígdala durante el procesamiento de rostros neutrales y actividad prefrontal dorsolateral reducida durante la inhibición fallida. La diferencia regional más prominente para clasificar a los jóvenes de 16 años con fluctuación del ánimo y síntomas psicóticos con relación a los grupos control (aquellos con fluctuación del ánimo, pero sin síntomas psicóticos y aquellos sin síntomas de estado del ánimo) fue la hiperactivación del hipocampo/la amígdala, al controlar las experiencias similares a la psicosis y el consumo de cannabis.
Conclusiones: Los resultados enfatizan la importancia de la respuesta aumentada de la red límbica a los estímulos de rostros neutrales como un marcador del fenotipo de psicosis extendida. Estos hallazgos podrían ser útiles para guiar las estrategias de intervención temprana para jóvenes en riesgo.

Identificación de marcadores comportamentales y de desarrollo asociados con anomalías genéticas en el trastorno del espectro autista

Somer L. Bishop, Ph.D., Cristan Farmer, Ph.D., Vanessa Bal, Ph.D., Elise B. Robinson, Ph.D., A. Jeremy Willsey, Ph.D., Donna M. Werling, Ph.D., Karoline Alexandra Havdahl, Ph.D., Stephan J. Sanders, M.D., Ph.D., Audrey Thurm, Ph.D.

Objetivo: Aparte de las características asociadas con el riesgo de síndromes neurogenéticos en general (por ejemplo, el deterioro cognitivo), se ha visto poco progreso en la identificación de las relaciones entre fenotipos y genotipos en el trastorno del espectro autista (TEA). El objetivo de este estudio fue ampliar el trabajo de laSimons Simplex Collection comparando los perfiles fenotípicos de los probandos con TEA, tanto si se había identificado o no, pérdida de novo de mutaciones de función o variantes de número de copia en genes o sitios (loci) de elevada confianza asociados con el TEA.
Método: Análisis previsivos explicaban diferencias documentadas en sexo y coeficiente intelectual (CI) en individuos afectados con mutaciones de novo, mediante apareamiento con probandos con o sin estos eventos genéticos, tomando en cuenta sexo, CI y edad antes de compararlos en múltiples dominios del comportamiento.
Resultados: Los niños con mutaciones de novo (N=112) tuvieron una mayor probabilidad de retraso motor durante el desarrollo temprano (empezar a caminar más tarde), pero fueron menos afectados en ciertas medidas de los síntomas centrales del TEA (anomalías en la comunicación social evaluadas por los padres y certeza diagnóstica de TEA evaluada por clínicos) en etapas posteriores de su infancia. Estos niños también mostraron fortalezas relativas en habilidades verbales y lingüísticas, incluyendo una menor discrepancia entre el CI no verbal y el verbal y una mayor probabilidad de haber alcanzado un lenguaje fluido (es decir, el uso normal de oraciones complejas).
Conclusiones: Los niños con TEA con mutaciones de novo pueden exhibir un perfil sintomático «silenciado» con respecto al déficit en comunicación social y lenguaje en comparación con aquellos con TEA sin anomalías genéticas identificadas. Dichos hallazgos sugieren que examinar las diferencias cruciales tempranas y los resultados de pruebas estandarizadas puede ser útil en los esfuerzos etiológicos y potencialmente en la diferenciación clínica de varios subtipos de TEA, pero solamente si antes se explican adecuadamente las variables demográficas y de desarrollo.

Pérdida selectiva de espinas pequeñas en esquizofrenia

Matthew L. MacDonald, Ph.D., Jamil Alhassan, B.S., Jason T. Newman, Ph.D., Michelle Richard, B.S., Hong Gu, Ph.D., Ryan M. Kelly, B.S., Alan R. Sampson, Ph.D., Kenneth N. Fish, Ph.D., Peter Penzes, Ph.D., Zachary P. Wills, Ph.D., David A. Lewis, M.D., Robert A. Sweet, M.D.

Objetivo: Se ha planteado la hipótesis que la densidad reducida de espinas dendríticas en los sujetos adultos con esquizofrenia es el resultado de la poda de sinapsis excesivas en la adolescencia. Estudios de imágenes en vivo han confirmado que la poda sináptica es causada mayormente por la pérdida de sinapsis grandes o maduras. De este modo, es probable que la poda aumentada durante la adolescencia resultara en un déficit de espinas grandes en la edad adulta. Aquí, los autores examinaron la densidad y el volumen de las espinas dendríticas en la capa profunda 3 de la corteza auditiva de 20 sujetos con esquizofrenia y 20 sujetos de comparación, así como la expresión de la proteína aberrante de la subunidad del canal de calcio voltaje dependiente, ligada a la pérdida de espinas.
Método: Se evaluó el volumen y la densidad de espinas en la corteza profunda 3 de la corteza auditiva primaria en 20 pares de sujetos con esquizofrenia y de comparación en una cohorte inicial y de réplica (12 y 8 pares) con microscopía inmunohistoquímica-confocal. Se utilizó espectrometría de masas dirigida para cuantificar la densidad postsináptica y la expresión de proteína del canal de calcio voltaje dependiente. El efecto de la expresión aumentada de la proteína en la subunidad del canal de calcio voltaje-dependiente se evaluó en cultivos neuronales primarios de ratas.
Resultados: Solamente las espinas más pequeñas se pierden en la capa profunda 3 de la corteza auditiva primaria en sujetos con esquizofrenia, mientras que las espinas más grandes se retienen. Los niveles del péptido tríptico ALFDFLK encontrado en el gen CACNB4 de riesgo de esquizofrenia, están inversamente correlacionados con la densidad de espinas pequeñas, pero no de espinas grandes, en los sujetos con esquizofrenia. En línea con esta observación, la sobreexpresión de CACNB4 resultó en una menor densidad de espinas pequeñas en cultivos neuronales primarios.
Conclusiones: Estos hallazgos llaman a repensar la hipótesis de la sobre-poda, demuestran una relación entre la pérdida de espinas pequeñas y un gen de riesgo de esquizofrenia, y deberían incentivar más investigaciones en detalle de los mecanismos que regulan la generación de espinas nuevas o pequeñas y la estabilización en condiciones normales, así como la manera en que este proceso se ve truncado en la esquizofrenia.

July 2017 Issue

Estimulación transcraneal de corriente de baja intensidad en psiquiatría

Noah S. Philip, M.D., Brent G. Nelson, M.D., Flavio Frohlich, Ph.D., Kelvin O. Lim, M.D., Alik S. Widge, M.D., Ph.D., Linda L. Carpenter, M.D.

Objetivo: La neuroestimulación se está convirtiendo rápidamente en una modalidad importante de tratamiento para los trastornos psiquiátricos. Uno de los enfoques de mayor rendimiento y menos regulado para la estimulación terapéutica no invasiva implica la aplicación de corrientes eléctricas débiles. El entusiasmo generalizado por la estimulación transcraneal de corriente eléctrica (tCS) se refleja en el reciente aumento del mercadeo de dispositivos directamente al consumidor, el entusiasmo de «hágalo Usted mismo» y un número de ensayos clínicos que va en aumento. A raíz de este rápido crecimiento, es posible que los clínicos carezcan de información suficiente sobre tCS para informar sus prácticas clínicas. La interpretación de los datos de ensayos clínicos con tCS se apoya en la familiaridad con los principios neurofisiológicos básicos, los potenciales mecanismos de acción de la tCS y la complicada historia reguladora que rige los dispositivos de tCS. Una creciente literatura incluye ensayos aleatorizados de tCS para depresión mayor, esquizofrenia, trastornos cognitivos y trastornos por consumo de sustancias. La relativa facilidad de uso de la tCS y el abundante acceso a la misma pueden representar un avance importante y de amplio alcance para la futura atención en salud mental. La evidencia apoya la aplicación de un tipo de tCS, la estimulación transcraneal con corriente directa (tDCS), para la depresión mayor. Sin embargo, los dispositivos de tDCS no tienen aprobación regulatoria para tratar trastornos médicos, la evidencia es en su mayor parte no concluyente para otras áreas terapéuticas y su uso está asociado con algunos riesgos físicos y psiquiátricos. Un hallazgo inesperado que puede surgir de esta revisión es que el uso de dispositivos de estimulación de electroterapia craneal—la única categoría de dispositivos de tSC con uso autorizado en trastornos psiquiátricos—se apoya en evidencia de baja calidad.

Un estudio de observación a 5 años de pacientes con depresión resistente al tratamiento tratados con estimulación del nervio vago o tratamiento habitual: Comparación de respuesta, remisión y tendencias al suicidio

Scott T. Aaronson, M.D., Peter Sears, C.C.R.P., Francis Ruvuna, Ph.D., Mark Bunker, Pharm.D., Charles R. Conway, M.D., Darin D. Dougherty, M.D., Frederick W. Reimherr, M.D., Thomas L. Schwartz, M.D., John M. Zajecka, M.D.

Objetivo: El Registro de Depresión Resistente al Tratamiento investigó si la estimulación del nervio vago (ENV) adyuvante con el tratamiento habitual en depresión tiene resultados a largo plazo superiores a los que se obtienen con solamente el tratamiento habitual.
Método: Este estudio de observación de registros, a 5 años, prospectivo, de etiqueta abierta y no aleatorizado se llevó a cabo en 61 sitios en Estados Unidos e incluyó 795 pacientes que estaban sufriendo un episodio depresivo mayor (depresión unipolar o bipolar) de como mínimo 2 años de duración o que habían tenido tres episodios depresivos o más (incluyendo el episodio en curso), y que habían seguido cuatro o más tratamientos de depresión sin éxito (incluyendo TEC). Se excluyeron los pacientes con historial de psicosis o de trastorno bipolar de ciclado rápido. La medida de eficacia primaria fue la tasa de respuesta, definida como una reducción del ≥50% en la puntuación en la Escala de Evaluación de Depresión de Montgomery-Åsberg (MADRS) en cualquier visita a lo largo de los 5 años del estudio, con respecto a la puntuación obtenida al inicio del estudio (línea de base). Las medidas de eficacia secundarias incluyeron la remisión.
Resultados: Los pacientes sufrían depresión crónica con severidad entre moderada y severa al comienzo del estudio (la puntuación media en la escala MADRS fue 29,3 [DE=6,9] para el grupo del tratamiento habitual y 33,1 [DE=7,0] para el grupo con ENV adyuvante). Los resultados del registro indican que el grupo con ENV adyuvante obtuvo mejores resultados clínicos que el grupo con tratamiento habitual, incluyendo una tasa más alta de respuesta acumulativa a 5 años (67,6% en comparación con 40,9%) y una tasa de remisión significativamente más alta (remisión acumulativa por primera vez, 43,3% vs. 25,7%) Un análisis secundario demostró que entre los pacientes con un historial de respuesta a la TEC, los que estaban en el grupo con TEC adyuvante tuvieron una respuesta acumulativa de 5 años más alta que los que estaban en el grupo con tratamiento habitual (71,3% en comparación con 56,9%). Se observó un diferencial de respuesta similar entre los que no respondieron a la TEC (59,6% vs. 34,1%).
Conclusiones: Este registro representa el estudio naturalístico más grande y de mayor duración de resultados de eficacia en la depresión resistente al tratamiento y ofrece evidencia adicional de que la ENV adyuvante realza los efectos de los antidepresivos en comparación con el tratamiento habitual en esta población con una enfermedad tan grave.

Terapia de contingencia de la mirada fija con recompensa de música para el trastorno de ansiedad social: Un ensayo controlado aleatorizado

Amit Lazarov, Ph.D., Daniel S. Pine, M.D., Yair Bar-Haim, Ph.D.

Objetivo: Los pacientes con trastorno de ansiedad social han demostrado fijar más su atención en las amenazas sociales, convirtiéndose así en un objetivo viable para la terapéutica. Este ensayo controlado aleatorizado examinó la eficacia de una novedosa terapia de contingencia de la mirada fija con recompensa de música para el trastorno de ansiedad social, diseñada para disminuir la fijación de la atención en las amenazas.
Método: Cuarenta pacientes con trastorno de ansiedad social fueron asignados aleatoriamente o bien a ocho sesiones de terapia de contingencia de la mirada fija con recompensa de música, diseñada para distraer la mirada de los pacientes hacia estímulos neutrales en lugar de hacia estímulos de amenazas, o bien a una condición control. Las medidas de ansiedad social reportadas por los clínicos o auto-reportadas por los propios pacientes se obtuvieron en el pre-tratamiento, en el post-tratamiento y en una visita de seguimiento a los 3 meses. Se evaluó el tiempo de fijación en los rostros socialmente amenazadores durante las sesiones de entrenamiento y antes y después del tratamiento.
Resultados: La terapia de contingencia de la mirada fija con recompensa de música dio como resultado una mayor disminución de los síntomas del trastorno de ansiedad social, en comparación con la condición control, tanto en las medidas reportadas por los clínicos como en las auto-reportadas por los pacientes. Los efectos terapéuticos se mantuvieron iguales en el seguimiento. La terapia de contingencia de la mirada fija con recompensa de música, pero no la condición control, también redujo el tiempo de fijación en las amenazas, que mediaron parcialmente los efectos clínicos. Por último, la terapia de contingencia de la mirada fija con recompensa de música, pero no la condición control, también alteró el tiempo de fijación en los rostros socialmente amenazadores que no se utilizaron en el entrenamiento, reflejando una generalización de casi-transferencia del entrenamiento.
Conclusiones: Este es el primer ensayo controlado aleatorizado que examina una intervención de contingencia de la mirada fija en el trastorno de ansiedad social. Los resultados demuestran reclutamiento del numero esperado de sujetos y respuesta terapéutica. Este estudio crea el marco para ensayos aleatorizados más grandes y evaluación en otros trastornos emocionales.

Déficits dimensionales comunes de recompensa en los trastornos del ánimo y psicóticos: Un estudio de asociación del conectoma completo

Anup Sharma, M.D., Ph.D., Daniel H. Wolf, M.D., Ph.D., Rastko Ciric, B.A., Joseph W. Kable, Ph.D., Tyler M. Moore, Ph.D., Simon N. Vandekar, B.S., Natalie Katchmar, B.S., Aylin Daldal, B.A., Kosha Ruparel, M.S.E., Christos Davatzikos, Ph.D., Mark A. Elliott, Ph.D., Monica E. Calkins, Ph.D., Russell T. Shinohara, Ph.D., Danielle S. Bassett, Ph.D., Theodore D. Satterthwaite, M.D., M.A.

Objetivo: La anhedonia es un problema central de múltiples trastornos psiquiátricos y causa una incapacidad considerable. Una conceptualización dimensional plantea que la severidad de la anhedonia está relacionada con un continuo transdiagnóstico de déficits de recompensa en redes neurales específicas. Estudios anteriores de conectividad funcional relacionados con la anhedonia se han centrado en comparaciones entre casos y controles en trastornos específicos, utilizando análisis de regiones específicas basados en “semilleros” (“seed-based”). Aquí, los autores exploran el conectoma funcional completo en relación a la respuesta a la recompensa en una población de adultos con psicopatología heterogénea.
Método: En una muestra de 225 adultos de cinco grupos diagnósticos (trastorno depresivo mayor, N=32; trastorno bipolar, N=50; esquizofrenia, N=51; riesgo de psicosis, N=39; y sujetos sanos de control, N=53), los autores llevaron a cabo un análisis del conectoma completo y examinaron la relación entre una medida dimensional de respuesta a la recompensa (la sub-escala de sensibilidad a la recompensa de la Escala de Activación Comportamental) y la conectividad funcional en estado de reposo utilizando regresión matricial multivariada basada en distancias.
Resultados: Los autores identificaron focos de desconexión asociados con la respuesta a la recompensa en el núcleo accumbens, la red del modo por defecto y la red cíngulo-opercular. Análisis de seguimiento revelaron desconexión entre redes funcionales de gran escala específicas y su conectividad con el núcleo accumbens. Los déficits de recompensa se asociaron con conectividad reducida entre el núcleo accumbens y la red del modo por defecto, y con conectividad aumentada entre el núcleo accumbens y la red cíngulo-opercular. Adicionalmente, la respuesta deteriorada a las recompensas se asoció con hiper-conexion de la red del modo por defecto y conectividad reducida entre la red del modo por defecto y la red cíngulo-opercular.
Conclusiones: Estos resultados resaltan la centralidad del núcleo accumbens en la fisiopatología de los déficits de recompensa y sugieren que los patrones disociables de conectividad entre redes de gran escala son críticos para la neurobiología de la disfunción en recompensas en las diferentes categorías diagnósticas.

Neuroimágenes multimodales de la estructura fronto-límbica y función asociada con los intentos de suicidio en adolescentes y adultos jóvenes con trastorno bipolar

Jennifer A.Y. Johnston, M.A., Fei Wang, M.D., Ph.D., Jie Liu, Ph.D., Benjamin N. Blond, M.D., Amanda Wallace, M.D., Jiacheng Liu, M.D., Ph.D., Linda Spencer, B.S., Elizabeth T. Cox Lippard, Ph.D., Kirstin L. Purves, B.Sc., Angeli Landeros-Weisenberger, M.D., Eric Hermes, M.D., Brian Pittman, M.S., Sheng Zhang, Ph.D., Robert King, M.D., Andrés Martin, M.D., M.P.H., Maria A. Oquendo, M.D., Hilary P. Blumberg, M.D.

Objetivo: El trastorno bipolar está asociado con un alto riesgo de comportamiento suicida que a menudo se desarrolla en la adolescencia y el inicio de la edad adulta. Es crítico dilucidar los sistemas neurales implicados para la prevención. Este estudio de adolescentes y adultos jóvenes con trastorno bipolar con y sin historial de intentos suicidas combina métodos de imágenes IRM estructural, con tensor de difusión y funcional para investigar las anomalías implicadas en la morfología y la conectividad estructural y funcional en los sistemas fronto-límbicos.
Método: El estudio tuvo 26 participantes con trastorno bipolar que tuvieron un intento de suicidio previo (el grupo con intento de suicidio) y 42 participantes con trastorno bipolar sin ningún intento de suicidio (el grupo sin intento de suicidio). Se comparó el volumen de la sustancia gris regional, la integridad de la sustancia blanca y la conectividad durante el procesamiento de estímulos emocionales de los dos grupos, y se exploraron las diferencias para las relaciones entre las modalidades de neuroimágenes y las asociaciones con síntomas y comportamientos relacionados con el suicidio.
Resultados: En comparación con el grupo sin intento de suicidio, el grupo con intento de suicidio mostró reducciones significativas del volumen de la sustancia gris en la corteza orbitofrontal, el hipocampo y el cerebelo; integridad de la sustancia blanca en el fascículo uncinado, las regiones del cerebelo derecha y ventral frontal; y conectividad funcional de la amígdala con la corteza prefrontal ventral izquierda y rostral derecha. En análisis exploratorios, entre los sujetos con intento de suicido, hubo una correlación negativa significativa entre la conectividad prefrontal rostral derecha y la ideación suicida, y entre la conectividad prefrontral ventral izquierda y la letalidad del intento.
Conclusiones: Los adolescentes y adultos jóvenes con trastorno bipolar que cometen intentos de suicidio demuestran un volumen inferior de sustancia gris, y conectividad funcional y estructural reducida en un sistema neural fronto-límbico ventral al servicio de la regulación emocional. Entre los sujetos con intento de suicidio, la reducción de la conectividad funcional prefrontal-amígdala puede estar asociada con la severidad de la ideación suicida y la letalidad de los intentos.

Identificación de alteraciones comunes del circuito neural en el control cognitivo en trastornos psiquiátricos

Lisa M. McTeague, Ph.D., Julia Huemer, M.D., David M. Carreon, M.D., Ying Jiang, M.D., Simon B. Eickhoff, Dr.Med., Amit Etkin, M.D., Ph.D.

Objetivo: Los déficits cognitivos son una característica común de los trastornos psiquiátricos. Los autores investigaron la naturaleza de las alteraciones en los circuitos neurales que subyacen las capacidades de control cognitivo en trastornos psiquiátricos por medio de un meta-análisis de neuroimágenes en los diferentes diagnósticos.
Método: Se llevó a cabo una búsqueda enPubMed de artículos de neuroimágenes funcionales del cerebro completo, publicados hasta junio de 2015, que compararan la activación en pacientes con trastornos de eje I y participantes sanos de control para compararlos, durante la realización de tareas de control cognitivo. Se incluyeron las tareas que examinaban el desempeño o el monitoreo de conflictos, la inhibición o selección de respuesta, el cambio de escenario, la fluidez verbal, y la memoria de trabajo o reconocimiento. Se realizaron meta-análisis de estimación de probabilidad de activación en coordenadas de vóxel culminantes.
Resultados: Los 238 experimentos sometidos a meta-análisis incluían 5.728 participantes control y 5.493 pacientes con varios trastornos (esquizofrenia, depresión bipolar o unipolar, trastornos de ansiedad y trastornos por consumo de sustancias). La activación anómala en los diferentes diagnósticos fue evidente en la corteza prefrontal izquierda y en la ínsula anterior, la corteza prefrontal ventrolateral derecha, el surco intraparietal derecho y el área motora cingulada media/presuplementaria. También se observaron anomalías en racimos (clusters) más anteriores a la corteza cingulada dorsal, que se solapaba con una red de alteraciones que los autores reportaron anteriormente en un meta-análisis transdiagnóstico del volumen de la sustancia gris.
Conclusiones: Estos hallazgos demuestran un patrón común de alteraciones en trastornos psiquiátricos mayores que es paralelo a la «red multi-demanda» que se observa en la cognición intacta. Dicha red interactúa con la «red de saliencia» o insular-cingular-anterior que se ha demostrado que es vulnerable a la reducción de la sustancia gris en los diferentes diagnósticos. De este modo, las redes intrínsecas a la cognición adaptable y flexible son vulnerables a la psicopatologia de amplio espectro. La disfunción en estas redes puede reflejar un fenotipo transdiagnóstico intermedio, que podría adaptarse para avanzar la terapéutica.

Riesgos endógeno y relacionado con los antipsicóticos de diabetes mellitus en personas jóvenes con esquizofrenia: Un estudio de cohorte danés basado en la población

Anto P. Rajkumar, M.D., D.N.B., M.R.C.Psych., Ph.D., Henriette Thisted Horsdal, M.Sc., Ph.D., Theresa Wimberley, M.Sc., Dan Cohen, M.D., Ph.D., Ole Mors, M.D., Ph.D., Anders D. Børglum, M.D., Ph.D., Christiane Gasse, R.Pharm., Dr.Rer.Medic.

Objetivo: La diabetes mellitus contribuye a las excesivas muertes cardiovasculares y la reducida esperanza de vida en esquizofrenia. En este estudio de cohorte basado en la población se investigó el riesgo endógeno de diabetes en esquizofrenia para la que nunca se han tomado antipsicóticos, y se evaluaron los riesgos añadidos por el inicio del tratamiento con antipsicóticos en personas con esquizofrenia.
Método: En el estudio se hizo seguimiento de todas las personas nacidas en Dinamarca en o después del 1 de enero de 1977 hasta el 1 de enero de 2013 (N=2.736.510). El Registro Central Danés de Investigación Psiquiátrica confirmó los diagnósticos de esquizofrenia. El Registro Nacional Danés de Prescripciones brindó datos sobre las prescripciones de antipsicóticos. La diabetes fue confirmada por parte del Registro Nacional Danés de Pacientes y por el Registro Nacional Danés de Prescripciones. Los autores estimaron los riesgos de diabetes endógeno y relacionado con los antipsicóticos, utilizando los modelos de regresión de los riesgos proporcionales de Cox, explicando las posibles variables de confusión.
Resultados: De los miembros de la cohorte, 14.118 (0,52%) desarrollaron diabetes y 8.945 (0,33%) desarrollaron esquizofrenia durante el seguimiento (49.582.279 persona-años) El cociente de riesgo (hazard ratio) ajustado para la diabetes fue 3,07 (intervalo de confianza [IC] del 95%: 1,71-5,41) en esquizofrenia sin tratamiento con antipsicóticos comparado con la población general. El riesgo de diabetes después de empezar el tratamiento con antipsicóticos fue significativamente más alto (cociente de riesgo ajustado: 3,64; IC 95%:1,95-6,82) que el riesgo en esquizofrenia sin tratamiento con antipsicóticos, después de ajustarlo por historial familiar de diabetes y otras variables de confusión potenciales. El tratamiento de primera línea con antipsicóticos de primera generación (cociente de riesgo ajustado:3,06; IC 95%: 1,32-7,05) o de segunda generación (cociente de riesgo ajustado:3,44; IC 95%: 1,73-6,83) aumentó el riesgo de diabetes sin una diferencia significativa estadísticamente. Análisis de sensibilidad adecuados, limitados a la diabetes de tipo 2 corroboraron estos resultados.
Conclusiones: La esquizofrenia confiere un alto riesgo endógeno de diabetes, y el riesgo se ve aumentado por antipsicóticos tanto de primera como de segunda generación. La detección temprana y el tratamiento efectivo de la diabetes debería ser una parte integral del manejo multidisciplinar de la esquizofrenia, independiente de la exposición a medicamentos antipsicóticos.

August 2017 Issue

El papel de las intervenciones comportamentales en el tratamiento de mantenimiento con buprenorfina: Una revisión

Kathleen M. Carroll, Ph.D., Roger D. Weiss, M.D.

Objetivo: Aunque elcounseling (orientación) es un requisito del tratamiento que se lleva a cabo en el consultorio con buprenorfina para los trastornos de consumo de opiáceos, la naturaleza de lo que constituye uncounseling adecuado no está clara y es controvertida. Los autores revisan la literatura sobre el papel, la naturaleza y la intensidad de las intervenciones comportamentales en el tratamiento con buprenorfina que se lleva a cabo en el consultorio.
Método: Los autores hicieron una revisión de estudios controlados aleatorizados que evalúan la eficacia de añadir una intervención comportamental al tratamiento de mantenimiento con buprenorfina.
Resultados: Cuatro estudios clave no mostraron ningún beneficio de añadir una intervención comportamental a la buprenorfina más gestión médica, y cuatro estudios indicaron algún beneficio para intervenciones comportamentales específicas, principalmente el tratamiento de contingencia. Los autores examinaron los hallazgos de los ensayos negativos en el contexto de seis preguntas: 1) ¿La buprenorfina sí es tan efectiva? 2) ¿La gestión médica sí es tan efectiva? 3) ¿Las intervenciones comportamentales en esta población sí son tan efectivas? 4) ¿Cómo ha afectado el diseño de investigación los resultados de los estudios de buprenorfina más tratamiento comportamental? 5) ¿Qué sabemos de subgrupos de pacientes que se benefician de las intervenciones comportamentales y de los que aparentemente no se benefician de ellas? 6) ¿Cuál debe ser el objetivo de los clínicos en cuanto al resultado del tratamiento de mantenimiento con buprenorfina?
Conclusiones: La gestión médica de alta calidad puede ser suficiente para algunos pacientes, pero existen pocos datos sobre los tipos de individuos para los que la gestión médica es suficiente. Los médicos deben considerar un modelo de atención escalonado en el que los pacientes puedan empezar con un tratamiento relativamente poco intenso, con más intensidad para los pacientes que desde temprano experimentan dificultades en el tratamiento. Finalmente, con tasas de retención de 6 mese que exceden el 50% y resultados pobres después de la deserción, debemos explorar estrategias innovadoras para potenciar la retención en el tratamiento con buprenorfina.

Ensayo clínico aleatorizado de neuro-retroalimentación de la amígdala con IRMf en tiempo real para el trastorno de depresión mayor: Efectos en los síntomas y recuperación de la memoria autobiográfica

Kymberly D. Young, Ph.D., Greg J. Siegle, Ph.D., Vadim Zotev, Ph.D., Raquel Phillips, B.S., Masaya Misaki, Ph.D., Han Yuan, Ph.D., Wayne C. Drevets, M.D., Jerzy Bodurka, Ph.D.

Objetivo: Los pacientes con depresión muestran actividad hemodinámica menguada de la amígdala como respuesta a estímulos positivos, incluyendo recuerdos autobiográficos. Los autores examinaron la eficacia terapéutica del entrenamiento en retro-alimentación con IRM funcional en tiempo real (rtfMRI-nf, por sus siglas en inglés) con el objetivo de aumentar la respuesta hemodinámica de la amígdala a recuerdos positivos en pacientes con depresión.
Método: En un ensayo clínico aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego, adultos con depresión no medicados (N=36) fueron asignados aleatoriamente para recibir dos sesiones de rtfMRI-nf o bien de la amígdala (N=19), o bien de una región de control parietal no involucrada en el procesamiento emocional (N=17). Se evaluaron las puntuaciones clínicas y el desempeño de la memoria autobiográfica al inicio del estudio y 1 semana después de la sesión final de rtfMRI-nf. La medida primaria de resultados fue el cambio en la puntuación de la Escala de Montgomery-Åsberg para la Evaluación de la Depresión (MADRS) y el principal enfoque analítico consistía en un análisis de modelos lineales mixtos.
Resultados: En los participantes del grupo experimental, la respuesta hemodinámica en la amígdala aumentó en relación a su propia respuesta al inicio del estudio y al grupo control. Doce participantes en el grupo de rtfMRI-nf de la amígdala, en comparación con solamente dos en el grupo control, tuvieron una disminución de >50% en la puntuación de la escala MADRS. Seis participantes en el grupo experimental, en comparación con uno en el grupo control, cumplieron los criterios convencionales de remisión al final del estudio, dando como resultado un número necesario a tratar de 4. En los participantes que recibieron rtfMRI-nf de la amígdala, el porcentaje de recuerdos positivos específicos recuperados aumentó en relación al inicio del estudio y al grupo control.
Conclusiones: El entrenamiento en rtfMRI-nf para aumentar la respuesta hemodinámica de la amígdala a recuerdos positivos redujo significativamente los síntomas depresivos y aumentó el porcentaje de recuerdos específicos recuperados en una prueba de memoria autobiográfica. Estos datos confirman un papel de la amígdala en la recuperación de la depresión.

Un ensayo controlado aleatorizado de medicación y terapia cognitivo-conductual para la hipocondría

Brian A. Fallon, M.D., David K. Ahern, Ph.D., Martina Pavlicova, Ph.D., Iordan Slavov, Ph.D., Natalia Skritskya, Ph.D., Arthur J. Barsky, M.D.

Objetivo: Estudios anteriores sobre la hipocondría demostraron que la farmacoterapia y la terapia cognitivo-conductual (TCC) son beneficiosas. Este estudio examina si el tratamiento conjunto ofrece beneficios adicionales.
Método: Pacientes con hipocondría según el diagnóstico del DSM-IV (N=195) fueron asignados aleatoriamente a uno de cuatro tratamientos: placebo, TCC, fluoxetina, o tratamiento conjunto con fluoxetina y TCC. Las evaluaciones examinaron la hipocondría, otra psicopatología, los eventos adversos, el estatus funcional y la calidad de vida. El análisis primario evaluó el resultado en la semana 24, en la muestra con intención de tratar, definiendo la respuesta al tratamiento como una mejora del 25% o mayor con respecto al inicio del estudio tanto en el Índice Whiteley como en una versión modificada de la Escala de Obsesión-Compulsión de Yale-Brown para hipocondría (H-YBOCS-M). La prueba de tendencias Cochran-Armitage evauló el patrón de respuesta de la hipótesis: el tratamiento conjunto > TCC o tratamiento con fluoxetina > tratamiento placebo.
Resultados: El patrón de respuesta previsto fue significativo estadísticamente, como muestran las siguientes tasas de respuesta: grupo del tratamiento conjunto, 47,2%; grupo de un único tratamiento activo, 41,8%; y grupo placebo, 29,6%. Las tasas de respuesta para cada uno de los tratamientos activos no difirieron significativamente de las tasas de respuesta para placebo. Análisis secundarios del Índice Whiteley como medida continua revelaron que, en comparación con el placebo, la fluoxetina (pero no la TCC) fue significativamente más efectiva en la semana 24 para reducir la hipocondría y tuvo una tasa de mejora significativamente más rápida en 24 semanas. La fluoxetina también tuvo como resultado una disminución significativa de la ansiedad y una mejora significativa de la calidad de vida con respecto al placebo. Las tasas de deserción no fueron significativamente diferentes entre los grupos, y los eventos adversos por causa del tratamiento tuvieron una distribución uniforme.
Conclusiones: Este estudio corrobora la seguridad, tolerancia y eficacia de la fluoxetina para la hipocondría. El tratamiento conjunto brindó un beneficio ligeramente superior. Dado que 50% de los pacientes no respondieron a los tratamientos del estudio, se requieren enfoques nuevos o más intensivos.

Suicidio después de autolesión deliberada

Mark Olfson, M.D., M.P.H., Melanie Wall, Ph.D., Shuai Wang, Ph.D., Stephen Crystal, Ph.D., Tobias Gerhard, Ph.D., Carlos Blanco, M.D., Ph.D.

Objetivo: El objetivo de los autores fue identificar factores de riesgo de autolesión repetida y suicidio consumado en el curso del año siguiente en adultos con autolesión deliberada.
Método: Se hizo seguimiento hasta por 1 año a una cohorte nacional de adultos subvencionados porMedicaid, diagnosticados clínicamente con autolesión deliberada (N=61.297). Se determinó autolesión repetida por 1.000 años-persona y tasas de suicidio por 100.000 años-persona (basadas en información de causa de la muerte del Índice Nacional de Defunciones) Los cocientes de riesgo (hazard ratios) de autolesión repetida y suicidio se estimaron con modelos de riesgo proporcional de Cox.
Resultados: Durante los 12 meses después de autolesión no fatal, la tasa de autolesión repetida fue 263,2 por 1.000 años-persona y la tasa de suicidio consumado fue 439,1 por 100.000 años-persona, o 37,2 veces más alta que en una cohorte de la población general con las mismas características. El riesgo de suicidio fue más alto durante los eventos de autolesión iniciales que implicaban métodos violentos en comparación con métodos no violentos (cociente de riesgo=7,5; IC 95%I=5,5–10,1), especialmente armas de fuego (cociente de riesgo=15,86; IC 95%=10,7–23,4; calculado con intoxicación como referencia), y en menor medida después de eventos de pacientes que recientemente habían recibido atención de salud mental ambulatoria (cociente de riesgo=1,6; IC 95%=1,2–2,0) En comparación con los pacientes de autolesión que usaron métodos no violentos, los que utilizaron métodos violentos tuvieron un riesgo de suicidio significativamente más alto durante los primeros 30 días después del evento inicial (cociente de riesgo=17,5; IC 95%=11,2–27,3), pero no durante los siguientes 335 días.
Conclusiones: Los adultos tratados por autolesión deliberada a menudo repiten la autolesión en el año siguiente. Los pacientes que utilizan un método violento para su autolesión inicial, especialmente armas de fuego, tienen un riesgo de suicidio excepcionalmente alto, sobretodo inmediatamente después del evento inicial, lo que resalta la importancia de una evaluación cuidadosa y un seguimiento cercano de este grupo.

Características complementarias de la terapia de modificación del sesgo de atención y la terapia cognitivo-conductual en trastornos de ansiedad en niños

Lauren K. White, Ph.D., Stefanie Sequeira, B.S., Jennifer C. Britton, Ph.D., Melissa A. Brotman, Ph.D., Andrea L. Gold, Ph.D., Erin Berman, Ph.D., Kenneth Towbin, M.D., Rany Abend, Ph.D., Nathan A. Fox, Ph.D., Yair Bar-Haim, Ph.D., Ellen Leibenluft, M.D., Daniel S. Pine, M.D.

Objetivo: En el tratamiento de los trastornos de ansiedad, la terapia de modificación del sesgo de atención (ABMT, por sus siglas en inglés), puede tener efectos complementarios si se centran en diferentes aspectos de las respuestas a amenazas y los comportamientos alterados. La ABTM puede dirigirse a reacciones a amenazas implícitas y rápidas, mientras que la TCC puede dirigirse a respuestas a amenazas que se despliegan lentamente. Los autores utilizaron conectividad basada en la amígdala durante una tarea de atención a las amenazas y un diseño de ensayo controlado aleatorizado para evaluar las potenciales características complementarias de estos tratamientos en trastornos de ansiedad en niños.
Método: Antes del tratamiento, jóvenes (de entre 8 y 17 años) con trastornos e ansiedad (N=54) y jóvenes sanos de comparación (N=51) realizaron una tarea de atención a las amenazas durante la adquisición de IRM. Se evaluó la conectividad funcional basada en la amígdala relacionada con la tarea. Los pacientes con y sin imágenes de las resonancias (N=58) después fueron asignados aleatoriamente para recibir TCC juntamente con ABTM activa o ABTM placebo. Se evaluó la respuesta crítica y se compararon los perfiles de conectividad basada en la amígdala de los pacientes con diferentes niveles de repuesta clínica.
Resultados: En comparación con el grupo de TCC más ABTM placebo, el grupo de TCC más ABTM activa exhibió ansiedad menos grave después del tratamiento. Los grupos de pacientes y de sujetos sanos de comparación difirieron en la conectividad de la amígdala-ínsula durante la tarea de atención a las amenazas. Los pacientes cuyos perfiles de conectividad diferían más de los de los sujetos sanos del grupo de comparación mostraron la respuesta más pobre al tratamiento, en particular los que recibieron TCC más ABMT placebo.
Conclusiones: El estudio brinda evidencia de los efectos clínicos realzados para los pacientes que reciben ABMT activa. Además, la ABMT parece ser muy efectiva para los pacientes con conectividad amígdala-ínsula anómala. La ABMT puede apuntar a procesos específicos de amenazas asociados a la conectividad amígdala-ínsula disfuncional que no son el objetivo de la TCC cuando se usa sola. Esto puede explicar la observación de una mejor respuesta clínica a la TCC más ABMT activa.

Estrés psicosocial y función cerebral en psicopatología adolescente

Erin Burke Quinlan, Ph.D., Anna Cattrell, Ph.D., Tianye Jia, Ph.D., Eric Artiges, M.D., Ph.D., Tobias Banaschewski, M.D., Ph.D, Gareth Barker, Ph.D., Arun L.W. Bokde, Ph.D., Uli Bromberg, Dipl.-Psych., Christian Büchel, M.D., Rüdiger Brühl, Ph.D., Patricia J. Conrod, Ph.D., Sylvane Desrivieres, Ph.D., Herta Flor, Ph.D., Vincent Frouin, Ph.D., Jürgen Gallinat, M.D., Hugh Garavan, Ph.D., Penny Gowland, Ph.D., Andreas Heinz, M.D., Ph.D., Jean-Luc Martinot, M.D., Ph.D., Marie-Laure Paillère Martinot, M.D., Ph.D., Frauke Nees, Ph.D., Dimitri Papadopoulos-Orfanos, Ph.D., Tomáš Paus, M.D., Ph.D., Luise Poustka, M.D., Michael N. Smolka, M.D., Nora C. Vetter, Ph.D., Henrik Walter, M.D., Ph.D., Robert Whelan, Ph.D., Jeffrey C. Glennon, Ph.D., Jan K. Buitelaar, M.D., Ph.D., Francesca Happé, Ph.D., Eva Loth, Ph.D., Edward D. Barker, Ph.D., Gunter Schumann, M.D., the IMAGEN Consortium

Objetivo: El objetivo de los autores fue explorar cómo los síntomas conductuales, de hiperactividad/inatención y emocionales están asociados con la reactividad neural a estímulos socio-emocionales, y hasta qué punto el estrés psicosocial modula estas relaciones.
Método: Los participantes fueron adolescentes de la comunidad, inscritos como participantes en el estudio europeo IMAGEN. Se utilizaron las regiones bilaterales de la amígdala que eran de interés para evaluar la relación entre los tres dominios de síntomas y la reactividad neural a IRM funcional durante la visualización pasiva de expresiones faciales dinámicas de enojo y neutrales. Se utilizó conectividad funcional exploratoria y enfoques de regresión múltiple del cerebro completo para analizar cómo los síntomas y el estrés psicosocial están relacionados con otras regiones cerebrales.
Resultados: Como respuesta a los estímulos socio-emocionales, los adolescentes con niveles altos de síntomas de la conducta o de hiperactividad/inatención que además habían experimentado un mayor número de eventos vitales estresantes mostraron hiperactividad de la amígdala y varias regiones del cerebro. Este efecto no se observó con los síntomas emocionales. Se encontró uncluster (grupo) en la corteza cingulada media que se podía observar tanto en los problemas de conducta como en los síntomas de hiperactividad. Los análisis de conectividad funcional exploratoria sugirieron que la conectividad amígdala-precúneo está asociada a los síntomas de hiperactividad/inatención.
Conclusiones: Los resultados relacionan las respuestas hiperactivas de la amígdala con las regiones críticas para el procesamiento de emociones descendiente (top down) en individuos con más síntomas de la conducta y de hiperactividad/inatención. Este trabajo pone de manifiesto la importancia de estudiar cómo el estrés psicosocial afecta las respuestas cerebrales funcionales a estímulos socio-emocionales, en particular en adolescentes con síntomas externalizantes.

Conducta suicida durante el tratamiento con litio y valproato: Un estudio prospectivo intrasujeto de 8 años de 5.000 pacientes con trastorno bipolar

Jie Song, Ph.D., Arvid Sjölander, Ph.D., Erik Joas, M.S., Sarah E. Bergen, Ph.D., Bo Runeson, M.D., Ph.D., Henrik Larsson, Ph.D., Mikael Landén, M.D., Ph.D., Paul Lichtenstein, Ph.D.

Objetivo: Las conclusiones con respecto al efecto anti-suicida del litio para el trastorno bipolar han sido limitadas debido a sujetos no representativos y potenciales factores de confusión, incluyendo la variable gravedad de la enfermedad. Los hallazgos acerca del efecto del valproato, la alternativa más común al litio, son inconsistentes en relación al comportamiento suicida. Este estudio investigó la asociación de estos dos medicamentos con el riesgo de eventos relacionados con el suicidio y posibles diferencias entre los medicamentos, utilizando diseños intrasujeto en una cohorte longitudinal basada en registros.
Método: A través del enlace de múltiples registros nacionales suecos, se hizo seguimiento a 51.535 individuos con trastorno bipolar del 2005 al 2013 para tratamiento con litio y valproato. Se utilizó la regresión de Cox estratificada para estimar los cocientes de riesgo (hazard ratios) de eventos relacionados con el suicidio durante los períodos de tratamiento en comparación con los períodos sin tratamiento. Para las asociaciones significativas entre la medicación y los eventos relacionados con el suicidio, se estimó la fracción de población atribuible para evaluar el impacto de la salud pública para los pacientes con trastorno bipolar.
Resultados: Durante el seguimiento, se presentaron 10.648 eventos relacionados con el suicidio. La tasa de incidencia disminuyó significativamente un 14% durante el tratamiento con litio (cociente de riesgo 0,86; intervalo de confianza [IC] de 95% 0,78–0,95) pero no durante el tratamiento con valproato (cociente de riesgo 1,02; IC 95% 0,89–1,15). La diferencia en los cocientes de riesgo de eventos relacionados con el suicidio entre litio y valproato fue significativa estadísticamente. Las estimaciones de la fracción de población atribuible sugirieron que 12% (IC 95% 4%−20%) de los eventos relacionados con el suicidio se podrían haber evitado si los pacientes hubieran tomado litio durante todo el seguimiento.
Conclusiones: Los resultados sugieren que se debería considerar el litio para pacientes con trastorno bipolar con sospecha de intenciones suicidas. Aunque el riesgo de suicidio es solamente una de las consideraciones a la hora de ofrecer atención clínica.

September 2017 Issue

Los efectos a largo plazo de los antipsicóticos en el curso clínico de la esquizofrenia

Donald C., Goff, M.D., Peter Falkai, M.D., Ph.D., W. Wolfgang Fleischhacker, M.D., Ragy R. Girgis, M.D., Rene M. Kahn, M.D., Ph.D., Hiroyuki Uchida, M.D., Ph.D., Jingping Zhao, M.D., Ph.D., Jeffrey A. Lieberman, M.D.

Objetivo: Se han planteado interrogantes en relación a que el tratamiento con antipsicóticos podría tener efectos negativos en los resultados a largo plazo para las personas con esquizofrenia. Las pruebas que se aducen para sustentar estos interrogantes incluyen la asociación del tratamiento con antipsicóticos a la reducción del volumen cerebral y a la sensibilización de los receptores de dopamina, que podría hacer a los pacientes vulnerables a las recaídas y a la progresión de la enfermedad. Se convocó un grupo internacional de expertos para analizar hallazgos de investigación clínica y básica, relevantes para dichos interrogantes. Se encontraron pocas pruebas que apoyaran la hipótesis que el tratamiento con antipsicóticos, inicial o de mantenimiento, tuviera un efecto negativo a largo plazo en los resultados, en comparación con la no administración del tratamiento. Ensayos controlados aleatorizados apoyan firmemente la eficacia de los antipsicóticos para el tratamiento agudo de la psicosis y la prevención de recaídas; evidencia correlacionada sugiere que la intervención temprana y la duración reducida de la psicosis no tratada podrían mejorar los resultados a más largo plazo. Las estrategias para la discontinuación del tratamiento o los enfoques de tratamientos no farmacológicos alternativos pueden beneficiar a un subgrupo de pacientes, pero pueden asociarse a un riesgo incremental de recaída y deben ser objeto de más investigación, incluyendo el desarrollo de biomarcadores que permitirán un enfoque del tratamiento individualizado desde la medicina de precisión.

Correlaciones genéticas metabólicas y de sitio (locus) significativas reveladas en el estudio de asociación del genoma completo de la anorexia nerviosa

Laramie Duncan, Ph.D., Zeynep Yilmaz, Ph.D., Helena Gaspar, Ph.D., Raymond Walters, Ph.D., Jackie Goldstein, Ph.D., Verneri Anttila, Ph.D., Brendan Bulik-Sullivan, Ph.D., Stephan Ripke, M.D., Ph.D., Eating Disorders Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium, Laura Thornton, Ph.D., Anke Hinney, Ph.D., Mark Daly, Ph.D., Patrick F. Sullivan, M.D., F.R.A.N.Z.C.P., Eleftheria Zeggini, Ph.D., Gerome Breen, Ph.D., Cynthia M. Bulik, Ph.D.

Objetivo: Los autores realizaron un estudio de asociación del genoma completo de la anorexia nerviosa y calcularon las correlaciones genéticas con una serie de fenotipos psiquiátricos, educativos y metabólicos.
Método: De acuerdo al control de calidad uniforme y a los procedimientos de imputación que utilizan el Proyecto de 1000 Genomas (fase 3) en 12 cohortes de casos y controles que incluían 3.495 casos de anorexia nerviosa y 10.982 controles, los autores realizaron un análisis de asociación estándar seguido de un meta-análisis de las diferentes cohortes. Se utilizó regresión de las puntuaciones de desequilibrio del ligamiento para calcular el componente hereditario como variante común del genoma completo (componente hereditario basado en polimorfismos de nucleótido simple [SNP] [h2SNP], componente hereditario dividido, y correlaciones genéticas (rg) entre la anorexia nerviosa y otros 159 fenotipos.
Resultados: Se obtuvieron resultados de 10.641.224 SNPs y variantes de inserción-eliminación con bajas frecuencias alélicas >1% y puntuaciones de calidad de imputación >0.6. La h2SNP de la anorexia nerviosa fue 0,20 (error estándar (SE)=0,02), lo que sugiere que una fracción sustancial del componente hereditario basado en gemelos surge de la variación genética común. Los autores identificaron un sitio (locus) significativo del genoma completo en el cromosoma 12 (rs4622308) en una región que alberga un locus anteriormente reportado de diabetes tipo 1 y trastorno autoinmune. Se observaron correlaciones genéticas positivas significativas entre la anorexia nerviosa y la esquizofrenia, el neuroticismo, el logro educativo y el colesterol de lipoproteína de alta densidad, y se observaron correlaciones genéticas negativas significativas entre la anorexia nerviosa y los fenotipos del índice de masa corporal, la insulina, la glucosa y los lípidos.
Conclusiones: La anorexia nerviosa es un fenotipo complejo heredable para el que este estudio ha revelado el primerlocus significativo del genoma completo. La anorexia nerviosa también tiene correlaciones genéticas altas y significativas tanto con fenotipos psiquiátricos como con rasgos metabólicos. Los resultados del estudio apoyan la re conceptualización de este trastorno frecuentemente letal como un trastorno cuya etiología es tanto psiquiátrica como metabólica.

Estabilidad de la elección de la especialidad de psiquiatría por parte de los estudiantes de medicina y factores relacionados

Matthew N. Goldenberg, M.D., M.Sc., D. Keith Williams, Ph.D., John J. Spollen, M.D.

Objetivo: Se requieren esfuerzos específicos para aumentar el número de estudiantes de medicina que eligen psiquiatría, pero poco se sabe sobre cuándo los estudiantes deciden qué especialidad tomar o sobre qué factores influyen su escogencia. Los autores examinaron el momento y la estabilidad de la elección de la carrera de psiquiatría, en comparación con otras especialidades, por parte de los estudiantes y determinaron qué factores anteriores a su ingreso a la facultad de medicina e internos de la carrera de medicina estuvieron asociados con el hecho de que escogieran una carrera en psiquiatría.
Método: Utilizando datos obtenidos de encuestas a estudiantes que se graduaron de facultades de medicina alopática de los EE.UU. en 2013 y 2014 (N=29.713), los autores computaron las tasas de escogencia de la especialidad de psiquiatría al ingreso y a la salida de la facultad de medicina y evaluaron la estabilidad de dicha elección. Se utilizó una regresión logística multivariada ajustada y división recursiva para determinar la asociación de 29 factores con la escogencia de la especialidad de psiquiatría.
Resultados: La escogencia de la psiquiatría aumentó de 1,6% al inicio de la carrera de medicina hasta 4,1% al graduarse. La estabilidad de la elección de la especialidad de psiquiatría desde la matrícula hasta la graduación, ligeramente por encima de 50%, fue mayor que para cualquier otra especialidad. Sin embargo, casi 80% de futuros psiquiatras no mostraron ninguna inclinación hacia esta especialidad en el momento de la matrícula. Una calificación de excelente para la rotación psiquiátrica (odds ratio=2,66), una concentración en psicología en la universidad (odds ratio=2,58) y valoración del balance entre la vida personal y laboral (odds ratio=2,25) fueron los factores más fuertemente asociados con la elección de la carrera de psiquiatría.
Conclusiones: Los estudiantes que ingresan a la facultad de medicina con la intención de ser psiquiatras muy probablemente acaban siéndolo, pero la inmensa mayoría de estudiantes que escogen psiquiatría lo hacen durante la carrera de medicina. Aumentar el porcentaje de estudiantes con un pregrado en psicología y ofrecerles una rotación ejemplar en psiquiatría son factores modificables que pueden aumentar la tasa de escogencia de la especialidad de psiquiatría.

Definición del sustrato neural del resultado en la edad adulta del TDAH en la infancia: Un estudio multimodal de neuroimágenes de la inhibición de respuestas

Eszter Szekely, Ph.D., Gustavo P. Sudre, Ph.D., Wendy Sharp, M.S.W., Ellen Leibenluft, M.D., Philip Shaw, B.M., B.Ch., Ph.D.

Objetivo: Entender los procesos neurales ligados al desenlace en la edad adulta del trastorno de déficit de atención e hiperactividad (TDAH) infantil podría ser una guía para intervenciones novedosas que mejoren su evolución clínica. Se ha argumentado que la normalización de la actividad cortical pre frontal provoca la remisión del TDAH, mientras que las anomalías en los procesos subcorticales son «fijos» y se preservan incluso en la remisión. Utilizando neuroimágenes multimodales de procesos inhibitorios, los autores probaron estas hipótesis en adultos a los que se les había hecho seguimiento desde la infancia, y contrastaron el TDAH remitido con el persistente.
Método: A pacientes adultos (TDAH persistente, N=35; TDAH remitido, N=47; nunca afectados, N=99) se les hizo un escáner con IRM (IRMf) (N85), magneto encefalografía (N=33), o ambos (N=63) durante una tarea de inhibición de respuestas.
Resultados: En los análisis de IRMf, durante la inhibición, las anomalías del caudado derecho reflejaron un historial de TDAH en la infancia y estuvieron presentes incluso en aquellos que remitieron. Por el contrario, aparecieron diferencias relacionadas con el resultado en la edad adulta en las regiones cortical (frontal inferior derecha y pre cúneo/parietal inferior) y cerebelosa. El grupo de TDAH persistente mostró hipo-activación, mientras que el grupo de TDAH remitido no fue significativamente diferente del grupo que nunca fue afectado. La magneto encefalografía mostró que la asociación entre la gravedad de los síntomas adultos y la actividad neuronal pre frontal se limitaba al período de tiempo que duraba el acto de inhibición (300 ms-350 ms). Se presentaron diferencias entre grupos en la actividad neuronal cerebelosa y parietal durante el periodo de tiempo de los procesos de monitoreo del desempeño (500 ms–600 ms).
Conclusiones: Al combinar la IRMf y la magnetoencelografía, se detectó la ubicación y el período de tiempo de la actividad neuronal que sustenta el resultado en la edad adulta del TDAH. De este modo, los procesos cortico-cerebelosos que están ligados a la evolución clínica del TDAH se separan de los procesos subcorticales que no lo están.

Medicación para el TDAH y problemas relacionados con las sustancias

Patrick D. Quinn, Ph.D., Zheng Chang, Ph.D., Kwan Hur, Ph.D., Robert D. Gibbons, Ph.D., Benjamin B. Lahey, Ph.D., Martin E. Rickert, Ph.D., Arvid Sjölander, Ph.D., Paul Lichtenstein, Ph.D., Henrik Larsson, Ph.D., Brian M. D’Onofrio, Ph.D.

Objetivo: Los trastornos por consumo de sustancias contribuyen de forma importante a la excesiva mortalidad de individuos con trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH), y sin embargo las asociaciones entre el tratamiento farmacológico del TDAH y los problemas relacionados con sustancias siguen sin estar claras. Este estudio investigó asociaciones concurrentes y a largo plazo entre el tratamiento con medicamentos del TDAH y los sucesos relacionados con sustancias.
Método: Los autores analizaron cobranzas de sistemas comerciales de salud de 2.993.887 (47,2% mujeres) pacientes adolescentes y adultos con TDAH durante 2005 y 2014. Análisis intra-sujeto compararon el riesgo de sucesos relacionados con sustancias (p. ej., visitas a urgencias relacionadas con trastornos por consumo de sustancias) durante los meses en los que los pacientes recibían estimulantes prescritos o atomoxetina relativo al riesgo durante los meses en que no recibían estos medicamentos.
Resultados: En comparaciones intra-sujeto ajustadas, relativas a los períodos en los que los pacientes no recibían medicación para el TDAH, los pacientes hombres tuvieron una probabilidad 35% inferior de sucesos concurrentes relacionados con sustancias cuando recibían medicación (odds ratio=0,65; IC 95%=0,64–0,67), y las pacientes mujeres tuvieron una probabilidad 31% inferior de sucesos concurrentes relacionados con sustancias (odds ratio=0,69; IC 95%=0,67–0,71). Además, los pacientes hombres tuvieron una probabilidad 19% inferior de sucesos relacionados con sustancias 2 años después de los periodos de medicación (odds ratio=0,81; IC 95%=0,78–0,85), y las pacientes mujeres tuvieron una probabilidad 14% inferior de sucesos relacionados con sustancias 2 años después de los periodos de medicación (odds ratio=0,86; IC 95%=0,82–0,91). Los análisis de sensibilidad confirmaron la mayoría de los hallazgos, pero fueron menos consistentes para las asociaciones a largo plazo en las mujeres.
Conclusiones: Estos resultados brindan evidencia de que es poco probable que el recibir medicamentos para el TDAH esté asociado con un mayor riesgo de problemas relacionados con las sustancias en la adolescencia o la edad adulta. Por el contrario, los medicamentos estuvieron asociados a un riesgo concurrente inferior de sucesos relacionados con las sustancias y, por lo menos en los hombres, a un riesgo inferior a largo-plazo de futuros sucesos relacionados con sustancias.

Ingresos y egresos: Beneficios por incapacidad de la seguridad social en el primer episodio de psicosis

Robert A. Rosenheck, M.D., Sue E. Estroff, Ph.D., Kyaw Sint, M.P.H., Haiqun Lin, Ph.D., Kim T. Mueser, Ph.D., Delbert G. Robinson, M.D., Nina R. Schooler, Ph.D., Patricia Marcy, B.S.N., John M. Kane, M.D., for the RAISE-ETP Investigators

Objetivo: Los beneficios por incapacidad de la seguridad socialen los Estados Unidos (SSA, por sus siglas en inglés) son una fuente de ingresos importante para las personas con psicosis y dan derecho al seguro de salud. Los autores examinaron el impacto de la atención coordinada de especialidades en la recepción de dichos beneficios en el primer episodio de psicosis, junto con los correlatos y las consecuencias de recibirlos.
Método: El programa de recuperación después del primer episodio de esquizofrenia -tratamiento temprano (RAISE-ETP, por sus siglas en inglés), comparó NAVIGATE, un programa de atención coordinada de especialidades, con la atención comunitaria normal durante 2 años. Se evaluó la recepción de beneficios de la seguridad social y los resultados clínicos en el momento de ingresar al programa y cada 6 meses durante 2 años. Se utilizó análisis de regresión segmentada para identificar el cambio relativo en las trayectorias resultantes después de la recepción de los beneficios por incapacidad.
Resultados: De 399 participantes de RAISE-ETP, 36 (9%) estaban recibiendo beneficios de la seguridad social al inicio del estudio; del resto, 124 (34,1%) obtuvieron beneficios durante el periodo de estudio de 2 años. La intervención de NAVIGATE mejoró la calidad de vida, los síntomas y el empleo, pero no redujo de forma significativa la probabilidad de recibir beneficios de la seguridad social por discapacidad. La obtención de beneficios fue predicha por síntomas psicóticos más graves y mayor disfunción, y fue seguida por mayores ingresos totales pero menos días de empleo, motivación disminuida (p. ej., sentido de propósito, mayor anhedonia) y menos días de intoxicación.
Conclusiones: Una intervención de atención coordinada de especialidades de 2 años no redujo la recepción de beneficios de la seguridad social por incapacidad. Hubo algunas ventajas para los que obtuvieron beneficios de la seguridad social por incapacidad durante el periodo de tratamiento de 2 años, pero también hubo algunas consecuencias adversas imprevistas. Ofrecer prestaciones económicas complementarias sin perjudicar la recuperación sigue siendo un reto importante en cuanto a las políticas.

Un modelo cerebral de valoración personal alterada en depresión

Christopher G. Davey, M.D., Ph.D., Michael Breakspear, M.D., Ph.D., Jesus Pujol, M.D., Ph.D., Ben J. Harrison, Ph.D.

Objetivo: Un sentido alterado de uno mismo es una característica clave de la depresión. La corteza prefrontal media, que juega un papel central en los procesos de auto-valoración, a menudo está involucrada en la enfermedad, aunque sigue sin estar claro cómo las alteraciones funcionales de la región contribuyen a las alteraciones observadas. El objetivo de este estudio fue aclarar el papel de la corteza prefrontal media en los procesos de auto-valoración en la depresión.
Método: Los autores aplicaron un modelo de red dinámica de cognición auto-dirigida desarrollado recientemente a los datos de IRM de 71 adolescentes y adultos jóvenes con trastorno de depresión mayor, ninguno de los cuales estaba recibiendo tratamiento con medicación, y de 88 controles sanos. Se utilizaron Promedios de Modelo Bayesiano para determinar estimados de los parámetros para los modelos causales dinámicos, que se compararon entre grupos.
Resultados: Si bien se mostró que los procesos cognitivos auto dirigidos en el grupo de depresión se basan en la misma red dinámica que en el grupo de controles sanos, la corteza pre frontal media tuvo un efecto “hiperregulador” en la corteza cingulada posterior en el grupo deprimido, en el que la auto-valoración causó una modulación significativamente más negativa de la conectividad entre la corteza pre frontal media y la corteza cingulada posterior que en el grupo control (odds ratio=0,54; IC 95%=0,38-0,77). Este parámetro estuvo relacionado inversamente de forma significativa con un factor de la depresión relacionado con la poca concentración y la tensión interior (r=−0,32; IC 95%=−0,51-−0,08).
Conclusiones: La influencia exagerada de la corteza pre frontal media en la corteza cingulada posterior en la depresión es un correlato neural de la auto-valoración alterada característica de la enfermedad.

October 2017 Issue

Sesenta años de ensayos de medicamentos antipsicóticos controlados por placebo en esquizofrenia aguda: Revisión sistemática, meta-análisis bayesiano y meta-regresión de predictores de eficacia

Stefan Leucht, M.D., Claudia Leucht, M.D., Maximilian Huhn, M.D., Anna Chaimani, Ph.D., Dimitris Mavridis, Ph.D., Bartosz Helfer, M.Sc., Myrto Samara, M.D., Matteo Rabaioli, Susanne Bächer, Andrea Cipriani, M.D., Ph.D., John R. Geddes, M.D., Georgia Salanti, Ph.D., John M. Davis, M.D.

Objetivo: La eficacia de los antipsicóticos puede haber disminuido en las últimas décadas. Los autores presentan un meta-análisis de todos los ensayos controlados con placebo en pacientes con exacerbaciones agudas de esquizofrenia e investigan cuáles de las características de los ensayos han cambiado con los años y cuáles son moderadoras de las diferencias de la eficacia del medicamento y del placebo.
Método: La búsqueda incluyó varias bases de datos electrónicas. Los resultados fueron la eficacia general (resultado primario); las tasas de respuesta y de deserción; los síntomas positivos, negativos y depresivos; la calidad de vida; el funcionamiento; y los principales efectos secundarios. Los potenciales moderadores de la eficacia se analizaron con meta-regresión.
Resultados: Los análisis incluyeron 167 ensayos controlados, aleatorizados y doble ciegos, con 28.102 pacientes mayoritariamente crónicos. La diferencia media estandarizada (DME) para la eficacia general fue 0,47 (intervalo creíble del 95%: 0,42, pero la DME quedó reducida a 0,38 después de tener en cuenta los efectos de los ensayos pequeños y el sesgo de las publicaciones. Hubo una respuesta por lo menos «mínima» en 51% del grupo en antipsicóticos versus 30% en el grupo placebo, y en 23% versus 14%, la respuesta fue «buena». Los síntomas positivos (DME 0,45) mejoraron más que los síntomas negativos (DME 0,35) y la depresión (DME 0,27). La calidad de vida (DME 0,35) y el funcionamiento (DME 0,34) mejoraron incluso a corto plazo. Los antipsicóticos difirieron substancialmente en efectos secundarios. De los predictores de respuesta analizados, 16 características de los ensayos cambiaron a lo largo de las décadas. Sin embargo, en una meta-regresión multivariable, solamente el patrocinio de la industria y la mayor respuesta al placebo fueron moderadores significativos de los tamaños del efecto. La respuesta a los medicamentos se mantuvo estable a lo largo del tiempo.
Conclusiones: Aproximadamente el doble de pacientes mejoraron con antipsicóticos en comparación con el placebo, pero solamente una minoría tuvieron una respuesta buena. Los tamaños de efecto se redujeron por el patrocinio de la industria y la creciente respuesta al placebo, sin que disminuyera la respuesta a la medicación. El desarrollo de medicamentos se puede beneficiar de muestras más pequeñas pero de pacientes mejor seleccionados.

Terapia psicodinámica: ¿Tan eficaz como otros tratamientos con apoyo empírico? Un meta-análisis para evaluar la equivalencia de los resultados

Christiane Steinert, Ph.D., Thomas Munder, Ph.D., Sven Rabung, Ph.D., Jürgen Hoyer, Ph.D., Falk Leichsenring, D.Sc.

Objetivo: La farmacoterapia, la terapia cognitivo-conductual (TCC) y la terapia psicodinámica son los tratamientos más frecuentes para los trastornos mentales. Sin embargo, todavía no está claro si la terapia psicodinámica es tan eficaz como otros tratamientos que cuentan con apoyo empírico. Por eso, por primera vez se evaluó formalmente la equivalencia en eficacia de la terapia psicodinámica y de tratamientos establecidos. Los autores controlaron los efectos de la preferencia de los investigadores e incluyeron representantes de la terapia psicodinámica y de la TCC, los principales tratamientos psicoterapéuticos rivales (colaboración adversa).
Método: Los autores aplicaron los criterios formales para evaluar la equivalencia, que incluyen una prueba particularmente estricta: definir a priori un margen compatible con la equivalencia (g=0,25), utilizar el procedimiento de prueba unilateral y asegurar la eficacia del comparador. Evaluadores independientes evaluaron los tamaños de efecto, la calidad del estudio y la preferencia de los investigadores. Una búsqueda sistemática de literatura utilizó los siguientes criterios: un ensayo controlado aleatorizado de terapia psicodinámica guiada manualmente en adultos, la evaluación de la terapia psicodinámica en comparación con un tratamiento con eficacia establecido para el trastorno estudiado, y la aplicación de medidas de resultados confiables y válidas. El resultado primario fue «síntomas objeto» (p. ej., síntomas depresivos en los trastornos depresivos).
Resultados: Se incluyeron 23 ensayos controlados aleatorizados con 2.751 pacientes. La calidad media del estudio fue buena, como lo demostraron métodos de calificación confiables. Los análisis estadísticos mostraron equivalencia de la terapia psicodinámica con respecto a las condiciones de comparación para los síntomas objeto en el post-tratamiento (g=−0,153, IC de equivalencia 90% =−0,227 a −0,079) y en el seguimiento (g=−0, 049, IC de equivalencia 90%=−0,137 a −0,038) porque ambos ICs estaban incluidos en el intervalo de equivalencia (−0,25 a 0,25).
Conclusiones: Los resultados sugieren una equivalencia de la terapia psicodinámica y los tratamientos con eficacia establecida. En futuras investigaciones debería investigarse quién se beneficia más de cada tratamiento.

El efecto protector del embarazo en el riesgo de abuso de drogas: Un análisis de población, co-familiar, co-cónyuge e intra-sujeto

Kenneth S. Kendler, M.D., Henrik Ohlsson, Ph.D., Dace S. Svikis, Ph.D., Kristina Sundquist, M.D., Ph.D., Jan Sundquist, M.D., Ph.D.

Objetivo: El objetivo de los autores fue determinar si el embarazo es un motivador intrínseco para el cese del abuso de drogas.
Método: Los autores realizaron análisis prospectivos de cohorte, co-parentesco co-cónyuge e intra-sujeto, de registro por abuso de drogas durante el embarazo en mujeres suecas nacidas entre 1980 y 1990 que dieron a luz entre los 20 y los 35 años (N=149.512). Se evaluó el abuso de drogas a partir de los registros médico, criminal y farmacéutico.
Resultados: En la población, las tasas de abuso de drogas fueron más bajas durante el embarazo (odds ratio no ajustado=0,67; IC 95%=0,60-0,74). En comparación con los resultados de la población, la asociación negativa entre el embarazo y el abuso de drogas fue moderadamente más fuerte en primos (odds ratio=0,49; IC 95%=0,39-0,62) y substancialmente más fuerte en hermanos (odds ratio=0,35; IC 95%=0,24-0,51) discordantes para el embarazo. Elodds ratio estimado para abuso de drogas en gemelos monocigóticos discordantes en el embarazo fue incluso más fuerte, a 0,17 (IC 95%=0,10-0,31). En las medidas intra-sujeto, el odds ratio para el abuso de drogas durante el embarazo en comparación con un intervalo pre-embarazo equivalente fue similar al que se observó en los gemelos monocigóticos discordantes en el embarazo, a 0,22 (IC 95%=0,19-0,26). En comparación con los padres que cohabitan, las madres tuvieron una mayor reducción del riesgo de abuso de drogas durante el embarazo (odds ratio=0.40, IC 95%=0,34-0,47). El embarazo fue más protector en mujeres que tuvieran padres con un bajo nivel de educación y que no cohabitaran con un padre que estuviera abusando de las drogas activamente. En comparación con la línea base antes del embarazo, los análisis intra-sujeto indican que el riesgo de abuso de drogas también se reduce substancialmente en el periodo de post-parto, por ejemplo, el odds radio para los días 0-242 de post-parto fue 0,13 (IC 95%=0.11-0,16).
Conclusiones: El riesgo de abuso de drogas en las mujeres disminuye substancialmente durante el embarazo. Múltiples análisis sugieren que esta asociación es principalmente causal, lo que indica que el embarazo es efectivamente un fuerte motivador intrínseco para el cese del abuso de drogas. Efectos protectores fuertes similares pueden estar presentes en el periodo de post-parto inmediato. Nuestros resultados tienen implicaciones para nuestros modelos etiológicos de abuso de drogas y especialmente para los programas de gestión de contingencia que buscan reducir el riesgo de abuso de drogas.

Heterogeneidad genética en los síntomas depresivos después de la muerte de un cónyuge: Análisis de la puntuación poligénica del Estudio de Salud y Jubilación de los EE.UU.

Benjamin W. Domingue, Ph.D., Hexuan Liu, Ph.D., Aysu Okbay, Ph.D., Daniel W. Belsky, Ph.D.

Objetivo: La experiencia de eventos vitales estresantes está asociada con el riesgo de depresión. Sin embargo, muchos individuos expuestos no desarrollan la depresión. Una hipótesis polémica es que los factores genéticos influyen en la vulnerabilidad a la depresión después del estrés. Esta hipótesis a menudo se prueba con un modelo de «estrés por diátesis», en el que los genes confieren exceso de vulnerabilidad. Los autores evaluaron una formulación alternativa de este modelo: los genes pueden proteger de los efectos depresogénicos del estrés vital.
Método: La protección genética planteada por esta hipótesis se midió utilizando una puntuación poligénica derivada de un estudio publicado de asociación del genoma completo, del bienestar subjetivo. Los autores evaluaron si los adultos mayores casados que tenían puntuaciones poligénicas altas eran menos vulnerables a los síntomas depresivos después de la muerte de su cónyuge, en comparación con individuos de la misma edad que también hubieran perdido a su cónyuge y que tuvieran puntuaciones poligénicas más bajas. Se analizaron los datos de 8.588 adultos blancos no-hispánicos en el Estudio de Salud y Jubilación (Health and Retirement Study, HRS), un estudio longitudinal representativo de la población de adultos mayores en los Estados Unidos.
Resultados: Los adultos del estudio HRS con puntuaciones poligénicas de bienestar más altas experimentaron menos síntomas depresivos durante el seguimiento. Los que sobrevivieron la muerte de su cónyuge (N=1.647) experimentaron un aumento marcado de síntomas depresivos después de la muerte y volvieron a la línea base en el transcurso de los 2 años siguientes. Tener una puntuación poligénica alta de bienestar protegía de un aumento de síntomas depresivos después de la muerte del cónyuge.
Conclusiones: Los efectos fueron pequeños, y la importancia clínica es incierta, aunque los análisis de la puntuación poligénica puede brindar claves acerca las vías comportamentales que pueden servir como objetivos terapéuticos. Futuros estudios de la interacción entre los genes y el entorno en la depresión se pueden beneficiar del foco en la genética descubierta para factores protectores putativos.

Respuesta neural independiente y dependiente del estado al estrés psicológico en la depresión actual y remitida

Qingsen Ming, M.D., Ph.D., Xue Zhong, Ph.D., Xiaocui Zhang, M.D., Ph.D., Weidan Pu, M.D., Ph.D., Daifeng Dong, M.M.S., Yali Jiang, Ph.D., Yidian Gao, Ph.D., Xiang Wang, M.D., Ph.D., John A. Detre, Ph.D., Shuqiao Yao, M.D., Ph.D., Hengyi Rao, Ph.D.

Objetivo: El estrés es un factor de riesgo importante para el trastorno de depresión mayor, y al mismo tiempo la sensibilización al estrés en individuos que han remitido juega un papel esencial en la recurrencia de la depresión. El presente estudio exploró las respuestas neurales independientes del estado (rasgo) y dependientes (estado) al estrés psicosocial en el trastorno de depresión mayor.
Método: Se administró la tareaMontreal Imaging Stress Task durante IRM funcional a 36 pacientes con primer episodio de depresión actual que nunca habían recibido tratamiento, a 33 pacientes con depresión en remisión y a 36 participantes sanos de control, de características demográficas comparables. Se utilizaron análisis de varianza unidireccionales para acceder a las diferencias en las respuestas al estrés en los tres grupos.
Resultados: Tanto los pacientes actualmente deprimidos como los que habían experimentado remisión exhibieron mayores niveles de estrés y respuestas al cortisol más altas que los sujetos control. En comparación con los sujetos control, tanto los pacientes deprimidos como aquellos en remisión exhibieron activación reducida en la corteza prefrontal ventromedial y activación aumentada en el precúneo. Los cambios en la activación de la corteza prefrontal ventromedial inducidos por estrés estuvieron correlacionados negativamente con los aumentos de cortisol en los tres grupos. Se encontraron otras activaciones aumentadas en la corteza prefrontal dorsolateral y en el estriado bilateral en pacientes en remisión en comparación con los sujetos control, y la activación en estas regiones estuvo correlacionada inversamente con los síntomas depresivos en el grupo en remisión.
Conclusiones: Estos hallazgos brindan evidencia novedosa en relación a los marcadores de rasgo y de estado de la depresión sobre las respuestas neurales al estrés psicosocial. Los cambios de la activación regional en la corteza prefrontal ventromedial y precúneo pueden reflejar los marcadores de rasgo de la depresión. La hiperactivación en la corteza prefrontal dorsolateral y el estriado pueden representar un mecanismo compensatorio dependiente del estado durante la remisión de la depresión.

Síntomas del trastorno disfórico premenstrual después de la supresión ovárica: Causados por cambio en los niveles de esteroides ováricos, pero no por niveles estables continuos

Peter J. Schmidt, M.D., Pedro E. Martinez, M.D., Lynnette K. Nieman, M.D., Deloris E. Koziol, Ph.D., Karla D. Thompson, R.N., Linda Schenkel, B.S., Paul G. Wakim, Ph.D., David R. Rubinow, M.D.

Objetivo: Los síntomas del trastorno disfórico premenstrual (TDPM) son eliminados por la supresión ovaria y simulados por la administración de esteroides ováricos, pero aparecen con niveles de esteroides ováricos indistinguibles de los de las mujeres sin TDPM. De este modo, los síntomas pueden ser provocados tanto por un cambio agudo en los niveles de esteroides ováricos, como por niveles estables por encima de un umbral crítico que juegan un papel permisivo en la expresión de un «marcapasos» afectivo infradiano subyacente. Los autores se propusieron determinar qué condición desencadena los síntomas de TDPM.
Método: El estudio incluyó 22 mujeres con TDPM, de entre 30 y 50 años. Doce mujeres que habían experimentado remisión de los síntomas después de 2-3 meses de supresión ovárica inducida por agonista de GnRH (leuprolida), luego recibieron 1 mes de placebo ciego sencillo (solamente el participante) y después 3 meses de estradiol/progesterona combinados de forma continua. Las medidas de resultado primario fueron auto-evaluaciones y evaluaciones por observadores de la Evaluación de Tensión Premenstrual completadas cada 2 semanas durante las visitas clínicas. Se utilizó ANOVA multivariado con medidas repetidas para modelos mixtos.
Resultados: Tanto las puntuaciones de las autoevaluaciones como las de los observadores en la Evaluación de Tensión Premenstrual aumentaron significativamente (fueron más sintomáticas) durante el primer mes de estradiol/progesterona combinados en comparación con el último mes de leuprolida sola, el mes de placebo y el segundo y el tercer mes de estradiol/progesterona. No hubo diferencias significativas en la gravedad de los síntomas el último mes de leuprolida sola, el mes de placebo, o el segundo y el tercer mes de estradiol/progesterona Finalmente, las puntuaciones de la Evaluación de Tensión Premenstrual en el segundo y el tercer mes de estradiol/progesterona no difirieron significativamente.
Conclusiones: Los hallazgos demuestran que el cambio de bajos a altos de los niveles de estradiol/progesterona, y no el nivel constante, estuvo asociado con el inicio de los síntomas de TDPM. Vale la pena seguir estudiando los esfuerzos terapéuticos para modular el cambio en los niveles de esteroides próximos a la ovulación.

Mortalidad y autolesión asociadas a la clozapina en la esquizofrenia resistente al tratamiento

Theresa Wimberley, Ph.D., James H. MacCabe, Ph.D., Thomas M. Laursen, Ph.D., Holger J. Sørensen, Ph.D., Aske Astrup, M.Sc., Henriette T. Horsdal, Ph.D., Christiane Gasse, Ph.D., Henrik Støvring, Ph.D.

Objetivo: Este estudio examina evaluaciones de mortalidad por todas las causas y de autolesión asociadas al tratamiento con clozapina en individuos con esquizofrenia resistente al tratamiento.
Método: A una cohorte basada en la población, de 2370 individuos con esquizofrenia resistente al tratamiento después del 1 de enero de 1996, se le hizo seguimiento hasta la muerte, el primer episodio de autolesión o salida del estudio hasta el 1 de junio de 2013. Para analizar el tiempo hasta la muerte por todas las causas y el tiempo hasta el primer episodio de autolesión se utilizaron modelos de regresión de Cox con tratamiento de tiempo variable, ajustados por co-variables clínicas y sociodemográficas.
Resultados: La tasa de mortalidad por todas las causas fue más alta para los pacientes que no recibieron clozapina en comparación con los que sí recibieron clozapina (cociente de riesgo [hazard ratio]: 1,88, intervalo de confianza [IC] 95%: 1,16–3,05). Esto fue marcado principalmente por periodos sin tratamiento con antipsicóticos (hazard ratio: 2,50, IC 95%: 1,50–4,17), con mortalidad más alta no significativa durante el tratamiento con otros antipsicóticos (hazard ratio: 1,45, IC 95%: 0,86-2,45). Se observó exceso de mortalidad en el año después de la descontinuación de la clozapina (hazard ratio: 2,65, IC 95%: 1,47-4,78). La tasa de autolesión fue más alta para los antipsicóticos distintos a la clozapina que para la clozapina (hazard ratio: 1,36, IC 95%: 1,04-1,78).
Conclusiones: Los resultados demuestran una tasa de mortalidad casi dos veces más alta en los individuos con esquizofrenia resistente al tratamiento no tratados con clozapina en comparación con los individuos tratados con clozapina. Adicionalmente, los resultados sugieren un efecto perjudicial de otros antipsicóticos en relación a la autolesión comparados con la clozapina. Falta investigar hasta qué punto la mortalidad excesiva observada después de descontinuar la clozapina puede resultar de la confusión por la no-adherencia y otros factores no observados, y hasta qué punto está mediada por efectos adversos de exposición reciente a la clozapina o por el deterioro de la salud física o mental causado por la descontinuación de la clozapina.

November 2017 Issue

Raras variaciones en el número de copias del genoma completo y expresión de la esquizofrenia en el síndrome de deleción de 22q11.2

Anne S. Bassett, M.D., Chelsea Lowther, B.Sc., Daniele Merico, Ph.D., Gregory Costain, M.D., Ph.D., Eva W. C. Chow, M.D., Therese van Amelsvoort, M.D., Ph.D., Donna McDonald-McGinn, M.Sc., Raquel E. Gur, M.D., Ph.D., Ann Swillen, Ph.D., Marianne Van den Bree, Ph.D., Kieran Murphy, M.D., Ph.D., Doron Gothelf, M.D., Carrie E. Bearden, Ph.D., Stephan Eliez, M.D., Wendy Kates, Ph.D., Nicole Philip, M.D., Vandana Sashi, M.D., Linda Campbell, Ph.D., Jacob Vorstman, M.D., Ph.D., Joseph Cubells, M.D., Ph.D., Gabriela M. Repetto, M.D., Tony Simon, Ph.D., Erik Boot, M.D., Ph.D., Tracy Heung, M.A., Rens Evers, M.D., Ph.D., Claudia Vingerhoets, M.Sc., Esther van Duin, M.Sc., Elaine Zackai, M.D., Elfi Vergaelen, M.Sc., Koen Devriendt, M.D., Joris R. Vermeesch, Ph.D., Michael Owen, M.D., Ph.D., Clodagh Murphy, Ph.D., Elena Michaelovosky, Ph.D., Leila Kushan, M.Sc., Maude Schneider, M.Sc., Wanda Fremont, M.D., Tiffany Busa, M.D., Stephen Hooper, Ph.D., Kathryn McCabe, Ph.D., Sasja Duijff, Ph.D., Karin Isaev, B.Sc., Giovanna Pellecchia, Ph.D., John Wei, Ph.D., Matthew J. Gazzellone, M.Sc., Stephen W. Scherer, Ph.D., Beverly S. Emanuel, Ph.D., Tingwei Guo, Ph.D., Bernice E. Morrow, Ph.D., Christian R. Marshall, Ph.D., International 22q11.2DS Brain and Behavior Consortium

Objetivo: El síndrome de deleción del cromosoma 22q11.2 (SD22q11.2) está asociado a un riesgo más de 20 veces mayor de desarrollar esquizofrenia. El objetivo de este estudio fue identificar factores genéticos adicionales (por ejemplo, “golpes secundarios”) que pueden contribuir a la expresión de la esquizofrenia.
Método: Por medio de un consorcio internacional, los autores obtuvieron muestras de ADN de 329 pacientes fenotipificados psiquiátricamente con SD22q11.2. Utilizando una plataforma de microarray y métodos establecidos para evaluar las variaciones en el número de copias (VNC), los autores compararon la carga del genoma completo de VNC autosomales raras, fuera de la región de deleción de 22q11.2, entre dos grupos: un grupo con esquizofrenia y otro de personas sin ningún trastorno psiquiátrico a los ≥25 años. Los autores evaluaron si los genes solapados por VNC raras estaban sobre-representados en las vías funcionales importantes para la esquizofrenia.
Resultados: Las VNC raras que solapan uno o más genes codificadores de proteínas revelaron diferencias significativas entre los grupos. Para las duplicaciones exónicas raras, seis de los 19 grupos de genes evaluados estaban enriquecidos en el grupo de esquizofrenia; los genes asociados con fenotipos anómalos del sistema nervioso siguieron siendo significativos en un modelo de regresión logística paso a paso y mostraron interacciones significativas con los genes de la región de deleción de 22q11.2 en un análisis de conectividad. Para las raras deleciones exónicas, el grupo de esquizofrenia tuvo, en promedio, más genes solapados. Las VNC raras adicionales implicaron sitios (loci) y genes de riesgo conocidos (p. Ej., GRM7, 15q13.3, 16p12.2) y nuevos.
Conclusiones: Las raras VNCs que solapan genes fuera de la región de deleción de 22q11.2 contribuyen al riesgo de esquizofrenia en SD22q11.2, de manera que apoyan una hipótesis multigénica para la esquizofrenia. Los hallazgos tienen implicaciones para entender la expresión de la enfermedad psicótica y anuncian la importancia de la secuenciación del genoma completo para apreciar la arquitectura genómica general de la esquizofrenia.

Curso del declinar clínico de los trastornos psicóticos a lo largo de las dos décadas después de la primera hospitalización: Evidencia del Proyecto de Salud Mental de Suffolk County

Roman Kotov, Ph.D., Laura Fochtmann, M.D., M.B.I., Kaiqiao Li, M.S., Marsha Tanenberg-Karant, M.D., Eduardo A. Constantino, M.D., Joan Rubinstein, M.D., Greg Perlman, Ph.D., Eva Velthorst, Ph.D., Anne-Kathrin J. Fett, Ph.D., Gabrielle Carlson, M.D., Evelyn J. Bromet, Ph.D.

Objetivo: Kraepelin consideró el curso clínico declinante decreciente como una señal distintiva de la esquizofrenia, pero otros han sugerido que los resultados normalmente se estabilizan o mejoran después del inicio del tratamiento. Los autores investigaron este tema en una cohorte con trastornos psicóticos, definida epidemiológicamente, a la que se hizo seguimiento durante 20 años después de la primera hospitalización.
Método: El Proyecto de Salud Mental de Suffolk County reclutó pacientes de primera hospitalización con psicosis de todas las unidades de hospitalización de Suffolk County, Nueva York (tasa de respuesta, 72%). Se evaluó a los participantes personalmente seis veces a lo largo de las dos décadas; 373 completaron el seguimiento de 20 años (68% de sobrevivientes); 175 tenían esquizofrenia/trastorno esquizoafectivo. En cada ocasión se realizó la Evaluación Global del Funcionamiento (GAF, por sus siglas en inglés) y se evaluaron los síntomas psicóticos y los síntomas de estado de ánimo. El mes 6, cuando casi todos los participantes fueron dados de alta de la primera hospitalización, se utilizó como referencia.
Resultados: En el grupo de esquizofrenia, las puntuaciones promedio de GAF disminuyeron de 49 en el mes 6 a 36 en el año 20. Los síntomas negativos y positivos también empeoraron (valores d de Cohen: 0,45–0,73). Entre los participantes sin esquizofrenia, las puntuaciones GAF fueron más altas inicialmente (una media de aproximadamente 64) pero disminuyeron 9 puntos durante el período de seguimiento. El empeoramiento empezó entre los años 5 y 8. Ni el envejecimiento ni los cambios en el tratamiento con antipsicóticos explicaron las disminuciones de la puntuación. En todos los trastornos, la depresión mejoró y los síntomas maníacos siguieron siendo bajos durante los 20 años.
Conclusiones: Los autores encontraron que la carga sintomática substancial de los trastornos, aumentó con el tiempo y que al final puede anular las ganancias iniciales del tratamiento. Estudios anteriores han sugerido que prevenir esta reducción se puede prevenir con mejores modelos de prestación de salud mental. En los Estados Unidos, a menudo no se cubren estas necesidades de atención y abordarlas es una prioridad urgente.

Las trayectorias longitudinales a 20 años del funcionamiento social en individuos con trastornos psicóticos

Eva Velthorst, Ph.D., Anne-Kathrin J. Fett, Ph.D., Avraham Reichenberg, Ph.D., Greg Perlman, Ph.D., Jim van Os, M.D., Ph.D., Evelyn J. Bromet, Ph.D., Roman Kotov, Ph.D.

Objetivo: El deterioro social se reconoce desde hace tiempo como un rasgo esencial de la esquizofrenia y es común en otros trastornos psiquiátricos. Sin embargo, hasta la fecha rara vez se han estudiado de forma sistemática las trayectorias a largo plazo del deterioro social en los trastornos psicóticos.
Método: Los datos provienen del Proyecto de Salud Mental de Suffolk County, un estudio prospectivo a 20 años, de pacientes hospitalizados por primera vez con trastornos psicóticos. También se evaluó un grupo de comparación de personas que nunca habían tenido trastornos psicóticos. Se aplicó el análisis de crecimiento de clases latentes a datos longitudinales sobre el funcionamiento social de 485 sujetos con trastornos del espectro de la esquizofrenia y trastornos psicóticos del estado de ánimo, y se examinaron las asociaciones de las trayectorias derivadas empíricamente con adaptación social premórbida, diagnóstico y resultados en 20 años.
Resultados: El curso de 20 años del funcionamiento social en los diferentes diagnósticos fue descrito por cuatro trayectorias mayoritariamente estables: funcionamiento preservado (N=82; percentil 59 de la distribución de la muestra del grupo de comparación), deterioro moderado (N=148; percentil 17), con deterioro grave (N=181; percentil 3), y deterioro profundo (N=74; percentil 1). El resultado en el grupo con funcionamiento preservado no difirió, a los 20 años, del de los individuos que nunca habían tenido trastornos psicóticos, pero los otros grupos funcionaron significativamente peor. Las diferencias entre las trayectorias ya eran evidentes en la infancia. Las dos trayectorias de mayor deterioro empezaron a divergir en la adolescencia temprana. Las trayectorias de peor funcionamiento se asociaron fuertemente a otros resultados del mundo-real a los 20 años. Dentro de cada trastorno se representaron múltiples trayectorias. Sin embargo, más participantes con trastornos del espectro de la esquizofrenia tuvieron trayectorias con deterioro, y más con trastornos del ánimo tuvieron trayectorias de mejor funcionamiento.
Conclusiones: Los resultados resaltan la variabilidad sustancial de los efectos sociales en los diagnósticos—aunque en general se obtuvieron peores resultados sociales en los trastornos del espectro de la esquizofrenia—y muestran deterioros notablemente estables del funcionamiento social a largo plazo después del inicio de la enfermedad en todos los diagnósticos.

GERI-BD: Un ensayo doble ciego y aleatorizado de litio y divalproato en el tratamiento de la manía en pacientes de edad avanzada con trastorno bipolar

Robert C. Young, M.D., Benoit H. Mulsant, M.D., M.S., Martha Sajatovic, M.D., Ariel G. Gildengers, M.D., Laszlo Gyulai, M.D., Rayan K. Al Jurdi, M.D., John Beyer, M.D., Jovier Evans, Ph.D., Samprit Banerjee, Ph.D., Rebecca Greenberg, M.S., Patricia Marino, Ph.D., Mark E. Kunik, M.D., Peijun Chen, M.D., Ph.D., Marna Barrett, Ph.D., Herbert C. Schulberg, Ph.D., Martha L. Bruce, Ph.D., M.P.H, Charles F. Reynolds III, M.D., George S. Alexopoulos, M.D., for the GERI-BD Study Group

Objetivo: Los practicantes clínicos que tratan con estabilizadores del ánimo a los pacientes de edad avanzada con trastorno bipolar, necesitan tener evidencia de ensayos controlados y aleatorizados específicamente por edad. Los autores describen hallazgos de un primer estudio de este tipo de manía en una edad avanzada.
Método: Los autores compararon la tolerabilidad y la eficacia del carbonato de litio y el divalproato en 224 pacientes hospitalizados y ambulatorios de 60 años o más con trastorno bipolar I que tuvieran un episodio maníaco, hipomaníaco o mixto. Los participantes fueron asignados de forma aleatoria, bajo las condiciones de un estudio doble ciego, a tratamiento con litio (concentración sérica objetivo: 0,80–0,99 mEq/L) o divalproato (concentración sérica de valproato objetivo: 80–99 μg/mL) por 9 semanas. Los participantes con una respuesta inadecuada después de 3 semanas recibieron risperidona adyuvante abierta. La hipótesis de los autores fue que el divalproato sería mejor tolerado y más eficaz que el litio. La tolerabilidad se evaluó con base en una medida de sedación y en las proporciones de participantes que alcanzaban las concentraciones objetivo. La eficacia se evaluó con la Escala de Evaluación de la Manía de Young (YMRS, por sus siglas en inglés).
Resultados: Las tasas de deserción fueron similares para el litio y el divalproato (14% y 18% en la semana 3, y 51% y 44% en la semana 9, respectivamente). Los grupos no difirieron de forma significativa en sedación. Los participantes en el grupo de litio tendieron a tener más temblor. Proporciones similares de participantes e los grupos de litio y divalproato alcanzaron las concentraciones objetivo (57% y 56%, respectivamente). Un modelo longitudinal mixto de mejora (cambio desde la línea de base en la puntuación en la escala YMRS) favoreció el litio (cambio en la puntuación: 390; IC 97,5%=1,71- 6,09). Las tasas de respuesta en nueve semanas no difirieron significativamente entre los grupos de litio y divalproato (79% y 73%, respectivamente). La necesidad de risperidona adyuvante fue baja y similar entre los grupos (17% and 14%, respectivamente).
Conclusiones: Tanto el lito como el divalproato fueron eficaces y tolerados adecuadamente; el litio se asoció a una mayor reducción en la puntuación de manía a lo largo de 9 semanas.

Vulnerabilidad para el trastorno por consumo de alcohol y tasa de consumo de alcohol

Joshua L. Gowin, Ph.D., Matthew E. Sloan, M.D., M.Sc., Bethany L. Stangl, Ph.D., Vatsalya Vatsalya, M.D., M.Sc., Vijay A. Ramchandani, Ph.D.

Objetivo: Aunque se han identificado varios factores de riesgo para el trastorno por consumo de alcohol, muchos individuos con estos factores no llegan a desarrollar el trastorno. Identificar diferencias fenotípicas tempranas entre individuos vulnerables y controles sanos podría ayudar a identificar los que están en mayor riesgo. El consumo excesivo de alcohol (es decir, cuando se alcanza un nivel de alcohol en la sangre de 80 mg%) conlleva un riesgo de resultados negativos legales y de salud y puede ser un marcador temprano de la vulnerabilidad. Utilizando un paradigma experimental cuidadosamente controlado, los autores evaluaron la hipótesis que los factores de riesgo del trastorno por consumo de alcohol, incluyendo antecedentes familiares de alcoholismo, sexo masculino, impulsividad y poco nivel de respuesta al alcohol, predecirían la tasa de consumo excesivo durante una sesión individual de consumo de alcohol.
Método: En este estudio transversal se incluyeron 159 bebedores sociales jóvenes que completaron una sesión de laboratorio en la que se auto-administraron alcohol intravenoso. Se utilizaron modelos de Cox de riesgos proporcionales para determinar si los factores de riesgo de trastorno por consumo de alcohol estaban asociados a la tasa de alcanzar la exposición al nivel de consumo excesivo.
Resultados: Un porcentaje mayor de familiares con alcoholismo (cociente de riesgo: 1,04; IC 95%=1,02–1,07), el sexo masculino (cociente de riesgo: 1,74; IC 95%=1,03 a -2,93), y una mayor impulsividad (cociente de riesgo: 1,17, IC 95%=1,00-1,37) estuvieron asociados a una tasa más alta de consumo excesivo durante la sesión. Los participantes con los tres factores de riesgo tuvieron la tasa más alta de consumo excesivo durante la sesión en comparación con el grupo de menor riesgo (cociente de riesgo: 5,27; IC 95%=1,81 -15,30).
Conclusiones: El consumo excesivo de alcohol puede ser un indicador temprano de vulnerabilidad al trastorno por consumo de alcohol y debería ser evaluado cuidadosamente como parte de una evaluación clínica exhaustiva.

Conectividad estructural reducida en los tractos fronto-estriatales de la materia blanca en el bucle asociativo en esquizofrenia

James J. Levitt, M.D., Paul G. Nestor, Ph.D., Laura Levin, B.S., Paula Pelavin, PA-C., Pan Lin, Ph.D., Marek Kubicki, M.D., Ph.D., Robert W. McCarley, M.D., Martha E. Shenton, Ph.D., Yogesh Rathi, Ph.D.

Objetivo: El estriado recibe tractos de materia blanca segregados e integrativos de la corteza facilitando el procesamiento de la información en la red de ganglios córtico-basales. Los autores examinaron ambos tipos de tractos de entrada en el bucle asociativo estriatal en pacientes con esquizofrenia crónica y en controles sanos.
Método: Se obtuvieron escanografías de IRM funcional y de difusión en un sistema 3-T de 26 pacientes con esquizofrenia crónica y 26 controles sanos de características similares. UtilizandoFreeSurfer, se parceló la corteza asociativa en las sub-regiones de corteza prefrontal ventrolateral y corteza prefrontal dorsolateral. El estriado se parceló manualmente en sus subregiones funcionales asociativa y sensomotora. La anisotropía fraccional y las vertientes normalizadas, un estimado de los recuentos de fibras, se evaluaron en cuatro tractos fronto-estriatales (estriado de la corteza asociativa prefrontal dorsolateral, estriado de la corteza sensimotora prefrontal dorsolateral, estriado de la corteza asociativa prefrontal ventrolateral, estriado de la corteza sensomotora prefrontal ventrolateral). Además, estas medidas se correlacionaron con una medida de control cognitivo, el test del trazo (Trail-Making Test), Parte B.
Resultados: Los resultados mostraron anisotropía fraccional reducida y menos fibras en pacientes con esquizofrenia crónica para los cuatro tractos, tanto segregados como integrativos. Pruebas t post hoc mostraron anisotropía fraccional reducida en el estriado izquierdo de la corteza asociativa prefrontal ventrolateral y en el estriado izquierdo de la corteza sensomotora prefrontal ventrolateral, y menos fibras normalizadas en el estriado derecho de la corteza sensomotora prefrontal dorsolateral y en el estriado derecho e izquierdo de la corteza sensomotora prefrontal ventrolateral en pacientes con esquizofrenia crónica. Además, las fibras normalizadas en el estriado derecho de la corteza sensomotora prefrontal dorsolateral estuvieron correlacionados negativamente con el tiempo dedicado al test del trazo, parte B, en los controles sanos, pero no en los pacientes con esquizofrenia crónica.
Conclusiones: Estos hallazgos demostraron que la conectividad estructural es reducida tanto en los tractos integrativos como en los segregados en el bucle asociativo estriatal en esquizofrenia crónica, y que las reducidas fibras normalizadas en el estriado de la corteza sensomotora prefrontal dorsolateral del hemisferio derecho predecían peor control cognitivo en sujetos sanos de control, pero no en pacientes con esquizofrenia crónica, lo que sugiere la pérdida de una correlación «normal» entre cerebro y comportamiento en esquizofrenia crónica.

Conectividad funcional del estriado ventral como predictor del trastorno depresivo en adolescentes en una muestra longitudinal basada en la comunidad

Pedro Mario Pan, M.D., João R. Sato, Ph.D., Giovanni A. Salum, M.D., Ph.D., Luis A. Rohde, M.D., Ph.D., Ary Gadelha, M.D., Ph.D., Andre Zugman, M.D., Ph.D., Jair Mari, M.D., Ph.D., Andrea Jackowski, Ph.D., Felipe Picon, M.D., Eurípedes C. Miguel, M.D., Ph.D., Daniel S. Pine, M.D., Ellen Leibenluft, M.D., Rodrigo A. Bressan, M.D., Ph.D., Argyris Stringaris, M.D., Ph.D.

Objetivo: Estudios anteriores han implicado el procesamiento de recompensas aberrante en la patogénesis de la depresión en adolescentes. Sin embargo, ningún estudio ha utilizado la conectividad funcional dentro de una red de recompensas distribuidas, evaluada utilizando IRM funcional (IRMf) en estado de reposo, para predecir el inicio de la depresión en adolescentes. Este estudio utilizó conectividad funcional basada en redes de recompensas en la línea de base para predecir trastorno depresivo en el seguimiento en una muestra de la comunidad de adolescentes.
Método: Se hizo IRMf en estado de reposo a un total de 637 niños de entre 6 y 12 años. La conectividad funcional intrínseca (CFi) entre los nodos de una red de recompensas putativa se evaluó por medio de análisis de descubrimiento y réplica. Con regresión logística se evaluó si la fuerza de los nodos estriatales, una medida de CFi relacionada con las recompensas, predecía el inicio de un trastorno depresivo al 3 año de seguimiento. Otros análisis investigaron la especificidad de esta predicción.
Resultados: La fuerza aumentada del nodo del estriado ventral izquierdo predijo un mayor riesgo de un futuro trastorno depresivo (odds ratio=1,54; IC 95%=1,09–2,18), incluso después de excluir los participantes que tenían trastornos depresivos en la línea de base (odds ratio=1,52; IC 95%=1,05–2,20). De 11 nodos de la red de recompensas, sólo el estriado ventral derecho predijo la depresión de forma significativa. La fuerza del nodo estriatal no predijo ninguna otra psicopatología común en los adolescentes, como ansiedad, trastorno por déficit de atención e hiperactividad ni consumo de sustancias.
Conclusiones: La conectividad funcional aberrante del estriado ventral predice específicamente el futuro riesgo de trastorno depresivo. Este hallazgo enfatiza más la necesidad de entender cómo las redes de recompensas del cerebro contribuyen a la depresión en los jóvenes.

December 2017 Issue

Investigación en transgénero en el siglo 21: Una revisión crítica selectiva desde una perspectiva neurocognitiva

Sven C. Mueller, Ph.D., Griet De Cuypere, M.D., Ph.D., Guy T’Sjoen, M.D.

Objetivo: La disforia de género describe el malestar psicológico causado por la identificación con el sexo opuesto al sexo asignado al nacer. En años recientes se ha progresado mucho en la caracterización de las necesidades de las personas transgénero que quieren cambiarse a su sexo preferido, lo que ayuda a optimizar la atención. Esta revisión crítica de la literatura examina sus problemas de salud mental comunes, varios factores de riesgo de comorbilidad psiquiátrica e investigaciones actuales sobre la neurobiología subyacente. Las tasas de prevalencia de las personas que se identifican como transgénero y que buscan ayuda con la transición han aumentado drásticamente desde el año 2000 en los países occidentales; el estimado actual en los Estados Unidos es 0,6%. Frecuentemente se observa ansiedad y depresión antes y después de la transición, aunque después estas disminuyen. Investigaciones recientes han identificado rasgos autistas en algunas personas transgénero.Cuarenta por ciento de las personas transgénero tienen tendencias suicidas y las tasas de comportamiento de autolesión y suicidio son marcadamente más altas que en la población general. Los factores individuales que contribuyen a la salud mental en las personas transgénero incluyen las actitudes de la comunidad, la aceptación social y el atractivo físico en la post-transición. Neurobiológicamente, mientras que los datos de IRM estructural hasta el momento son inconsistentes, la evidencia de IRM funcional en personas transgénero sugiere que hay cambios en algunas áreas cerebrales relacionadas con el olfato y la percepción de la voz, consistentes con la identificación sexual, pero de este aspecto, tampoco se tiene todavía claridad definitiva. Los especialistas clínicos de salud mental, junto con otros especialistas de la salud, juegan un papel cada vez más importante en la evaluación de la disforia de género en personas transgénero.

Resultado de la psicoterapia para TEPT se predice por la activación cerebral durante la regulación y reacción emocionales

Gregory A. Fonzo, Ph.D., Madeleine S. Goodkind, Ph.D., Desmond J. Oathes, Ph.D., Yevgeniya V. Zaiko, B.A., Meredith Harvey, B.A., Kathy K. Peng, M.A., M. Elizabeth Weiss, Ph.D., Allison L. Thompson, Ph.D., Sanno E. Zack, Ph.D., Steven E. Lindley, M.D., Ph.D., Bruce A. Arnow, Ph.D., Booil Jo, Ph.D., James J. Gross, Ph.D., Barbara O. Rothbaum, Ph.D., Amit Etkin, M.D., Ph.D.

Objetivo: La terapia de exposición es un tratamiento efectivo para el trastorno por estrés postraumático (TEPT), pero muchos pacientes no responden. Las funciones cerebrales que regulan el resultado del tratamiento no están bien caracterizadas. Los autores examinaron sistemas cerebrales importantes para la reacción y la regulación emocionales, constructos considerados como centrales del TEPT y de los efectos de la terapia de exposición, para identificar los rasgos funcionales de los individuos que tienen mayor probabilidad de beneficiarse del tratamiento.
Método: Se hizo IRM funcional (IRMf) a individuos con TEPT mientras completaban tres tareas que evalúan la reacción y la regulación emocionales. Posteriormente los participantes fueron asignados aleatoriamente a un tratamiento de exposición prolongado (N=36) o a una lista de espera (N=30). A un subgrupo aleatorio de la muestra de exposición prolongada (N=17) se les hizo estimulación magnética transcraneal (EMT) con un único pulso, concurrente con IRMf para examinar si los patrones de activación predictivos reflejan influencia causal en los circuitos. Se utilizó el modelo de efectos mixtos linear acorde con el principio de intención de tratamiento, para examinar cómo la función cerebral al inicio del estudio moderaba el efecto del tratamiento en los síntomas de TEPT.
Resultados: Al inicio del estudio, los individuos con una mayor reducción de los síntomas relacionada con el tratamiento (en comparación con los individuos del grupo de la lista de espera) demostraron 1) mayor activación prefrontal dorsal y 2) menor activación de la amígdala izquierda, ambas durante la reacción a la emoción; 3) mejor inhibición de la amígdala izquierda inducida por pulsos únicos de EMT a la corteza prefrontal dorsolateral derecha; y 4) mayor activación estriatal prefrontal ventromedial/ventral durante la regulación de conflictos emocionales. La activación relacionada con la revaloración no fue un moderador significativo del efecto del tratamiento.
Conclusiones: La capacidad de beneficiarse de la exposición prolongada en TEPT está determinada por el grado hasta el que los recursos prefrontales se implican espontáneamente al procesar superficialmente las amenazas y al mitigar de forma adaptativa las interferencias emocionales, pero no al reducir deliberadamente la emocionalidad negativa.

Efectos selectivos de la psicoterapia en la función cortical frontopolar en TEPT

Gregory A. Fonzo, Ph.D., Madeleine S. Goodkind, Ph.D., Desmond J. Oathes, Ph.D., Yevgeniya V. Zaiko, B.A., Meredith Harvey, B.A., Kathy K. Peng, M.A., M. Elizabeth Weiss, Ph.D., Allison L. Thompson, Ph.D., Sanno E. Zack, Ph.D., Colleen E. Mills-Finnerty, Ph.D., Benjamin M. Rosenberg, B.A., Raleigh Edelstein, B.A., Rachael N. Wright, B.S., Carena A. Kole, B.S., Steven E. Lindley, M.D., Ph.D., Bruce A. Arnow, Ph.D., Booil Jo, Ph.D., James J. Gross, Ph.D., Barbara O. Rothbaum, Ph.D., Amit Etkin, M.D., Ph.D.

Objetivo: La terapia de exposición es un tratamiento efectivo para el trastorno por estrés postraumático (TEPT), pero no hay ninguna perspectiva centrada en las emociones de cómo la psicoterapia afecta las funciones cerebrales. Los autores evaluaron los cambios en la función cerebral después de la terapia de exposición prolongada en 3 paradigmas de regulación y reacción emocionales.
Método: A individuos con TEPT se les hizo IRM funcional (IRMf) en estado de reposo y mientras completaban tres tareas que evaluaban la regulación y la reacción emocionales. Posteriormente los individuos fueron asignados aleatoriamente a un tratamiento de exposición prolongada (N=36) o a una lista de espera (N=30) y se les hizo otro escaneo aproximadamente 4 semanas después de la última sesión de tratamiento o de un período de espera comparable, respectivamente.
Resultados: Se observaron cambios específicos por el tratamiento solamente durante la revaloración cognitiva de las imágenes negativas. La psicoterapia aumentó la actividad de la corteza frontopolar lateral y la conectividad con la corteza prefrontal ventromedial/estriado ventral. Los mayores aumentos en la activación frontopolar se asociaron a una mejora de los síntomas de hiperactivación y el bienestar psicosocial. La corteza frontopolar también mostró una mayor variedad de cambios temporales en los patrones de señales estando en estado de reposo después del tratamiento. La estimulación magnética transcraneal concurrente con la IRMf en participantes sanos demostró que la corteza frontopolar lateral ejerce influencia descendiente en la corteza prefrontal ventromedial/el estriado ventral.
Conclusiones: Los cambios en la función frontopolar durante la regulación deliberada del afecto negativo es un mecanismo clave del cambio psicoterapéutico adaptativo en TEPT. Dado que la psicoterapia mejora la conectividad frontopolar con las regiones ventromediales durante la regulación de las emociones y que la corteza frontopolar ejerce influencia descendencia en las regiones ventromediales en los individuos sanos, estos hallazgos proporcionan una conceptualización novedosa de cómo funciona la psicoterapia e identifican un objetivo promisorio para la terapéutica basada en la estimulación.

Asociación de un historial de maltrato infantil a la melinización deteriorada en la corteza cingulada anterior: Evidencia epigenética, transcripcional y morfológica convergente

Pierre-Eric Lutz, M.D., Ph.D., Arnaud Tanti, Ph.D., Alicja Gasecka, Ph.D., Sarah Barnett-Burns, B.Sc., John J. Kim, B.Sc., Yi Zhou, B.Sc., Gang G. Chen, Ph.D., Marina Wakid, B.Sc., Meghan Shaw, B.Sc., Daniel Almeida, B.Sc., Marc-Aurele Chay, B.Sc., Jennie Yang, M.Sc., Vanessa Larivière, D.C.S., Marie-Noël M’Boutchou, M.Sc., Léon C. van Kempen, Ph.D., Volodymyr Yerko, Ph.D., Josée Prud’homme, B.Sc., Maria Antonietta Davoli, M.Sc., Kathryn Vaillancourt, B.Sc., Jean-François Théroux, M.Sc., Alexandre Bramoullé, M.Sc., Tie-Yuan Zhang, Ph.D., Michael J. Meaney, Ph.D., Carl Ernst, Ph.D., Daniel Côté, Ph.D., Naguib Mechawar, Ph.D., Gustavo Turecki, M.D., Ph.D.

Objetivo: El maltrato infantil tiene consecuencias devastadoras y perdurables que aumentan considerablemente el riesgo de resultados negativos en la salud mental durante la vida, como la depresión y el suicidio. Sin embargo, siguen sin comprenderse bien los procesos neurobiológicos subyacentes a esta vulnerabilidad aumentada. Los autores investigaron la hipótesis que las adaptaciones epigenéticas, transcriptómicas y celulares pueden ocurrir en la corteza cingulada anterior como una función del maltrato infantil.
Método: Se analizaron muestras cerebrales postmortem de sujetos humanos (N=78) y de un modelo en roedores del impacto del entorno en la etapa inicial de la vida (N=24). Las muestras humanas eran de individuos deprimidos que murieron por suicidio, con (N=27) o sin (N=25) antecedentes de maltrato infantil grave, así como de sujetos control psiquiátricamente sanos (N=26). Se investigó la metilación del ADN y la expresión genética, ambas del genoma completo, utilizando secuenciación de bisulfito y secuenciación de ARN, respectivamente. Se realizó la validación específica del tipo de célula de los sitios metilados diferencialmente después de la clasificación de células activadas por fluorescencia de núcleos de oligodendrocitos y neuronales. La expresión genética diferencial se validó utilizando tecnología NanoString. Por último, se analizaron los ologodendrocitos y los axones mielinados utilizando estereología y microscopía de dispersión Raman anti-Stokes.
Resultados: Un historial de maltrato infantil se asoció a los cambios específicos según el tipo de célula en la metilación del ADN de los genes oligodendrocitos y a un deterioro global del programa transcripcional relacionado a la mielina. Estos efectos estuvieron ausentes en los sujetos deprimidos que consumaron el suicidio sin tener antecedentes de maltrato infantil, y estuvieron altamente correlacionados con cambios en la expresión genética de la mielina observados en el modelo animal. Adicionalmente, en individuos con antecedentes de maltrato infantil se observó una reducción selectiva y significativa del grosor de las fundas de mielina alrededor de los axones de diámetro pequeño.
Conclusiones: Los resultados sugieren que el abuso infantil, en parte por medio de reprogramación epigenética de los oligodendrocitos, puede perturbar permanentemente la mielinación cortical, una característica fundamental de la conectividad cerebral.

Eficacia y seguridad del MIN-101: Un ensayo de 12 semanas, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, de un nuevo medicamento en desarrollo para el tratamiento de los síntomas negativos en esquizofrenia

Michael Davidson, M.D., Jay Saoud, Ph.D., Corinne Staner, M.D., Nadine Noel, Ph.D., Elisabeth Luthringer, R.N., Sandra Werner, Ph.D., Joseph Reilly, M.S., Jean-Yves Schaffhauser, Pharm.D., Jonathan Rabinowitz, Ph.D., Mark Weiser, M.D., Remy Luthringer, Ph.D.

Objetivo: Los autores evaluaron la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad del MIN-101, un compuesto con afinidades a los receptores sigma-2 y 5-HT2A y sin afinidades directas sobre la dopamina, en comparación con el placebo en el tratamiento de los síntomas negativos en pacientes con esquizofrenia estabilizados.
Método: El ensayo incluyó 244 participantes que habían estado sintomáticamente estables durante al menos 3 meses y obtuvieron puntuaciones de por lo menos 20 en la subescala negativa de la Escala de los Síndromes Positivo y Negativo (PANSS). Después de una abstinencia de antipsicóticos de por lo menos 5 días, los pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir placebo o 32 mg/día o 64 mg/día de MIN-1101 durante 12 semanas. La medida primaria de resultados fue la puntuación del factor negativo en la escala PANSS (modelo de estructura pentagonal). Las medidas secundarias de resultados fueron la puntuación total en la escala PANSS y las puntuaciones en la Escala de Impresión Global Clínica (CGI), la Escala Breve de Síntomas Negativos, la Breve Evaluación de la Cognición en Esquizofrenia y la escala de Depresión de Calgary para Esquizofrenia.
Resultados: Se observó una diferencia significativa e la puntuación del factor negativo en la escala PANSS, alcanzando puntuaciones más bajas los grupos de 32 mg/día y de 64 mg/día de MIN-101 en comparación con el grupo de placebo (tamaños de efecto d=0,45 y d=0,57, respectivamente). Efectos similares en varias de las medidas secundarias de resultados apoyan estos hallazgos, como la puntuación del síntoma negativo de la escala PANSS, o las puntuaciones total y del factor de activación, el punto de gravedad de la escala CGI, y la Escala Breve de Síntomas Negativos. No hubo diferencias significativas en la puntuación de la escala positiva PANSS entre los grupos de MIN-101 y el grupo placebo. No se observaron cambios clínicamente significativos en los signos vitales, los valores rutinarios de laboratorio, el peso, los índices metabólicos ni la puntuación en la escala de movimientos involuntarios anormales.
Conclusiones: Se demostró que el MIN-101 tiene eficacia estadísticamente significativa para reducir los síntomas negativos y buena tolerabilidad en pacientes esquizofrénicos estables.

Efecto de la fluoxetina en edad temprana en los comportamientos tipo ansiedad

Iva Dincheva, Ph.D., Jianmin Yang, Ph.D., Anfei Li, B.S., Tina Marinic, B.A., Helena Freilingsdorf, M.D., Chienchun Huang, B.S., B.J. Casey, Ph.D., Barbara Hempstead, M.D., Ph.D., Charles E. Glatt, M.D., Ph.D., Francis S. Lee, M.D., Ph.D., Kevin G. Bath, Ph.D., Deqiang Jing, M.D., Ph.D.

Objetivo: La adolescencia es una etapa del desarrollo en la que la incidencia de trastornos psiquiátricos, como los trastornos de ansiedad, alcanza su punto máximo. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) son la principal clase de agentes utilizados para tratar los trastornos de ansiedad. Sin embargo, sigue sin conocerse el impacto de los ISRS en el cerebro en desarrollo durante la adolescencia. Los autores evaluaron el impacto de la administración programada de ISRS en un modelo genético de roedores que muestra comportamientos tipo ansiedad elevada.
Método: Ratones ‘knock-in’ que contenían un polimorfismo de nucleótido simple, común en los humanos (Val66Met; rs6265) en el factor neurotrófico derivado del cerebro (FNDC), un factor de crecimiento implicado en el mecanismo de acción de los ISRS, fueron estudiados con base en su fenotipo establecido de comportamiento tipo ansiedad aumentada. La administración programada de fluoxetina se llevó a cabo durante uno de tres períodos de desarrollo (días postnatales 21–42, 40–61, o 60–81), abarcando la transición de la infancia a la edad adulta. Se realizaron análisis neuroquímicos y comportamentales tipo ansiedad.
Resultados: Identificamos un «período sensible» durante la periadolescencia (días postnatales 1–42) en el que la administración programada de fluoxetina rescató fenotipos tipo-ansiedad en ratones FNDC Val66Met en edad adulta. En comparación con los controles de la camada, los ratones FNDCMet/Met exhibieron maduración reducida de las fibras serotoninérgicas que se proyectan particularmente a la corteza prefrontal, así como expresión disminuida del factor trófico serotoninérgico S100B en el rafe dorsal. Es interesante que la inervación serotoninérgica deficiente, así como los niveles de S100B, se rescataran con la administración de fluoxetina durante la periadolescencia.
Conclusiones: Estos hallazgos sugieren que la administración de ISRS durante un «período sensible» en la periadolescencia conlleva efectos ansiolíticos duraderos en un modelo genético de ratones de comportamientos tipo ansiedad elevada. Estos efectos persistentes resaltan el papel del FNDC en la maduración del sistema de la serotonina y la capacidad de potenciar su desarrollo a través de la intervención farmacológica.

El papel de la conectividad funcional cerebral intrínseca en la vulnerabilidad y resiliencia al trastorno bipolar

Gaelle E. Doucet, Ph.D., Danielle S. Bassett, Ph.D., Nailin Yao, Ph.D., David C. Glahn, Ph.D., Sophia Frangou, M.D., Ph.D.

Objetivo: El trastorno bipolar es un trastorno heredable, caracterizado por la desregulación del estado de ánimo asociada a la desconectividad funcional del cerebro. Investigaciones anteriores se han centrado en la detección de desconectividad asociada a la enfermedad y al riesgo en individuos con trastorno bipolar y sus familiares de primer grado. El presente estudio busca identificar características de conectividad cerebral adaptativa asociadas a la resiliencia, definida aquí como la evitación de la enfermedad o el inicio retrasado de la enfermedad en hermanos no afectados de pacientes con trastorno bipolar.
Método: Se utilizaron modelos teóricos de gráficos para examinar la topología de las redes cerebrales regionales y globales en datos de IRM funcional en estado de reposo corregida por movimiento, de 78 pacientes con trastorno bipolar, 64 hermanos y hermanas no afectados y 41 voluntarios sanos.
Resultados: Las propiedades de la red global se preservaron en los pacientes y sus hermanos, mientras que ambos grupos mostraron reducciones en la cohesión de la red sensomotora. En el grupo de pacientes, estas anomalías de la red sensomotora se relacionaron con la integración reducida de las regiones básicas de la red neuronal por defecto en la corteza ventromedial y el hipocampo. En cambio, la integración de la red neuronal por defecto aumentó en el grupo de los hermanos en comparación tanto con el grupo de pacientes como con el de voluntarios sanos.
Conclusiones: Los autores encontraron que la vulnerabilidad al trastorno bipolar relacionada con los rasgos estaba asociada a una cohesión reducida en el estado de reposo de la red sensomotora en pacientes con trastorno bipolar. Sin embargo, la integración de la red neuronal por defecto surgió como una característica esencial que diferencia la expresión y la resiliencia de la enfermedad entre los pacientes y sus hermanos. Esto es un indicador de la presencia de mecanismos neuronales que pueden favorecer la resiliencia, o por lo menos retrasar el inicio de la enfermedad.

January 2016 Issue

Uso indebido y abuso de opiáceos obtenidos por prescripción y su tratamiento en los Estados Unidos: Una actualización

Kathleen T. Brady, M.D., Ph.D., Jenna L. McCauley, Ph.D., Sudie E. Back, Ph.D.

Objetivo: El abuso y la dependencia de opiáceos obtenidos por prescripción médica han aumentado rápidamente en los Estados Unidos en los últimos 20 años, dando como resultadoaltas tasas de muertes por sobredosis y un aumento drástico del número de personas que buscan tratamiento para la dependencia de opiáceos. Los autores revisan el alcance de la epidemia de abuso y sobredosis, las prácticas de prescripción y la evaluación, el tratamiento y la prevención del uso inadecuado y la dependencia de los opiáceos obtenidos por prescripción médica.
Método: Los autores brindan una visión general de la literatura desde el 2006 hasta el momento actual, con el doble objetivo de resaltar los avances en la prevención y el tratamiento y de identificar los aspectos científicos todavía sin resolver.
Resultados: Se han tomado varias iniciativas políticas y educativas a nivel de gobierno estatal y federal en los últimos 5 años para ayudar a los proveedores y consumidores, respectivamente, a recetar y consumir los opiáceos de manera más responsable. Los informes iniciales sugieren que los niveles de desviación y abuso han empezado a estabilizarse, probablemente como resultado de dichas iniciativas. Si bien hay muchas investigaciones que sugieren que la substitución de los opiáceos junto con intervenciones sociales son la mejor opción de tratamiento para la dependencia de la heroína, el número de investigaciones que se centran específicamente en el tratamiento de la dependencia de opiáceos es limitado. En particular, sigue sin explorarse el tratamiento del dolor crónico en individuos con uso de opiáceos obtenidos por prescripción.
Conclusiones: Mientras las iniciativas políticas y educativas parecen ser efectivas para disminuir el uso indebido y el abuso de los opiáceos obtenidos por prescripción, es fundamental y necesaria la investigación sobre el desarrollo y la evaluación de tratamientos específicos para la dependencia de opiáceos obtenidos por prescripción y sus comorbilididades comunes (p. ej. dolor crónico, depresión).

Encontrando la “lesión” psiquiátrica elusiva con la neuronatomía del siglo 21: Una nota de advertencia

Daniel R. Weinberger, M.D., Eugenia Radulescu, M.D.

Objetivo: El uso generalizado de la IRM ha conllevado una riqueza de hallazgos anatómicos estructurales y funcionales en pacientes con varios trastornos psiquiátricos que pueden contribuir a la comprensión de la biopatología. Sin embargo, informes técnicos recientes indican que los datos de la popular investigación con IRM—en particular de IRM estructural, IRM funcional en estado de reposo, e imágenes con tensor de difusión—son altamente sensibles a ciertos factores coexistentes (p. ej. efectos respiratorios y del movimiento de la cabeza) que pueden influir los resultados. Dado que estos y otros factores de confusión de los datos de IRM (p. ej. consumo de tabaco, peso corporal, variaciones metabólicas, comorbilidades médicas, drogas psicoactivas, consumo de alcohol, estado mental) tienden a variar sistemáticamente entre los grupos de pacientes y los grupos control, la evidencia que los hallazgos son significativos desde un punto de vista neurobiológico no es concluyente y puede representar aspectos o epifenómenos de valor incierto. Los autores advierten que aceptar de forma acrítica, de los estudios que van saliendo, hallazgos que pueden representar falacias de todo tipo conlleva el riesgo de dar información equivocada a médicos y pacientes sobre las anomalías biológicas que subyacen a las enfermedades psiquiátricas.

Asociación entre TDAH y obesidad: Un meta-análisis y una revisión sistemática

Samuele Cortese, M.D., Ph.D., Carlos Renato Moreira-Maia, M.D., Ph.D., Diane St. Fleur, M.D., Carmen Morcillo-Peñalver, M.D., Luis Augusto Rohde, M.D., Ph.D., Stephen V. Faraone, Ph.D.

Objetivo: La impulsividad y la falta de atención relacionadas con el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) pueden aumentar la ingesta de alimentos y, por consiguiente, incrementar el aumento de peso. Sin embargo, los hallazgos sobre la asociación entre obesidad/sobrepeso y TDAH son mixtos. Los autores realizaron un meta-análisis para estimar esta asociación.
Método: Se hicieron búsquedas en un gran número de bases de datos hasta el 31 de agosto de 2014. También se obtuvieron estudios no publicados. La calidad de los estudios se evaluó con la Escala Newcastle-Ottawa. Se emplearon modelos de efectos aleatorios.
Resultados: Se conservaron 42 estudios que incluían un total de 728.136 individuos (48.161 sujetos con TDAH; 679.975 sujetos de comparación). Se encontró una asociación significativa entre obesidad y TDAH tanto para niños (odds ratio = 1,20, IC 95%=1,05–1,37) como para adultos (odds ratio=1,55, CI 95%=1,32–1,81). La prevalencia combinada de la obesidad aumentó un 70% en adultos con TDAH (28,2%, IC 95%=22,8–34,4) comparados con aquellos sin TDAH (16,4%, IC 95%=13,4–19,9), y un 40% en niños con TDAH (10,3%, IC 95%=7,9–13,3) comparados con los niños sin TDAH (7,4%, IC 95%=5,4–10,1). La asociación significativa entre TDAH y obesidad permaneció cuando se consideraron solamente los estudios 1) que reportabanodds ratios ajustados debido a posibles factores de confusión; 2) que diagnosticaban TDAH por medio de una entrevista directa, y 3) que utilizaban altura y peso medidos directamente. El género, el sitio del estudio, el país del estudio y la calidad del estudio no moderaron la asociación entre obesidad y TDAH. El TDAH también estuvo asociado significativamente con el sobrepeso. Los individuos medicados para TDAH no tenían mayor riesgo de obesidad.
Conclusiones: Este estudio ofrece evidencia meta-analítica de una asociación significativa entre TDAH y obesidad/sobrepeso. Futuras investigaciones deberían centrarse en los mecanismos subyacentes y los efectos a largo plazo que los tratamientos para TDAH tienen sobre el peso en individuos que tienen TDAH y obesidad simultáneamente.

Actividad microglial en personas con riesgo ultra alto de psicosis y en esquizofrenia: Un estudio de imágenes del cerebro con TEP [¹¹C]PBR28

Peter S. Bloomfield, M.Sc., Sudhakar Selvaraj, M.D., Ph.D., Mattia Veronese, Ph.D., Gaia Rizzo, Ph.D., Alessandra Bertoldo, Ph.D., David R. Owen, M.D., Ph.D., Michael A.P. Bloomfield, M.D., Ilaria Bonoldi, M.D., Nicola Kalk, M.D., Federico Turkheimer, Ph.D., Philip McGuire, M.D., Ph.D., Vincenzo de Paola, Ph.D., Oliver D. Howes, M.D.Ph.D.

Objetivo: El objetivo de este estudio fue determinar si la actividad microglial, medida con imagenología con tomografías por emisión de positrones (PET) de la proteína de translocador, aumenta en personas no medicadas que presentan síntomas subclínicos, indicando que están en riesgo ultra alto de psicosis, y determinar si la actividad microglial es elevada en esquizofrenia después de controlar un polimorfismo genético específico de un translocador.
Método: Los autores utilizaron el radioligando de segunda generación [¹¹C]PBR28 Y TEP para las imágenes de la actividad microglial en cerebros de participantes con riesgo ultra alto de psicosis. Se reclutó a los participantes en centros de intervención temprana. Los autores también tomaron imágenes de una cohorte de pacientes con esquizofrenia y sujetos de comparación. En total, 56 sujetos completaron el estudio. En el escrutinio, se genotipificaron los pacientes para dar razón del polimorfismo rs6971 en el gen que codifica la proteína del traslocador 18Kd. La medida de resultados primarios fue la tasa de fijación de [¹¹C]PBR28 de la sustancia gris total, que representa la actividad microglial.
Resultados: La tasa de fijación de [¹¹C]PBR28 en la sustancia gris se encontró elevada en participantes con riesgo ultra alto en relación a los respectivos sujetos de comparación (d de Cohen >1,2) y estuvo correlacionada positivamente con la severidad de los síntomas (r=0,730). Los pacientes con esquizofrenia también exhibieron actividad microglial elevada con respecto a los sujetos de comparación (d de Cohen >1,7).
Conclusiones: La actividad microglial está elevada en pacientes con esquizofrenia y en personas con síntomas subclínicos con riesgo ultra alto de psicosis y está relacionada con la severidad de los síntomas de riesgo. Estos hallazgos sugieren que la neuroinflamación está ligada al riesgo de psicosis y a trastornos relacionados, igual que la expresión de síntomas subclínicos.

Respuesta diferencial a la risperidona en pacientes con esquizofrenia por genotipo KCNH2 y estatus metabolizador de drogas.

Juliane Heide, Ph.D., Fengyu Zhang, Ph.D., Kristin L. Bigos, Ph.D., Stefan A. Mann, Ph.D., Vaughan J. Carr, M.B.B.S., Cynthia Shannon Weickert, Ph.D., Melissa J. Green, Ph.D., Daniel R. Weinberger, M.D., Jamie I. Vandenberg, M.B.B.S., Ph.D.

Objetivo: El objetivo de los medicamentos antipsicóticos son los receptores de dopamina y serotonina, y los canales de potasio Kv11.1 codificados por el gen KCNH2. Las respuestas variables de los pacientes y un número considerable de efectos secundarios, sin embargo, limitan su eficacia. El estatus metabolizador lento y las variantes del gen KCNH2 asociadas con la expresión aumentada de Kv11.1-3.1, una isoforma de Kv11.1 producida por “splicing” (corte y empalme del gen) alternativo, están correlacionadas con respuestas mejoradas a las medicaciones antipsicóticas. En este estudio, los autores prueban la hipótesis que estos efectos pueden estar influenciados por la fijación diferencial de los medicamentos a isoformas del canal Kv11.1.
Método: Se probó el bloqueo de medicamentos de isoformas del canal Kv11.1 en ensayos de electrofisiología celular. Los efectos del metabolismo del medicamento y de los genotipos de KCNH2 en las respuestas clínicas se evaluaron en pacientes que participaban en los Ensayos Clínicos Multicéntricos de Efectividad de la Intervención con Antipsicóticos (CATIE,Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness).
Resultados: La risperidona causó mayor bloqueo in vitro de la isoforma Kv11.1 producida por splicing alternativo, que de los canales Kv11.1-1A completos, mientras que su metabolito paliperidona y otros antipsicóticos atípicos tiene potencias similares para las dos isoformas. En el estudio CATIE (N=362), los pacientes con genotipos asociados con una expresión aumentada de Kv11.1-3.1 (N=52) mostraron una mejor respuesta al tratamiento con risperidona comparada con otros medicamentos, pero dicha asociación dependía del estatus del metabolismo. Los pacientes con genotipos de riesgo de KCNH2 y estatus metabolizador lento (aproximadamente 7% de los pacientes) mostraron una marcada mejoría de los síntomas cuando recibían tratamiento con risperidona comparados con los pacientes con estatus metabolizador rápido o sin los genotipos de riesgo de KCNH2.
Conclusiones: Estos datos apoyan la hipótesis que los canales Kv11.1 juegan un papel en la acción terapéutica de los medicamentos antipsicóticos, particularmente de la risperidona, y resaltan la promesa de optimizar la respuesta con terapia guiada por medio de genotipos para los pacientes con esquizofrenia.

Splicing (corte y empalme) desregulado de ErbB4 en esquizofrenia: Efectos selectivos en la expresión de la parvalbúmina

Daniel W. Chung, M.S., David W. Volk, M.D., Ph.D., Dominique Arion, Ph.D., Yun Zhang, M.A., Allan R. Sampson, Ph.D., David A. Lewis, M.D.

Objetivo: El splicing alternativo de los transcritos de ErbB4 está desregulada en la corteza prefrontal dorsolateral en esquizofrenia. La ErbB4 regula la actividad de las interneuronas parvalbúmina, de modo que el splicing desregulado de ErbB4 podría contribuir a una menor actividad de las interneuronas parvalbúmina y por consiguiente a niveles de parvalbúmina inferiores en la esquizofrenia Sin embargo, la ErbB4 también está presente en las interneuronas calretinina, que no se ven afectadas en la esquizofrenia. La hipotesis de los autores, por consiguiente, fue que el splcing desregulado de ErbB4 ocurre de manera selectiva en las interneuronas parvalbúmina y está asociado con niveles inferiores de parvalbúmina en la esquizofrenia.
Método: Se microdiseccionaron muestras de tejidos enriquecidos con interneuronas calretinina y parvalbúmina de las capas 2 y 4 de la corteza prefrontal dorsolateral respectivamente, de igual número de sujetos con esquizofrenia y de comparación. En cada capa se cuantificaron, por medio de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) cuantitativa, los niveles de transcritos de pan-ERbB4, cuatro variantes del splicing de ErbB4 (JM-a, JM-b, CYT-1, CYT-2), la parvalbúmina y la calretinina. Los niveles de transcritos para el transcrito asociado con el infarto de miocardio (MIAT), que regula el splicing de ErbB4, se cuantificaron en la sustancia gris por medio de la a reacción en cadena de la polimerasa (PCR) cuantitativa y en la parvalbúmina por medio de microarrays.
Resultados: Los ARNm de la calretinina y la parvalbúmina fueron expresados primordialmente en las capas 2 y 4 respectivamente. En sujetos con esquizofrenia, se detectaron selectivamente en la capa 4 niveles inferiores de parvalbúmina, niveles más altos de CYT-1 y JM-a, y niveles más bajos de CYT-2 y JM-b. En la capa 4, la proporción JM-a/JM-b estuvo correlacionada inversamente con los niveles de parvalbúmina en los sujetos con esquizofrenia. Los niveles de MIAT fueron primordialmente más altos en las interneuronas parvalbúmina en los sujetos con esquizofrenia.
Conclusiones: Estos hallazgos sugieren que la expresión elevada de MIAT altera el splicing de ErbB4 selectivamente en las interneuronas parvalbúmina en esquizofrenia. El splicing desregulado de ErbB4 puede contribuir a una inferior actividad de las interneuronas parvalbúmina y a una regulación decreciente, dependiente de la actividad, de la expresión de la parvalbúmina.

Conectividad funcional estriatal de base como predictor de la respuesta al tratamiento con medicamentos antipsicóticos

Deepak K. Sarpal, M.D., Miklos Argyelan, M.D., Delbert G. Robinson, M.D., Philip R. Szeszko, Ph.D., Katherine H. Karlsgodt, Ph.D., Majnu John, Ph.D., Noah Weissman, B.A., Juan A. Gallego, M.D, M.S., John M. Kane, M.D., Todd Lencz, Ph.D., Anil K. Malhotra, M.D.

Objetivo: La respuesta clínica al tratamiento con medicamentos antipsicóticos es altamente variable, y faltan biomarcadores de pronóstico. Los autores demostraron recientemente que el tratamiento exitoso con antipsicóticos altera la conectividad funcional en estado de reposo del estriado. El objetivo del presente estudio fue explorar si los patrones de conectividad estriatal intrínseca ofrecen información de pronóstico y pueden servir como un biomarcador potencial de la respuesta al tratamiento con medicamentos antipsicóticos.
Método: Los autores utilizaron IRM funcional (IRMf) para desarrollar un índice pronóstico en una cohorte de descubrimiento de 41 pacientes con primer episodio de esquizofrenia, y luego probaron dicho índice en una cohorte independiente de 40 pacientes crónicos recientemente hospitalizados con psicosis aguda. En la cohorte de descubrimiento, se hizo IRMf en estado de reposo a los pacientes al inicio de un tratamiento controlado aleatorizado con un antipsicótico de segunda generación. Se generaron mapas de conectividad funcional del cerebro completo para cada sujeto a partir de las regiones estriatales con semilla. Se calculó una medida estricta de la respuesta clínica, que requería mejoría constante en dos visitas de estudio consecutivas. Se registró la respuesta clínica en un análisis de supervivencia, y se aplicó la regresión de Cox a los datos de conectividad funcional. Se creó un índice de conectividad estriatal que comprendía conexiones funcionales del estriado que predecían la respuesta al tratamiento. Dicho índice de conectividad estriatal se probó en una cohorte generalizable, de pacientes con trastornos psicóticos que fueron hospitalizados por un episodio psicótico agudo.
Resultados: Un total de 91 regiones conectadas funcionalmente con el estriado ofrecieron información pronóstica significativa. La conectividad en estas regiones fue utilizada para crear un índice de conectividad estriatal base que predecía la respuesta al tratamiento con antipsicóticos con alta sensibilidad y especificidad tanto en la cohorte de descubrimiento como en la generalizable.
Conclusiones: Estos resultados ofrecen evidencia que las diferencias individuales en la conectividad funcional estriatal predicen la respuesta al tratamiento con medicamentos antipsicóticos en pacientes con psicosis aguda. Con desarrollos ulteriores, esto tiene el potencial de servir como biomarcador de pronóstico con utilidad clínica y reducir la carga general asociada a las enfermedades psicóticas.

Actividad de la amígdala durante la recuperación de la memoria autobiográfica en individuos deprimidos y vulnerables: Asociación con la severidad de los síntomas y la generalidad autobiográfica excesiva

Kymberly D. Young, Ph.D., Greg J. Siegle, Ph.D., Jerzy Bodurka, Ph.D., Wayne C. Drevets, M.D.

Objetivo: En individuos sanos, la recuperación de la memoria autobiográfica está sesgada hacia los eventos positivos y se aleja de los negativos, mientras que lo contrario ocurre en individuos deprimidos. Este estudio examinó la actividad de la amígdala durante la recuperación de la memoria autobiográfica como un mecanismo putativo subyacente a la recuperación de memoria sesgada y a los síntomas depresivos en adultos actualmente deprimidos y en dos poblaciones vulnerables: en individuos remitidos de depresión y, por otro lado, en individuos sanos con alto riesgo familiar de desarrollar depresión. La identificación de dichos factores de vulnerabilidad posibilitaría aplicar estrategias de interceptación para prevenir el inicio de la depresión.
Método: Se efectuó IRM funcional en 60 sujetos control, 45 individuos con depresión no medicados, 25 individuos deprimidos remitidos no medicados y 30 individuos con riesgo familiar alto de desarrollar depresión, mientras recuperaban recuerdos autobiográficos en respuesta a palabras clave con una carga emocional. Se examinó la reactividad de la amigdala y la conectividad con regiones de la amígdala definidas anatómicamente.
Resultados: Durante la recuperación positiva, los participantes deprimidos exhibieron actividad significativamente reducida de la amígdala izquierda y conectividad reducida con regiones de la red neuronal sobresaliente (salient) en comparación con los otros grupos. Durante la recuperación negativa, los sujetos control tuvieron actividad significativamente disminuida de la amígdala izquierda en comparación con los otros grupos, mientras que los participantes deprimidos exhibieron mayor conectividad de la amígdala con la red neuronal sobresaliente. En los participantes deprimidos, la actividad de la amígdala izquierda estuvo correlacionada significativamente con la severidad de la depresión (valores r >−0,38) y con el porcentaje de los recuerdos positivos recuperados (valores r >0,59).
Conclusiones: Los resultados sugieren que la hiperactividad de la amígdala izquierda durante la recuperación autobiográfica negativa es un marcador, similar a un rasgo, de la depresión, ya que ambos grupos vulnerables mostraron actividad similar a la del grupo deprimido, mientras que la hipoactividad de la amígdala durante la recuperación autobiográfica positiva es un marcador de estado de depresión que se manifiesta en la enfermedad activa. Los tratamientos para la hipoactividad de la amígdala y atenuación de la red sobresaliente durante la recuperación autobiográfica positiva podrían ejercer efectos antidepresivos.

February 2016 Issue

Riesgo de recaída en el postparto en trastorno bipolar y psicosis postparto: Un meta-análisis y una revisión sistemática

Richard Wesseloo, M.D. Astrid M. Kamperman, Ph.D. Trine Munk-Olsen, Ph.D. Victor J.M. Pop, M.D., Ph.D. Steven A. Kushner, M.D., Ph.D. Veerle Bergink, M.D., Ph.D.

Objetivo: Las mujeres con un historial de trastorno bipolar, de psicosis postparto o de ambas enfermedades, tienen un alto riesgo de recaída en el postparto. El objetivo de este meta-análisis fue estimar el riesgo de recaída en el postparto en estos tres grupos de pacientes.
Método: Se realizó una búsqueda sistemática en todas las bases de datos médicas electrónicas públicas, siguiendo las pautas de PRISMA. Se incluyeron los estudios que reportaban recaídas en el postparto en pacientes diagnosticadas con trastorno bipolar y/o un historial de psicosis postparto o manía según los criterios del DSM o CIE o los Criterios Diagnósticos de Investigación.
Resultados: En el análisis cuantitativo se incluyeron 37 artículos, en los que se describían 5.700 partos en 4.023 pacientes. El riesgo general de recaída en el postparto fue 35% (IC 95%= 29,41). Las pacientes con trastorno bipolar tuvieron una probabilidad significativamente más baja de sufrir episodios severos postparto (17%, IC 95%=13,21) que las pacientes con un historial de psicosis postparto (29%, IC 95%=20,41). No se contó con suficiente información para determinar las tasas de recaída para las pacientes con trastorno bipolar y un historial de episodios postparto. En el grupo de las mujeres con trastorno bipolar, las tasas de recaída en el postparto fueron significativamente más altas para las que no habían tomado medicación durante el embarazo (66%, IC 95%=57, 75) que para las que habían tomado medicación profiláctica (23%, IC 95%=14, 37).
Conclusiones: Un tercio de las mujeres en riesgo experimenta recaídas en el posparto. En las mujeres con trastorno bipolar, continuar la medicación profiláctica durante el embarazo parece ser altamente protector para mantener la estabilidad del ánimo en el postparto. En mujeres con un historial de psicosis postparto aislada, el inicio de la profilaxis inmediatamente después del parto ofrece la oportunidad de minimizar el riesgo de recaída al mismo tiempo que evita la exposición en el útero a la medicación.

La integración secuencial de la farmacoterapia y la psicoterapia en el tratamiento del trastorno depresivo mayor: Un meta-análisis del modelo secuencial y una revisión crítica de la literatura

Jenny Guidi, Ph.D. Elena Tomba, Ph.D. Giovanni A. Fava, M.D.

Objetivo: Varios ensayos controlados aleatorizados en trastorno depresivo mayor han empleado un modelo secuencial, que consiste en el uso de farmacoterapia en la fase aguda y de psicoterapia en su fase residual. El objetivo de esta revisión fue ofrecer un meta-análisis actualizado de la eficacia de este enfoque para reducir el riesgo de recaída en trastorno depresivo mayor y emplazar estos hallazgos en el contexto más general de la selección de tratamientos.
Método: Se realizaron búsquedas de palabras clave en MEDLINE, EMBASE, PsycINFO yCochran Library desde el comienzo de cada base de datos hasta octubre de 2014. Se consideraron para inclusión en el meta-análisis los ensayos controlados aleatorizados que examinaban la eficacia de la administración de psicoterapia después de una respuesta positiva a la farmacoterapia en la fase aguda en el tratamiento de adultos con trastorno depresivo mayor.
Resultados: Se incluyeron 13 estudios de alta calidad con 728 pacientes en un grupo de tratamiento secuencial y 682 en un grupo de tratamiento control. Todos los estudios incluían terapia cognitivo-conductual (TCC). El cociente de riesgos agrupado para recaída/recurrencia fue 0,781 (intervalo de confianza [IC] del 95%=0,671-0,909; número necesario a tratar=8), de acuerdo al modelo de efectos aleatorios, sugiriendo una ventaja relativa para prevenir recaídas/recurrencia comparado con las condiciones de control. Se encontró un efecto significativo de la TCC durante la continuación de los medicamentos antidepresivos en comparación con el tratamiento solamente con antidepresivos o con el tratamiento habitual (cociente de riesgos: 0,811; IC 95%=0,685-0,961; número necesario a tratar=10). Los pacientes asignados aleatoriamente para TCC a los que se les redujeron y descontinuaron los antidepresivos tuvieron un número significativamente inferior de probabilidades de experimentar recaída/recurrencia en comparación con los pacientes a los que se se asignó o bien el manejo clínico o la continuación de la medicación antidepresiva (cociente de riesgos: 0,674; CI 95% =0,482–0,943; número necesario a tratar=5).
Conclusiones: La integración secuencial de TCC y farmacoterapia es una estrategia viable para prevenir recaídas en el trastorno depresivo mayor. Se presentan las indicaciones actuales para la aplicación de la psicoterapia en el trastorno depresivo mayor, con especial referencia a su integración con la farmacoterapia.

Los mecanismos de defensa de las madres en embarazo predicen seguridad de apego, competencia social-emocional y problemas de comportamiento en sus bebés

John H. Porcerelli, Ph.D. Alissa Huth-Bocks, Ph.D. Steven K. Huprich, Ph.D. Laura Richardson, Ph.D.

Objetivo: Para las madres en riesgo (madres solteras, bajos ingresos, poco apoyo), la adaptación sana y la capacidad de manejar el estrés tienen implicaciones claras para el ejercicio de la paternidad y el bienestar social-emocional de sus hijos pequeños. El propósito de este estudio longitudinal fue examinar las asociaciones entre los mecanismos de defensa en mujeres en embarazo y el ajuste comportamental, social-emocional y de la seguridad de apego de sus bebés.
Método: Las participantes fueron 84 mujeres embarazadas durante el último trimestre de su embarazo, reclutadas de agencias comunitarias que ofrecen sus servicios principalmente a familias de bajos ingresos. Se hizo un seguimiento prospectivo de las mujeres desde el embarazo hasta 2 años después del nacimiento y durante ese período completaron varias evaluaciones multimétodo. También se codificaron las observaciones de las interacciones madre-hijo después de las visitas postnatales.
Resultados: Los análisis de regresión múltiple revelaron que los mecanismos de defensa de las madres estaban asociados de forma significativa con varios resultados en los niños. Las defensas maduras y sanas mostraron una asociación significativa con una mayor seguridad de apego y competencia social-emocional de los niños y menos problemas de comportamiento, y las defensas menos maduras (rechazo en particular) se asociaron con niveles más bajos de seguridad de afecto y competencia social-emocional. Las asociaciones siguieron siendo significativas, o fueron sólo ligeramente atenuadas, después de controlar las variables demográficas y el abuso de la pareja durante el embarazo.
Conclusiones: Los hallazgos del estudio sugieren que el funcionamiento defensivo en los que serán, o ya son, padres de niños pequeños influye en la relación de apego padre-hijo y en la adaptación social-emocional en los primeros años de vida. Posibles mecanismos para estas asociaciones pueden incluir la sintonización y mentalización de los padres, del mismo modo que un comportamiento específico a la hora de cuidar al niño. El funcionamiento defensivo en las épocas de estrés aumentado (como la transición del período prenatal al postnatal) puede ser especialmente importante para entender cómo los padres influyen en los hijos.

Los roles de la depresión materna, el tratamiento con inhibidores de la recaptación de serotonina y el uso concomitante de benzodiazepinas en el funcionamiento neurocomportamental del infante en el primer mes postnatal

Amy L. Salisbury, Ph.D. Kevin E. O’Grady, Ph.D. Cynthia L. Battle, Ph.D. Katherine L. Wisner, M.D.M.S. George M. Anderson, Ph.D. Laura R. Stroud, Ph.D. Cynthia L. Miller-Loncar, Ph.D. Marion E. Young, Ph.D. Barry M. Lester, Ph.D.

Objetivo: El objetivo de este artículo fue comparar sistemáticamente la trayectoria de desarrollo del neurocomportamiento en el primer mes postnatal de infantes con exposición prenatal a depresión materna no tratada, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina o inhibidores de serotonina y norepineprina (en conjunto: ISRS), ISRS con benzodiazepinas concomitantes (ISRS más benzodiazepinas), o ausencia de depresión materna o tratamiento médico (sin exposición).
Método: Se evaluó a las mujeres (N=184) en dos momentos del período prenatal para determinar diagnósticos psiquiátricos, la severidad de los síntomas y el uso de medicamentos en el período prenatal. A los bebés se les examinó con una evaluación neurocomportamental estructurada, la Escala de la Red de Unidades de Cuidados Intensivos Neonatales (Neonatal Intensive Care Unit Network Neurobehavioral Scale), en diferentes momentos durante el primer mes postnatal. La exposición a ISRS se confirmó en un subconjunto de participantes con niveles plasmáticos de ISRS. Se emplearon modelos lineales mixtos generales para examinar diferencias entre grupos en puntajes neurocomportamentales a lo largo del tiempo con ajustes para las variables demográficas y la severidad de la depresión.
Resultados: Los infantes en los grupos de ISRS y de ISRS más benzodiazepinas tuvieron puntajes motores más bajos y una mayor cantidad de signos de estrés del SNC en el primer mes postnatal, y del mismo modo, menor auto-regulación y mayor agitación en el día 14. Los infantes en el grupo de depresión tuvieron baja agitación durante todo el período recién nacido. En los infantes de los tres grupos clínicos se observó una separación creciente sobre los puntajes del grupo sin exposición en el día 30 en su respuesta a los estímulos visuales y auditivos mientras dormían y cuando estaban despiertos. Los infantes en el grupo de ISRS más benzodiazepinas tuvieron los puntajes menos favorables en laNeonatal Intensive Care Unit Network Neurobehavioral Scale.
Conclusiones: El síndrome de adaptación neonatal no se limitó a las dos primeras semanas después del nacimiento. El perfil del desarrollo neurocomportamental fue diferente para la exposición a ISRS que para solamente depresión. El uso concomitante de benzodiazepinas puede exacerbar efectos comportamentales adversos.

Heredabilidad de la depresión perinatal y solapamiento con la depresión no perinatal

Alexander Viktorin, M.Sc. Samantha Meltzer-Brody, M.D., M.P.H. Ralf Kuja-Halkola, Ph.D. Patrick F. Sullivan, M.D., F.R.A.N.Z.C.P. Mikael Landén, M.D., Ph.D. Paul Lichtenstein, Ph.D. Patrik K.E. Magnusson, Ph.D.

Objetivo: Los autores investigaron la relativa importancia de las influencias genéticas y del entorno en la depresión perinatal, y el solapamiento genético entre la depresión perinatal y la depresión no perinatal.
Método: Se realizaron análisis utilizando modelos de ecuaciones estructuradas para 1) la versión de por vida de la Escala de Depresión Postnatal de Edinburgo (Edinburgh Postnatal Depression Scale) en 3.427 gemelas suecas y 2) los diagnósticos clínicos de depresión separados en depresión perinatal y depresión no perinatal en una cohorte sueca basada en la población de 580.006 hermanas.
Resultados: En el estudio de gemelas, la heredabilidad de depresión perinatal se estimó en 54% (CI 95%=35%−70%), con la varianza restante atribuible al entorno no compartido (46%; IC 95%=31%−65%). El el diseño de hermanas, la heredabilidad de depresión perinatal se estimó en 44% (IC 95%=35%−52%) y la heredabilidad de depresión no perinatal en 32% (IV 95%=24%−41%). El análisis bivarado mostró que el 14% de la varianza total (o el 33% de la varianza genética) en depresión perinatal era exclusiva para la depresión perinatal.
Conclusiones: La heredabilidad de la depresión perinatal se estimó en 54% y 44% respectivamente, en muestras separadas, y la heredabilidad de la depresión no perinatal en 32%. Un tercio de la contribución genética fue exclusiva para la depresión perinatal y no compartida con la depresión no perinatal, sugiriendo sólo parcialmente etiologías genéticas que se solapan para la depresión perinatal y la depresión no perinatal. Los autores sugieren que la depresión perinatal constituye un subconjunto de depresión que podría priorizarse para los esfuerzos de descubrimientos genómicos. Los hallazgos del estudio tienen un impacto de “traducción” (translacional) directo que puede ser útil para a los clínicos en su consulta con los pacientes en lo referente a los riesgos y el pronóstico de la depresión perinatal.

Efectividad comparativa de la clozapina y el tratamiento con antipsicóticos estándar en adultos con esquizofrenia

T. Scott Stroup, M.D., M.P.H. Tobias Gerhard, Ph.D. Stephen Crystal, Ph.D. Cecilia Huang, Ph.D. Mark Olfson, M.D., M.P.H.

Objetivo: Los autores compararon la efectividad de iniciar un tratamiento con clozapina o con un antipsicótico estándar en adultos con evidencia de esquizofrenia resistente al tratamiento en la consulta clínica rutinaria.
Método: Se utilizaron datos de 2001 a 2009 del programa nacional estadounidense Medicaid, para examinar los resultados de los tratamientos en una cohorte de pacientes con esquizofrenia y evidencia de resistencia al tratamiento que inició la clozapina (N=3.123) y en una cohorte de propensión con puntajes similares que iniciaron un antipsicótico estándar (N=3.123). Las intervenciones fueron el inicio de clozapina o de un medicamento antipsicótico estándar, definido por la ausencia de exposición al nuevo medicamento en los 365 días anteriores. El resultado primario fue la hospitalización por trastorno mental. Los resultados secundarios incluyeron interrupción del antipsicótico índice, uso de un antipsicótico adicional, incidencia de enfermedades graves y mortalidad.
Resultados: El inicio de clozapina estuvo asociado con una tasa significativamente reducida de hospitalización psiquiátrica (cociente de riesgo=0,78;IC 95%= CI=0,69–0,88), interrupción del antipsicótico índice (cociente de riesgos=0,60; IC 95%=0,55–0,65), y uso de un antispicótico adicional (cociente de riesgos=0,76; IC 95%=0,70–0,82). La clozapina se asoció con una incidencia significativamente aumentada de diabetes melitus (2,8% para la clozapina vs. 1,4% para el antipsicótico estándar; cociente de riesgos=1,63; IC 95%=0,98–2,70), hiperlipidemia (12,9% para la clozapina vs. 8,5% para el antipsicótico estándar; cociente de riesgos=1,40; IC 95%=1,09–1,78), y obstrucción intestinal (0.9% para la clozapina vs. 0,3% para el antipsicótico estándar; cociente de riesgos=2,50; IC 95%=0,97–6,44).
Conclusiones: En adultos con esquizofrenia y evidencia de resistencia al tratamiento, el inicio de clozapina, comparado con el inicio de un antipsicótico estándar, estuvo asociado con mayor efectividad en varios resultados importantes. Aumentar el uso sensato de la clozapina esta justificado, siempre que se cuente con vigilancia para prevenir y detectar efectos médicos adversos graves.

Revisión sistemática y meta-análisis: Relación dosis-respuesta de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina en trastorno depresivo mayor

Ewgeni Jakubovski, M.A. Anjali L. Varigonda, M.D. Nicholas Freemantle, Ph.D. Matthew J. Taylor, Ph.D. Michael H. Bloch, M.D., M.S.

Objetivo: Estudios anteriores sugieren que la respuesta al tratamiento con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) en el trastorno depresivo mayor sigue una curva de respuesta plana dentro del rango de dosis terapéuticas. El estudio actual se diseñó para aclarar la relación entre dosaje y respuesta al tratamiento en trastorno depresivo mayor.
Método: Los autores realizaron una búsqueda en PubMed de ensayos controlados con placebo que examinaran la eficacia de ISRS para tratar adultos con trastorno depresivo mayor. Los ensayos también tenían que evaluar la mejoría en la severidad de la depresión en múltiples puntos en el tiempo. Se recogieron datos adicionales sobre la respuesta al tratamiento y la descontinuación en general o como efecto secundario. Todas las dosis de medicación se transformaron a dosis equivalentes de imipramina. Los datos longitudinales se analizaron con un modelo mixto de regresión. Los análisis final y de tolerabilidad se analizaron utilizando meta-regresión y análisis de subgrupos por dosis predefinidas de ISRS para evaluar el efecto del dosaje de ISRS en la eficacia y tolerabilidad de los ISRS para el trastorno depresivo mayor.
Resultados: Se incluyeron 40 estudios que incluían 10.039 participantes. El modelo longitudinal (interacción de dosis por tiempo=0,0007; IC 95%=0,0001–0,0013) y el análisis final (meta-regresión: β=0,00053, IC 95%=0,00018–0,00088; z=2,98) demostraron una asociación pequeña pero significativa entre la dosis de ISRS y la eficacia. Dosis más altas de ISRS se asociaron con una probabilidad aumentada de deserciones debido a efectos secundarios (meta-regresión: β=0,00207; IC 95%=0,00071–0,00342, z=2.98) y probabilidad reducida de deserción en general (meta-regresión: β=–0,00093; IC 95%=–0,00165 a −0,00021; z=−2.54).
Conclusiones: Las dosis altas de ISRS parecen ser ligeramente más efectivas en el trastorno depresivo mayor. Este beneficio parece estancarse alrededor de 250 mg de equivalentes de imipramima (50 mg de fluoxetina). Los beneficios ligeramente aumetnados de los ISRS en dosis más altas, se ven en cierto modo contrarrestados por menor tolerabilidad a dosis altas.

Síntomas psiquiátricos longitudinales en la enfermedad de Huntington prodrómica: Una década de datos

Eric A. Epping, M.D., Ph.D. Ji-In Kim, Ph.D. David Craufurd, M.B.B.S. Thomas M. Brashers-Krug, M.D., Ph.D. Karen E. Anderson, M.D. Elizabeth McCusker, M.B.B.S., F.R.A.C.P. Jolene Luther, B.A. Jeffrey D. Long, Ph.D. Jane S. Paulsen, Ph.D.

Objetivo: Los síntomas psiquiátricos son un aspecto significativo de la enfermedad de Huntington, una enfermedad neurodegenerativa heredada. La presentación de dichos síntomas es altamente variable, y el curso de los mismos no está totalmente correlacionada con la progresión motora o cognitiva de la enfermedad. El objetivo de los autores fue comprender mejor el desarrollo y el curso longitudinal de las manifestaciones psiquiátricas en individuos que portan la mutación de la enfermedad de Huntington, empezando desde el periodo prodrómico previo al diagnóstico motor.
Método: Se obtuvieron medidas longitudinales hasta por 10 años de síntomas psiquiátricos de la Lista de Chequeo de Síntomas–90–Revisada de 1.305 participantes (1.007 portadores de la mutación de la enfermedad de Huntington y 298 sin la misma [clasificados como controles]) y 1.235 compañeros que participaban en el estudio de Predictores Neurobiológicos de la Enfermedad de Huntington (PREDICT-HD). Los participantes con la mutación fueron estratificados en tres grupos según la posibilidad de diagnóstico motor en los 5 años siguientes. Utilizando modelos de regresión de efectos mixtos, se compararon las diferencias en síntomas psiquiátricos al inicio del estudio y con el paso del tiempo entre los grupos con la mutación y los controles, y también entre las evaluaciones que habían hecho los participantes positivos para mutación y las que habían hecho sus compañeros.
Resultados: Diecinueve de las 24 medidas psiquiátricas (12 evaluaciones de pacientes y 12 de compañeros) fueron significativamente más altas al inicio del estudio y mostraron aumentos significativos longitudinalmente en los individuos con la mutación de la enfermedad de Huntington comparados con los controles. Las diferencias mayores se encontraron en las comparaciones de los reportes de síntomas que habían entregado los compañeros, comparados con los auto-reportes de los participantes, especialmente en los participantes que estaban más cercanos al diagnóstico motor.
Conclusiones: Los resultados indican que las manifestaciones psiquiátricas se desarrollan más a menudo de lo que se pensaba en el pródromo de la enfermedad de Huntington. Los síntomas también aumentan con la progresión de la severidad de la enfermedad. Las evaluaciones más altas de los síntomas por parte de los compañeros que por los participantes positivos para mutación sugieren que la conciencia disminuye en los afectados.

March 2016 Issue

Depresión post ictus: Una revisión

Robert G. Robinson, M.D., Ricardo E. Jorge, M.D.

Objetivo: Los psiquiatras han identificado la depresión post ictus (DPI) desde hace más de un siglo, pero no se empezaron a hacer estudios sistemáticos controlados hasta el inicio de los años 1970. Se han hecho meta-análisis sobre prácticamente todos los aspectos clínicos de este tema, debido al número relativamente pequeño de pacientes en algunos estudios sobre el ictus. Para poder tener bases de datos grandes, estos meta-análisis han juntado pacientes con trastornos del ánimo y con rasgos de depresión mayor evaluados con gran precisión, y pacientes que han obtenido una puntuación por encima del punto de corte en escalas de evaluación de depresión, de modo que no se han podido obtener hallazgos importantes como el deterioro cognitivo asociado con la depresión mayor pero no con la menor. Sin embargo, la DPI afecta a un número significativo de pacientes y representa una complicación importante del ictus, que lleva a una mayor discapacidad y a un aumento de la mortalidad. Los avances clínicos más importantes, sin embargo, han sido en el tratamiento y la prevención de la DPI. Recientes meta-análisis de ensayos controlados aleatorizados para el tratamiento de PDI han demostrado la eficacia de los antidepresivos. De modo similar, ensayos controlados aleatorizados para la prevención de la DPI han mostrado que los antidepresivos disminuyen de forma significativa la incidencia de la DPI en comparación con el placebo. El tratamiento temprano con antidepresivos parece mejorar la recuperación tanto física como cognitiva del ictus y puede aumentar la supervivencia hasta 10 años después del ictus. También se ha progresado en la comprensión de la fisiopatología de la DPI. Los procesos inflamatorios podrían estar asociados con el inicio de por lo menos algunos síntomas depresivos. Además, las variaciones genéticas y epigenéticas, la enfermedad de la sustancia blanca, la desregulación cerebrovascular, la neuroplasticidad alterada y los cambios en la neurotansmisión de glutamato podrían ser factores etiológicos relevantes. Una mayor elucidación del mecanismo de la DPI puede llegar a conducir a tratamientos focalizados específicos.

Una revisión selectiva de las anomalías cerebrales en pacientes con primer episodio de esquizofrenia antes y después del tratamiento

Qiyong Gong, M.D., Ph.D., Su Lui, M.D., Ph.D., John A. Sweeney, Ph.D.

Objetivo: La cuestión de si hay cambios significativos en la anatomía y las funciones cerebrales al inicio de la enfermedad y durante el curso temprano de la esquizofrenia es un aspecto crucial con amplias implicaciones para el pronóstico, la atención de los pacientes y los modelos de psicopatología de la enfermedad. La hipoactividad prefrontal y la hiperactividad subcortical y del hipocampo al inicio de la enfermedad pueden representar una psicopatología clave de la enfermedad. Los cambios en la sustancia gris han sido muy contundentes dentro de las redes tálamo-corticales, mientras que la actividad cerebral alterada ha sido más pronunciada en las redes neuronales por defecto y frontoparietales. Estos hallazgos indican que las anomalías cerebrales anatómicas y funcionales regionales están disociadas de forma significativa durante el curso temprano de la esquizofrenia antes del tratamiento con antipsicóticos. Una posible explicación es que la IRM funcional puede reflejar alteraciones fisiológicas relacionadas con la psicosis aguda o consecuencias de cambios anatómicos distales, mientras que los cambios en la anatomía cerebral reflejan alteraciones más estables y duraderas. La relativa estabilidad de las medidas cerebrales en los primeros años después del inicio de la enfermedad contrasta con la evidencia indirecta de los cambios progresivos moderados reportados en nuestro reciente estudio de pacientes crónicos que nunca han recibido tratamiento. Nuestro reciente estudio transversal de pacientes con esquizofrenia que nunca han recibido tratamiento encontró un deterioro del grosor cortical relacionado con la edad, en comparación con los controles sanos, que no se puede atribuir a los efectos de la medicación. Los estudios deben tener en cuenta tanto la heterogeneidad clínica que afecta los hallazgos de los cambios cerebrales en la esquizofrenia como la baja especificidad de los cambios cerebrales, que también pueden ocurrir en otros trastornos mentales de inicio temprano.

Resultados uno y dos inviernos después de terapia cognitivo-conductual o fototerapia para el trastorno afectivo estacional

Kelly J. Rohan, Ph.D., Jonah Meyerhoff, B.A., Sheau-Yan Ho, B.A., Maggie Evans, B.A., Teodor T. Postolache, M.D., Pamela M. Vacek, Ph.D.

Objetivo: El principal reto de salud pública para el trastorno afectivo estacional (TAE) en invierno es la prevención de su recurrencia. Estudios preliminares sugieren que se logran mejores resultados a largo plazo con terapia cognitivo-conductual específica para el TAE (TCC-TAE) que con fototerapia. El presente estudio es una comparación amplia, aleatorizada, de estos dos tratamientos en los resultados, uno y dos inviernos después del tratamiento agudo.
Método: Se hizo un seguimiento de uno y dos inviernos a los adultos de la comunidad con depresión mayor, que presentaban un patrón estacional recurrente (N=177) después de un ensayo aleatorizado de 6 semanas de TCC-TAE (N=88) o fototerapia (N=89). Las visitas de seguimiento prospectivo se hicieron en enero o febrero de cada año y el estatus de depresión mayor se evaluó por vía telefónica en octubre y diciembre del primer año. El resultado primario fue el estatus recurrente de depresión de invierno según la Guía para la Entrevista Estructurada de la Escala de Evaluación de la Depresión de Hamilton - Versión para el Trastorno Afectivo Estacional (SIGH-SAD, por sus siglas en inglés) Otros resultados fueron la severidad de la depresión según la escala SIGH-SAD y el Inventario de Depresión de Beck-Segunda Edición (BDI-II, por sus siglas en inglés), el estatus de remisión basado en las puntuaciones de corte de severidad, y el estatus de depresión mayor a partir de las llamadas de seguimiento.
Resultados: Los tratamientos no difirieron en ningún resultado durante el primer año de seguimiento. En el segundo invierno, la TCC-TAE se asoció con una menor proporción de recurrencias en la escala SIGH-SAD (27,3% comparado con 45,6%), con síntomas menos severos en ambas escalas y con una mayor proporción de remisiones definidas por una puntuación ≤8 en la escala BDI-II, comparado con la fototerapia (68,3% frente a 44,5%). La falta de recurrencia en el siguiente invierno se asoció de forma más contundente con la falta de recurrencia en el segundo invierno entre los participantes que recibieron TCC-TAE (riesgo relativo=5,12) comparado con los participantes que recibieron fototerapia (riesgo relativo=1,92).
Conclusiones: La TCC-TAE fue superior a la fototerapia dos inviernos después del tratamiento agudo, lo que sugiere la TCC-TAE tiene una mayor durabilidad.

Impacto de la revisión de antipsicóticos y la intervención no farmacológica en el uso de antipsicóticos, los síntomas neuropsiquiátricos y la mortalidad en personas con demencia residentes en asilos de ancianos: Un ensayo factorial, controlado, aleatorio por grupos por el Programa de Bienestar y Salud para Personas con Demencia (WHELD)

Clive Ballard, M.D., Martin Orrell, F.R.C.Psych., Sun YongZhong, Ph.D., Esme Moniz-Cook, Ph.D., Jane Stafford, Ph.D., Rhiannon Whittaker, C.Sci., Bob Woods, F.B.Ps.S., Anne Corbett, Ph.D., Lucy Garrod, B.Sc., Zunera Khan, B.Sc., Barbara Woodward-Carlton, Jennifer Wenborn, Ph.D., Jane Fossey, D.Psych.

Objetivo: Este estudio evaluó el impacto que tienen la revisión de antipsicóticos, la interacción social y el ejercicio, juntamente con la atención centrada en la persona, sobre el uso de antipsicóticos, la agitación y la depresión en personas con demencia que viven en asilos de ancianos.
Método: Se realizó un ensayo factorial, controlado, aleatorio por grupos, con dos réplicas, en personas con demencia en 16 asilos de ancianos del Reino Unido. Todos los asilos recibieron formación en atención centrada en la persona. Ocho asilos fueron asignados aleatoriamente para la revisión de antipsicóticos, para una intervención de interacción social y para una intervención de ejercicio por 9 meses, y la mayoría de los asilos fueron asignados para más de una intervención. Las medidas de resultados primarios fueron el uso de antipsicóticos, la agitación y la depresión. Las medidas de resultados secundarios fueron los síntomas neuropsiquiátricos generales y la mortalidad.
Resultados: La revisión de antipsicóticos redujo de manera significativa el uso de antipsicóticos en un 50% (odds ratio=0,17; Intervalo de confianza [IC] 95%= 0,05 a 0,60). La revisión de antipsicóticos más la intervención de interacción social redujo de forma significativa la mortalidad (odds ratio 0,26; IC 95%=0.13 a 0.51) en comparación con el grupo que no recibió ninguna de las dos. El grupo que recibió la revisión de antipsicóticos pero no la intervención social mostró un resultado significativamente peor en los síntomas neuropsiquiátricos en comparación con el grupo que no recibió ninguna de las dos (diferencia de puntuación +7,37; IC 95%=1,53 a 13,22). Este impacto negativo fue mitigado por la administración paralela de la intervención social (−0,44; CI −4,39 a 3,52). La intervención de ejercicio mejoró significativamente los síntomas neuropsiquiátricos (−3,59; IC 95%= −7,08 a −0.09) pero no la depresión (−1.21, CI −4,35 a −1,93). Ninguna de las intervenciones tuvo un impacto significativo específicamente en la agitación.
Conclusiones: Si bien se pueden lograr reducciones del uso de antipsicóticos utilizando una intervención “del mundo real,” esto no parece traer mayor beneficio a las personas con demencia si se sigue la tendencia actual de prescribir medicamentos de manera más sensata a menos que se agreguen en paralelo intervenciones no farmacológicas tales como la interacción social o el ejercicio.

Seguridad reproductiva de los antipsicóticos de segunda generación: Datos actuales del Registro Nacional de Medicación Antipsicótica en el Embarazo del Hospital General Nacional de Massachusetts

Lee S. Cohen, M.D., Adele C. Viguera, M.D., M.P.H., Kathryn A. McInerney, Sc.M., Marlene P. Freeman, M.D., Alexandra Z. Sosinsky, B.S., Danna Moustafa, B.S., Samantha P. Marfurt, B.S., Molly A. Kwiatkowski, B.A., Shannon K. Murphy, B.A., Adriann M. Farrell, M.A., David Chitayat, M.D., Sonia Hernández-Díaz, M.P.H., Dr.P.H.

Objetivo: Los antipsicóticos de segunda generación se utilizan para tratar un espectro de enfermedades psiquiátricas en mujeres en edad reproductiva. El Registro Nacional de Medicación Antipsicótica en el Embarazo se estableció para determinar el riesgo de malformaciones importantes en los bebés expuestos a antipsicóticos de segunda generación durante el embarazo con relación a un grupo de comparación de bebés no expuestos, de madres con historiales de morbilidad psiquiátrica.
Método: Se hizo seguimiento prospectivo de mujeres durante el embarazo y el período de postparto y se obtuvieron historiales médicos, pediátricos, obstétricos, de trabajo de parto y de alumbramiento. Las participantes elegibles eran mujeres entre 18 y 45 años. El Registro está basado en el Centro para la Salud Mental de la Mujer en elMassachusetts General Hospital. Se reclutó a las mujeres por referencia de su proveedor de atención médica, o por auto-referencia y a través del sitio web del Centro.
Resultados: En diciembre de 2014 se contaba con 487 mujeres inscritas: 353 que estaban tomando antipsicóticos de segunda generación y 134 mujeres de comparación. Se obtuvieron las historias médicas del 82% de las participantes. Un total de 303 mujeres habían completado el estudio y eran elegibles para ser incluidas en el análisis. De 214 nacidos vivos con exposición a antipsicóticos de segunda generación en el primer trimestre, se confirmaron tres malformaciones importantes. En el grupo control (N=89), se confirmó una malformación importante. El riesgo absoluto de malformaciones importantes fue 1,4% para los bebés expuestos y 1,1% para los bebés no expuestos. La razón de momios (odds ratio) para malformaciones importantes al comparar los bebés expuestos con los bebés no expuestos fue 1,25% ) IC 95%=0,13–12,19).
Conclusiones: Los resultados sugieren que sería improbable que los antipsicóticos de segunda generación aumenten el riesgo de malformaciones importantes más de 10 veces con respecto al que se observa en la población general o en los grupos control que toman otros medicamentos psicotrópicos. Si el estimado se estabiliza alrededor de cero con los datos que se sigan recogiendo, los hallazgos pueden ser alentadores tanto para los clínicos como para las mujeres que tienen en cuenta la relación riesgo-beneficio a la hora de tomar decisiones sobre el uso de antipsicóticos atípicos para su tratamiento durante el embarazo. Estos hallazgos son oportunos dada la renovada atención que las agencias reguladoras están prestando a la seguridad reproductiva.

Una evaluación de 8 semanas, aleatorizada, doble ciega, y controlada con placebo, de la seguridad y la eficacia de la cariprazina en pacientes con depresión bipolar I

Suresh Durgam, M.D., Willie Earley, M.D., Alan Lipschitz, M.D., Hua Guo, Ph.D., István Laszlovszky, Pharm.D., György Németh, M.D., Eduard Vieta, M.D., Ph.D., Joseph R. Calabrese, M.D., Lakshmi N. Yatham, M.B.B.S., F.R.C.P.C.

Objetivo: Los autores evaluaron la eficacia, seguridad y tolerabilidad de la cariprazina, un candidato a antipsicótico atípico, en pacientes adultos con depresión bipolar I aguda.
Método: Este fue un estudio multinacional de 8 semanas, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, con grupos paralelos y una dosis fija, en adultos con trastorno bipolar I que estuvieran teniendo un episodio depresivo mayor. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente (1:1:1:1) para recibir placebo o cariprazina en dosis de 0,75, 1,5, o 3,0 mg/día. Los parámetros primarios y secundarios de eficacia fueron el cambio desde la línea de base hasta la semana 6 en la Escala de Montgomery-Åsberg para la Evaluación de la Depresión (MADRS) y la subescala de severidad de la escala de Impresión Clínica Global (CGI-S), respectivamente, analizado por medio de un modelo de efectos mixtos para mediciones repetidas en la población con intención de tratar modificada.
Resultados: La población con “intención de tratamiento” comprendía 571 pacientes (141 en el grupo de placebo y 140, 145 y 150 en los grupos de cariprazina de 0,75-, 1,5-, y 3,0-mg/día). La cariprazina en dosis de 1,5 mg/día mostró mejoras significativamente mayores en la puntuación total en la escala MADRS en cuanto al cambio desde la línea de base hasta la semana 6, comparado con el placebo. La diferencia de media de mínimos cuadrados fue −4,0 (IC 95%=−6,3, −1.6; significativa después de ajuste para comparaciones múltiples). La cariprazina en dosis de 3,0 mg/día mostró una mayor reducción que el placebo en la puntuación en la escala MADRS (−2,5, IC 95%=−4,9, −0.1;no significativa cuando se ajustó para comparaciones múltiples). La dosis de 0,75 mg/día fue similar al placebo. Se observó un patrón similar de resultados significativos en la escala CGI-S (1,5 mg/día: diferencia de media de mínimos cuadrados=−0,4; IC 95%=−0,6, −0,1; 3,0 mg/día: −0,3; IC 95%=−0,5, −0,0). Los eventos adversos más comunes (≥10%) en los pacientes tratados con cariprazina fueron acatisia e insomnio; el aumento de peso fue ligeramente superior con cariprazina que con placebo.
Conclusiones: La cariprazina en dosis de 1,5 mg/día demostró eficacia consistente en comparación con el placebo en los diferentes resultados y en general fue bien tolerada, lo que sugiere que es eficaz para el tratamiento de la depresión bipolar I.

Correlatos neurales de la propensión al comportamiento de represalia en jóvenes con trastornos de la conducta disruptiva

Stuart F. White, Ph.D., Michelle VanTieghem, B.A., Sarah J. Brislin, B.A., Isaiah Sypher, B.S., Stephen Sinclair, Ph.D., Daniel S. Pine, M.D., Soonjo Hwang, M.D., R. James R. Blair, Ph.D.

Objetivo: Los jóvenes con trastornos de la conducta disruptiva (TCD) (trastorno de la conducta y trastorno oposicional desafiante) tienen un riesgo elevado de agresión reactiva desadaptada. La teoría sugiere que esto se debe a una elevada sensibilidad del circuito básico de amenazas implicado en la represalia (amígdala/sustancia gris periacueductual) en jóvenes con TCD y niveles bajos de rasgos de dureza e insensibilidad afectiva (callous-unemotional) y actividad reguladora disfuncional en la corteza prefrontal ventromedial en jóvenes con TDC independienemente de los rasgos de dureza e insensibilidad afectiva.
Método: Un total de 56 jóvenes entre 10 y 18 años (23 de los cuales eran mujeres) participaron en el estudio: 30 jóvenes con TDC agrupados por la mediana y divididos en grupos con niveles altos y bajos de rasgos de dureza e insensibilidad afectiva, y 26 jóvenes sanos. Todos los participantes completaron una tarea del juego del ultimátum durante IRM funcional.
Resultados: Con relación a los otros grupos, los jóvenes con TDC y niveles bajos de rasgos de dureza e insensibilidad afectiva mostraron un mayor aumento de la activación del circuito básico de amenazas cuando castigaban a los demás y subregulación de la corteza prefrontal ventromedial durante la represalia. Con relación a los jóvenes sanos, todos los jóvenes con TCD mostraron conectividad amígdala-corteza prefrontal ventromedial cuando sentían un alto nivel de provocación. La capacidad de respuesta de la corteza prefrontal ventromedial y la conetividad amígda-corteza prefrontal ventromedial estuvieron relacionadas con la propensión a la represalia de los pacientes (respuestas conductuales durante la tarea) y agresión reactiva reportada por los padres.
Conclusiones: Estos datos sugieren diferencias en la neurobiología subyacente de la agresión reactiva desadaptada en jóvenes con TDC que tiene niveles relativamente bajos de rasgos de dureza e insensibilidad afectiva. Los jóvenes solamente con TDC y rasgos de dureza e insensibilidad afectiva bajos mostraron respuestas amenazadoras significativamente más altas durante la represalia en comparación con los sujetos de comparación. Estos datos también sugieren que la conectividad amígdala-corteza prefrontal ventromedial es crítica para regular la represalia/agresión reactiva y, cuando es disfuncional, contribuye a la agresión reactiva, independientemente del nivel de rasgos de dureza e insensibilidad afectiva.

Aberraciones prefrontales medias en el trastorno depresivo mayor reveladas por la morfometría basada en vóxeles a partir de los principios de la citoarquitectura

Sebastian Bludau, Ph.D., Danilo Bzdok, M.D., Oliver Gruber, M.D., Nils Kohn, Ph.D., Valentin Riedl, M.D., Christian Sorg, M.D., Nicola Palomero-Gallagher, Ph.D., Veronika I. Müller, Ph.D., Felix Hoffstaedter, Ph.D., Katrin Amunts, Ph.D., Simon B. Eickhoff, M.D.

Objetivo: El heterogéneo polo frontal humano se ha identificado como un nodo en la red disfuncional del trastorno depresivo mayor. Actualmente no queda claro cuál es la contribución del polo frontal medio (socio-afectivo) versus el lateral (cognitivo) sobre la patogénesis de la depresión mayor. Los autores realizaron una comparación morfométrica de las subdivisiones del polo frontal humano basadas en aspectos de su microestrutura, entre pacientes derpimidos y sujetos de comparación utilizando estadística tanto univariada como multivariada.
Método: Se llevó a cabo análisis multicéntrico con IRM morfométrica basada en vóxeles y en regiones en 73 pacientes deprimidos y 73 sujetos de comparación sin historial psiquiátrico. El volumen del polo frontal se comparó en primer lugar entre pacientes deprimidos y sujetos de comparación por medio de análisis morfométrico clásico de subdivisiones. En un segundo planteamiento, el volumen del polo frontal se comparó por medio de análisis multivariado basado en máquinas de vectores de soporte.
Resultados: El análisis morfométrico de subivisiones encontró un polo frontal significativamnete más pequeño en los pacietnes deprimidos, con una correlación negativa de la severidad y la duración de la enfermedad. La estadística basada en vóxeles sin tener en cuenta la información de la histología ofreció evidencia convergente de las aberraciones estrucutrales específicas del área media, definida con base en la microestructura, del polo frontal en los pacientes deprimidos.
Conclusiones: A través de diversos métodos, se demostró la especificidad de la subregión en el volumen del polo frontal medio izquierdo. Efectivamente, se mostró que el polo frontal se conecta estructural y funcionalmente con otras regiones clave en la patología de la depresión mayor, como la corteza cingulada anterior y la amígdala vía el fasciculus uncinatus. Hallazgos presentes y pasados consolidan la porción medial izquierda del polo frontal como particularmente alterada en la depresión mayor.

April 2016 Issue

Transformación de la atención en salud mental para soldados estadounidenses y familias durante las guerras de Iraq y Afganistán: Donde la ciencia y la política se cruzan

Charles W. Hoge, M.D., Christopher G. Ivany, M.D., Edward A. Brusher, M.S.W., Millard D. Brown, M.D., John C. Shero, M.H.A., Amy B. Adler, Ph.D., Christopher H. Warner, M.D., David T. Orman, M.D.

Objetivo: La tensión acumulada de 14 años de guerra en los miembros del servicio, los veteranos y sus familias, junto con las continuas amenazas globales y el estrés únicos del servicio militar, muy probablemente se sentirán por varios años. Factores tanto científicos como políticos han influido en la manera como el ejercito ha afrontado las necesidades de salud mental derivadas de estas guerras. Dos diferencias importantes entre la atención en salud mental ofrecida durante las guerras de Iraq y Afganistán y en guerras anteriores son el grado en el que la investigación ha documentado directamente la atención y el manejo consolidado de los servicios. El Comando Médico de las Fuerzas Armadas de los Estados Unidos implementó cambios programáticos para asegurar servicios de salud mental estandarizados de alta calidad, incluyendo el manejo de la carga de trabajo centralizada; la consolidación de servicios de psiquiatría, psicología, enfermería psiquiátrica y trabajo social bajo los departamentos de salud comportamental integrada; la creación de clínicas satélite de salud mental integradas a áreas de trabajo de brigadas; la incorporación de proveedores de salud mental a la atención primaria; el escaneo rutinario de salud mental durante la carrera profesional de los soldados; la estandarización de medidas de resultados clínicos; y servicios mejorados para los familiares. Esta transformación ha ido acompañada por la reducción de hospitalizaciones psiquiátricas y la continuidad mejorada del servicio. Sigue habiendo retos, sin embargo, incluyendo la subutilización de los servicios por parte de aquellos que más lo necesitan, problemas con el tratamiento de los trastornos por uso de sustancias, sobreuso de medicamentos opiáceos, problemas con la estructura de la atención de los síntomas de post-despliegue crónico (incluyendo la post-concusión), y preguntas constantes sobre las causas de las tasas de suicidio históricamente altas, la eficacia de las iniciativas de entrenamiento en resiliencia, y las prioridades de investigación. Es crucial asegurar que se prestará atención a los vacíos que aún permanecen y que el conocimiento que se ha ganado durante esas guerras se conservará y se seguirá desarrollando.

Circuitos neurales de la regulación emocional deteriorada en los trastornos por uso de sustancias

Claire E. Wilcox, M.D., Jessica M. Pommy, M.S., Bryon Adinoff, M.D.

Objetivo: La regulación emocional deteriorada contribuye al desarrollo y la gravedad de los trastornos por uso de sustancias (trastornos por sustancias). Esta revisión resume la literatura sobre las alteraciones en los circuitos neurales de la regulación emocional en los trastornos por sustancias, específicamente en relación con los trastornos de afecto negativo (sin trastorno por sustancias) y presenta áreas promisorias para investigaciones futuras. Los paradigmas de regulación emocional durante la resonancia magnética funcional se conceptualizan en cuatro dimensiones: intensidad y reactividad del afecto, modulación afectiva, modulación cognitiva y control comportamental. Se comparan los circuitos neurales asociados con la regulación emocional deteriorada en individuos con y sin trastornos por sustancias, poniendo especial atención en la activación de la amígdala, la ínsula y la corteza prefrontal y su conectividad funcional y estructural. La hipoactivación de la corteza cingulada anterior rostral/corteza prefrontal ventromedial (CCAr/CPFvm) es el hallazgo más consistente en los estudios, dimensiones y poblaciones clínicas (individuos con y sin trastornos por sustancias). El mismo patrón es evidente para algunas regiones en la red de control cognitivo (cingulado anterior y cortezas prefrontales dorsal y ventrolateral) durante la modulación cognitiva y el control comportamental. Estos hallazgos congruentes posiblemente están relacionados con conectividad funcional y/o estructural atenuada entre la amígdala y la ínsula y entre la CCAr/CPFvm y la red de control cognitivo. Aunque el aumento de activación de la amígdala y la ínsula está asociado con regulación emocional deteriorada en personas sin trastornos por sustancias, no se observa de forma consistente en los trastornos por sustancias. Las alteraciones de la regulación emocional en los trastornos por sustancias, por lo tanto, puede tener su origen en alteraciones en el funcionamiento prefrontal más que en la excesiva reactividad a los estímulos emocionales. Los tratamientos para la regulación emocional en individuos sin trastornos por sustancias que normalizan el funcionamiento prefrontal pueden ofrecer mayor eficacia para los trastornos por sustancias que los tratamientos que disminuyen la reactividad.

Atención comunitaria integral versus normal para el primer episodio psicótico: Resultados de 2 años del programa de tratamiento temprano del proyecto RAISE del NIMH

John M. Kane, M.D., Delbert G. Robinson, M.D., Nina R. Schooler, Ph.D., Kim T. Mueser, Ph.D., David L. Penn, Ph.D., Robert A. Rosenheck, M.D., Jean Addington, Ph.D., Mary F. Brunette, M.D., Christoph U. Correll, M.D., Sue E. Estroff, Ph.D., Patricia Marcy, B.S.N., James Robinson, M.Ed., Piper S. Meyer-Kalos, Ph.D., L.P., Jennifer D. Gottlieb, Ph.D., Shirley M. Glynn, Ph.D., David W. Lynde, M.S.W., Ronny Pipes, M.A., L.P.C.-S., Benji T. Kurian, M.D., M.P.H., Alexander L. Miller, M.D., Susan T. Azrin, Ph.D., Amy B. Goldstein, Ph.D., Joanne B. Severe, M.S., Haiqun Lin, M.D., Ph.D., Kyaw J. Sint, M.P.H., Majnu John, Ph.D., Robert K. Heinssen, Ph.D., A.B.P.P.

Objetivo: El principal objetivo de este estudio fue comparar el impacto de NAVIGATE, un tratamiento exhaustivo, multidisciplinario, basado en equipo, para el primer episodio psicótico, diseñado para ser implementado en el sistema de salud de los Estados Unidos, con atención comunitaria para la calidad de vida.
Método: A 34 clínicas en 21 estados se les asignó aleatoriamente NAVIGATE o atención comunitaria. El diagnóstico, la duración de la psicosis no tratada y los resultados clínicos se evaluaron por medio de entrevistas en directo, en video, a cargo de evaluadores centralizados, remotos, que desconocían tanto el diseño del estudio como el tratamiento. En el estudio se incluyeron participantes (edad media, 23) con esquizofrenia y trastornos relacionados y ≤6 meses de tratamiento con antipsicóticos (N=404) y se les hizo seguimiento por ≥2 años. El resultado primario fue la puntuación total en la Escala de Calidad de Vida de Heinrichs-Carpenter, una medida que incluye sentido de determinación, motivación, interacciones emocional y social, funcionamiento de roles, y participación en actividades regulares.
Resultados: Los 223 receptores de NAVIGATE permanecieron más tiempo en tratamiento, experimentaron mayor mejoría en la calidad de vida y psicopatología, y se envolvieron mas en el trabajo y el estudio en comparación con los 181 participantes que recibieron atención comunitaria. La duración mediana de la psicosis no tratada fue de 74 semanas. Los participantes de NAVIGATE con una duración de la psicosis no relacionada de <74 semanas tuvieron una mayor mejoría en calidad de vida y psicopatología que los que tuvieron una mayor duración de la psicosis no relacionada y que los que recibieron atención comunitaria. Las tasas de hospitalización fueron relativamente bajas comparadas con otros ensayos de primeros episodios psicóticos y no presentaron diferencias entre grupos.
Conclusiones: La atención integral para los primeros episodios psicóticos se puede implementar en las clínicas comunitarias de los Estados Unidos y mejora los resultados funcionales y clínicos. Los efectos son más pronunciados para aquellos con psicosis no relacionadas de menor duración.

Identificación de biotipos claros de psicosis utilizando biomarcadores del cerebro

Brett A. Clementz, Ph.D., John A. Sweeney, Ph.D., Jordan P. Hamm, Ph.D., Elena I. Ivleva, M.D., Ph.D., Lauren E. Ethridge, Ph.D., Godfrey D. Pearlson, M.D., Matcheri S. Keshavan, M.D., Carol A. Tamminga, M.D.

Objetivo: La fenomenología clínica sigue siendo el principal medio para clasificar las psicosis a pesar de que esté ampliamente demostrado que dicho método capture de forma incompleta las diferenciaciones biológicamente significativas. En lugar de tomar los diagnósticos clínicos como estándar dorado, este proyecto partió de la heterogeneidad neurobiológica de los casos de psicosis para definir subgrupos independientemente de sus manifestaciones fenomenológicas.
Método: Se recogió un gran panel de biomarcadores (paradigmas neuropsicológicos, de señal de parada, de control sacádico y de simulación auditiva) que caracterizan diversos aspectos de la función cerebral, en individuos con esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo y trastorno bipolar con psicosis (N=711), sus familiares de primer grado (N=883), y sujetos sanos demográficamente comparables (N=278). Se explotó la varianza de biomarcadores en los diferentes paradigmas para crear nueve variables integradas que se utilizaron para captar la varianza neurobiológica en los casos de psicosis. Se recogieron datos sobre medidas externas de validación (funcionamiento social, imágenes de resonancia magnética estructural, biomarcadores familiares e información clínica).
Resultados: Los análisis taxométricos multivariados identificaron tres biotipos neurobiológicos claros de psicosis que transgredían los límites de los diagnósticos clínicos. Para el mismo procedimiento de análisis utilizando como criterios los diagnósticos clínicos del DSM, la mejor descripción es un único continuo de gravedad (la esquizofrenia es peor que en el trastorno equizoafectivo, que a su vez es peor que el trastorno bipolar). Este no fue el caso para los biotipos. Las medidas de validación externas apoyaron la existencia independiente de estos subgrupos comparados con el diagnostico clínico, resaltando una posible ventaja de los esquemas de categorización neurobiológicos por encima de los clínicos para diferenciar los trastornos psicóticos.
Conclusiones: Estos datos ilustran como varias vías pueden conducir a manifestaciones clínicas similares de la psicosis, y ofrecen explicaciones de la marcada heterogeneidad que se observa en los distintos laboratorios sobre las mismas variables de los biomarcadores cuando se usan como estándar dorado los diagnósticos del DSM.

Heredabilidad del déficit de bloqueo y correlación con severidad clínica aumentada en pacientes con esquizofrenia que tienen un historial familiar positivo

Tiffany A. Greenwood, Ph.D., Gregory A. Light, Ph.D., Neal R. Swerdlow, M.D., Ph.D., Monica E. Calkins, Ph.D., Michael F. Green, Ph.D., Raquel E. Gur, M.D., Ph.D., Ruben C. Gur, Ph.D., Laura C. Lazzeroni, Ph.D., Keith H. Nuechterlein, Ph.D., Ann Olincy, M.D., Allen D. Radant, M.D., Larry J. Seidman, Ph.D., Larry J. Siever, M.D., Jeremy M. Silverman, Ph.D., William S. Stone, Ph.D., Catherine A. Sugar, Ph.D., Debby W. Tsuang, M.D., Ming T. Tsuang, M.D., Ph.D., Bruce I. Turetsky, M.D., Robert Freedman, M.D., David L. Braff, M.D.

Objetivo: El Estudio Familiar del Consorcio sobre la Genética de la esquizofrenia (Consortium on the Genetics of Schizophrenia Family Study) evaluó 12 endofenotipos neurocognitivos y neurofisiológicos primarios y otros suplementarios en probandos con esquizofrenia y sus familiares. Análisis previos de inhibición prepulso (IPP) y medidas de bloqueo de P50 en esta muestra revelaron estimados de heredabilidad que eran más bajos de lo esperado con base en estudios familiares anteriores. Aquí los autores investigaron si las medidas de bloqueo eran más heredables en familias con varios miembros afectados con un historial familiar positivo en comparación con familias con solamente un probando afectado (caso único).
Método: A un total de 296 familias nucleares que consistían en un caso índice de esquizofrenia, como mínimo un hermano o hermana no afectado, y ambos padres, se les hizo una caracterización exhaustiva clínica y de endofenotipos. La Entrevista Familiar para Estudios Genéticos se administró a todos los participantes y se utilizó para obtener información convergente de los síntomas para familiares de primer grado adicionales. Entre las familias, 97 tenían múltiples miembros afectados y en 96 había un solo caso.
Resultados: Tanto la IPP como el bloqueo de P50 mostraron heredabilidad substancialmente aumentada en las 97 familias con varios miembros afectados (47% y 36%, respectivamente) comparado con los estimados derivados de la muestra completa de 296 familias (29% y 20%, respectivamente). Sin embargo, no se observó ninguna evidencia de heredabilidad para ninguna de las medidas en las 96 familias con un único miembro afectado. Los probandos de esquizofrenia que venían de familias donde había varios miembros afectados también demostraron una gravedad significativamente aumentada de los síntomas clínicos comparado con los de las familias con un solo miembro afectado.
Conclusiones: La IPP y las medidas de bloqueo de P50 demuestran heredabilidad substancialmente aumentada en familias con esquizofrenia con una vulnerabilidad más alta para la enfermedad, y ofrecen más evidencia para los genes compartidos que subyacen tanto a la esquizofrenia como a las medidas de bloqueo.

Hiperperfusión en reposo del hipocampo, mesoencéfalo y ganglios basales en personas con alto riesgo de psicosis

Paul Allen, Ph.D., Christopher A. Chaddock, Ph.D., Alice Egerton, Ph.D., Oliver D. Howes, M.D., Ph.D., Ilaria Bonoldi, M.D., Fernando Zelaya, Ph.D., Sagnik Bhattacharyya, M.D., Ph.D., Robin Murray, M.D., Philip McGuire, M.D., Ph.D.

Objetivo: Los modelos animales sugieren que el desarrollo de la psicosis implica hiperactividad en el hipocampo que conlleva actividad aumentada en el mesoencéfalo y los ganglios basales. Los autores examinaron esta hipótesis midiendo la perfusión en reposo en el hipocampo, los ganglios basales y el mesoencéfalo en personas con riesgo alto de psicosis.
Método: Se utilizaron imágenes con marcado arterial de spin pseudo-continuo para medir el flujo sanguíneo cerebral regional (FSCr) en reposo en 52 individuos con riesgo ultra alto de psicosis y en 27 voluntarios sanos. La severidad de los síntomas psicóticos se evaluó utilizando la Evaluación Exhaustiva de At-Risk Mental States . Los sujetos con riesgo ultra-alto fueron re-evaluados después de una media de 17 meses, utilizando las mismas herramientas que en la linea basal.
Resultados: En la linea basal, en relación a los voluntarios sanos, los pacientes con riesgo ultra-alto mostraron FSCr elevado en el hipocampo, los ganglios basales y el mesencéfalo. En la muestra con riesgo ultra-alto en general, en el seguimiento, se observó mejoramiento sintomático y FSCr reducido en el hipocampo y el estriado ventral. Los sujetos cuyos síntomas se habían resuelto de manera que no volvieron a cumplir con los criterios de riesgo ultra-alto mostraron una reducción longitudinal del FSCr en el hipocampo izquierdo que no se observaba en los sujetos que siguieron teniendo riesgo ultra-alto o que se habían vuelto psicóticos.
Conclusiones: Un riesgo alto de psicosis se asoció con mayor actividad en reposo en el hipocampo, mesencéfalo y ganglios basales. La subsiguietne resolución del estado de alto riesgo estuvo ligada a una normalización de la actividad en estas regiones. Estos hallazgos son consistentes con modelos animales que proponen que los síntomas psicóticos pueden ser generados cuando la hiperactividad en el hipocampo conlleva hiperactividad en las regiones implicadas en la señalización dopaminérgica subcortical.

Lurasidona para el tratamiento del trastorno depresivo mayor con características mixtas: Un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo

Trisha Suppes, M.D., Ph.D., Robert Silva, Ph.D., Josephine Cucchiaro, Ph.D., Yongcai Mao, Ph.D., Steven Targum, M.D., Caroline Streicher, B.A., Andrei Pikalov, M.D., Ph.D., Antony Loebel, M.D.

Objetivo: La evidencia que se va recogiendo indica que los síntomas maníacos por debajo del umbral de la hipomanía (características mixtas) son comunes en individuos con trastorno depresivo mayor. Esta forma de depresión a menudo es severa y se asocia con un mayor riesgo de recurrencia, intentos suicidas, abuso de sustancias e incapacidad funcional. Este estudio evaluó la eficacia y seguridad de la lurasidona en el trastorno depresivo mayor con características mixtas.
Método: Se dividió aleatoriamente a pacientes que cumplían los requisitos del DSM-IV-TR para trastorno depresivo mayor y que presentaban dos o tres síntomas maníacos definidos en el protocolo para recibir 6 semanas de tratamiento doble ciego con lurasidona en dosis de 20–60 mg/día (N=109) o placebo (N=100). Los cambios desde la linea basal en la puntuación de la Escala de evaluación de depresión de Montgomery-Åsberg (MADRS; medidas de resultados primarios) y la puntuación de la subescala de severidad deClinical Global Impressions (CGI-S; medida de resultados secundarios clave) se evaluaron utilizando un modelo mixto para análisis de medidas repetidas.
Resultados: La lurasidona mejoró de forma significativa los síntomas depresivos y la severidad de la enfermedad en general, evaluados por el cambio en la media de cuadrados mínimos en la sexta semana en las puntuaciones de las escalas MADRS y CGI-S: −20,5 frente a −13,0 (tamaño de efecto 0,80) y −1,8 frente a −1,2 (tamaño de efecto 0,60), respectivamente. También se observó una mejora significativa en los síntomas maníacos, evaluados con laYoung Mania Rating Scale, además de otras metas de eficacia secundarias. Las tasas de interrupción debido a eventos adversos fueron bajas. Los eventos adversos más frecuentes fueron náuseas (6,4% y 2,0% en los grupos de lurasidona y placebo, respectivamente) y somnolencia (5,5% y 1,0%).
Conclusiones: La lurasidona fue efectiva y bien tolerada en este estudio que involucró pacientes con trastorno depresivo mayor asociado con síntomas hipomaníacos sub-umbrales (características mixtas).

Terapia electroconvulsiva bitemporal versus unilateral en dosis altas dos veces por semana para la depresión (EFFECT-Dep): Un ensayo pragmático, aleatorizado, de no inferioridad

Maria Semkovska, Ph.D., Sabine Landau, Ph.D., Ross Dunne, M.R.C.Psych., Erik Kolshus, M.R.C.Psych., Adam Kavanagh, Ph.D., Ana Jelovac, B.A., Martha Noone, Ph.D., Mary Carton, Ph.D., Sinead Lambe, M.Sc., Caroline McHugh, M.Sc., Declan M. McLoughlin, Ph.D., M.R.C.P.I., M.R.C.Psych.

Objetivo: La TEC es el tratamiento más efectivo para la depresión severa. Estudios de eficacia previos, que utilizaron TEC de pulsos breves tres veces por semana reportaron que la TEC unilateral derecha en dosis altas (6× umbral de convulsiones) es similar a la TEC bitemporal pero puede tener menos efectos secundarios cognitivos. El objetivo de los autores fue evaluar la efectividad y los efectos secundarios cognitivos de la TEC bitemporal dos veces por semana en dosis moderadas (1,5× umbral de convulsiones) con TEC unilateral en dosis altas e la práctica del mundo real.
Método: Este fue un ensayo pragmático, de no inferioridad, en el que tanto los pacientes como los evaluadores fueron cegados, con pacientes con depresión mayor (N=138; 63% mujeres; edad=56,7 años [DE=14,8]) en un servicio de TEC nacional con un seguimiento de 6 meses. Los participantes fueron asignados independientemente y de forma aleatoria a TEC bitemporal o unilateral de dosis altas. El resultado primario fue el cambio en la puntuación de la Escala para la Evaluación de la Depresión de Hamilton (HAM-D) de 24 ítems después del curso de la TEC; el margen de no inferioridad pre-especificado fue de 4,0 puntos. Los resultados secundarios incluían tasas de respuesta y remisión, estado de recaída después de 6 meses y cognición.
Resultados: De los pacientes elegibles, 69 fueron asignados a TEC bitemporal y 69 a TEC unilateral. La TEC unilateral en dosis altas fue no inferior a la TEC bitemporal por lo que respecta a las puntuaciones de la escala HAM-D de 24 ítems después del curso de la TEC (diferencia media=1,08 puntos a favor de la TEC unilateral [IC 95% =−1,67 a 3,84]). No hubo diferencias significativas para respuesta y remisión ni estado de recaída a los 6 meses. La recuperación de la orientación fue más rápida después de la TEC unilateral (mediana=19,1 minutos versus 26,4 minutos). La TEC bitemporal se asoció a un porcentaje inferior de recuerdo de información autobiográfica (odds ratio=0,66) que persistió por 6 meses.
Conclusiones: La TEC en dosis altas dos veces por semana no es inferior a la TEC bitemporal para la depresión y puede ser preferible debido a su mejor perfil de efectos secundarios cognitivos.

Aumentos y disminuciones del apetito relacionados con la depresión: Patrones disociables de actividad aberrante en neurocircuitos interoceptivos y de recompensa

W. Kyle Simmons, Ph.D., Kaiping Burrows, Ph.D., Jason A. Avery, Ph.D., Kara L. Kerr, M.A., Jerzy Bodurka, Ph.D., Cary R. Savage, Ph.D., Wayne C. Drevets, M.D.

Objetivo: Los cambios de apetito y de peso son marcadores diagnósticos comunes pero variables en el trastorno depresivo mayor: algunos individuos deprimidos manifiestan mayor apetito, mientras que otros tienen pérdida del apetito. Muchas de las regiones cerebrales implicadas en las respuestas apetitivas a la comida también han estado implicadas en la depresión. Por esta razón es llamativo que no se hayan publicado investigaciones que comparen las respuestas neurales a la comida por parte de pacientes deprimidos con el apetito aumentado y con el apetito disminuido.
Método: Utilizando IRM funcional, se comparó la actividad cerebral en pacientes deprimidos no medicados con el apetito aumentado o disminuido y sujetos sanos de control mientras veían fotografías de comidas y de otros objetos. Los autores también midieron cómo la conectividad funcional en estado de reposo se relacionaba con las evaluaciones de agrado de la comida por parte del sujeto.
Resultados: Dentro de las regiones de recompensa putativas, los participantes deprimidos con el apetito aumentado mostraron mayor actividad hemodinámica a los estímulos de comida que los que reportaron disminución del apetito y que los sujetos sanos de control. En contraste, los sujetos depresivos que experimentaban pérdida del apetito mostraron hipoactivación dentro de una región de la ínsula media implicada en la interocepción, y no se observó ninguna diferencia en esta región entre los sujetos sanos y aquellos con aumentos del apetito relacionados con la depresión. La actividad en la ínsula media estuvo correlacionada negativamente con las evaluaciones de agrado de la comida de los participantes deprimidos con aumento del apetito, y su conectividad funcional a los circuitos de recompensa estuvo correlacionada positivamente con las evaluaciones de agrado de la comida.
Conclusiones: Los aumentos de apetito relacionados con la depresión están asociados con la hiperactivación del circuito de recompensa mesocorticolímbico putativo, mientras que la pérdida de apetito relacionada con la depresión está asociada con la hipoactivacion de regiones insulares que apoyan el monitoreo del estado fisiológico del cuerpo. Es importante destacar que las interacciones entre estas regiones también contribuyen a las diferencias individuales en los cambios de apetito relacionados con la depression.

May 2016 Issue

Heterogeneidad de la respuesta al tratamiento con citalopram para pacientes con la enfermedad de Alzheimer con agresión o agitación: El ensayo clínico aleatorizado CitAD

Lon S. Schneider, M.D., M.S., Constantine Frangakis, Ph.D., Lea T. Drye, Ph.D., D.P. Devanand, M.D., Christopher M. Marano, M.D., Jacob Mintzer, M.D., M.B.A., Benoit H. Mulsant, M.D., M.S., Cynthia A. Munro, Ph.D., Jeffery A. Newell, B.A., Sonia Pawluczyk, M.D., Gregory Pelton, M.D., Bruce G. Pollock, M.D., Ph.D., Anton P. Porsteinsson, M.D., Peter V. Rabins, M.D., Lisa Rein, Sc.M., Paul B. Rosenberg, M.D., David Shade, J.D., Daniel Weintraub, M.D., Jerome Yesavage, M.D., Constantine G. Lyketsos, M.D., M.H.S., for the CitAD Research Group

Objetivo: Los tratamientos farmacológicos para agitación y agresión en pacientes con la enfermedad de Alzheimer han mostrado eficacia limitada. Los autores evaluaron la heterogeneidad de la respuesta al citalopram en el estudioCitalopram para la Agitación en la Enfermedad de Alzheimer (CitAD, por sus siglas en inglés) para identificar a los individuos a quienes se les puede ayudar o perjudicar.
Método: En este ensayo multicéntrico, de grupos paralelos y doble ciego, de 186 pacientes con enfermedad de Alzheimer y agitación clínicamente significativa, los participantes fueron asignados aleatoriamente para recibir citalopram o placebo durante 9 semanas, con la dosis calibrada a 30 mg/día para las 3 primeras semanas. Se evaluaron 5 predictores potenciales planificados del resultado del tratamiento y seis predictores adicionales. Los autores utilizaron un método multivariado de dos etapas para seleccionar los predictores más probables; agruparon los participantes en 10 subgrupos según sus puntuaciones del índice; y estimaron el efecto del tratamiento con citalopram para cada caso.
Resultados: Cinco covariables fueron predictores probables, y el efecto del tratamiento fue heterogéneo en los diferentes subgrupos. Los pacientes para los que el citalopram fue más efectivo era más probable que fueran pacientes ambulatorios, que tuvieran menor deterioro cognitivo, que tuvieran agitación moderada y que estuvieran en el rango medio de edad (76-82 años). Los pacientes para los cuales fue más efectivo el placebo era más probable que estuvieran en atención a largo plazo, que tuvieran un deterioro cognitivo más severo y mayor agitación y que fueran tratados con lorazepam.
Conclusiones: Considerar conjuntamente varias covariables permitió identificar los tipos de respuesta. Las personas con agitación moderada y niveles bajos de deterioro cognitivo tenían más probabilidades de beneficiarse del citalopram, y las que presentaban agitación más severa y mayor deterioro cognitivo tenían mayor riesgo de respuestas adversas. Considerando las dosis utilizadas y la asociación del citalopram con la prolongación del QT cardíaco, el uso de este agente para tratar la agitación puede estar limitado a un subgrupo de personas con demencia.

Efectos del citalopram en los síntomas neuropsiquiátricos en la demencia de Alzheimer: Evidencia del estudio CitAD

Anne K. Leonpacher, M.D., Matthew E. Peters, M.D., Lea T. Drye, Ph.D., Kelly M. Makino, B.S., Jeffery A. Newell, B.A., D.P. Devanand, M.D., Constantine Frangakis, Ph.D., Cynthia A. Munro, Ph.D., Jacobo E. Mintzer, M.D., Bruce G. Pollock, M.D., Ph.D., Paul B. Rosenberg, M.D., Lon S. Schneider, M.D., David M. Shade, J.D., Daniel Weintraub, M.D., Jerome Yesavage, M.D., Constantine G. Lyketsos, M.D., M.H.S., Anton P. Porsteinsson, M.D., for the CitAD Research Group

Objetivo: Se ha demostrado que el citalopram mejora la agitación en los pacientes con la enfermedad de Alzheimer. Los autores evaluaron si otros síntomas neuropsiquiátricos mejoran con el tratamiento con citalopram comparado con placebo.
Método: En este análisis secundario planeado del estudio CiTAD (Citalopram para la Agitación en la Enfermedad de Alzheimer), los autores evaluaron el efecto del citalopram en los 12 dominios de los síntomas neuropsiquiátricos evaluados por el Inventario Neuropsiquiátrico (NPI, por sus siglas en inglés). Compararon las puntuaciones en el NPI reportadas por los cuidadores en la semana 9 en pacientes que tomaban citalopram (30 mg/día) o placebo, con respecto tanto a la presencia como a la ausencia de síntomas neuropsiquiátricos individuales, y las puntuaciones individuales de dominio (que reflejaban la severidad) en los participantes que presentaban síntomas en la semana 9.
Resultados: En la semana 9, era significativamente menos probable que los participantes tratados con citalopram presentaran ideas delirantes (odds ratio=0,40), ansiedad (odds ratio=0,43) e irritabilidad/ labilidad (odds ratio=0,38). Una comparación de las medianas de las puntuacionesde los participantes que presentaban síntomas en la semana 9 mostró diferencias significativas que favorecen el citalopram para las alucinaciones y el placebo para los trastornos de comportamiento del sueño/nocturnos.
Conclusiones: Si bien deben considerarse las restricciones de dosificación debido al perfil de efectos adversos del citalopram, los efectos terapéuticos generales de este agente en pacientes con enfermedad de Alzheimer y agitación, además de eficacia para la agitación/ agresión, incluyeron reducciones de la frecuencia de irritabilidad, ansiedad e ideas delirantes. Entre los pacientes que presentaban estos síntomas en la semana 9, incluyeron una reducción de la severidad de las alucinaciones, pero un aumento de la severidad de los trastornos del sueño/nocturnos.

Resultados divergentes en terapia cognitivo-conductual y farmacoterapia para la depresión adulta

Jeffrey R. Vittengl, Ph.D., Robin B. Jarrett, Ph.D., Erica Weitz, M.A., Steven D. Hollon, Ph.D., Jos Twisk, Ph.D., Ioana Cristea, Ph.D., Daniel David, Ph.D., Robert J. DeRubeis, Ph.D., Sona Dimidjian, Ph.D., Boadie W. Dunlop, M.D., M.S., Mahbobeh Faramarzi, Ph.D., Ulrich Hegerl, M.D., Ph.D., Sidney H. Kennedy, M.D., Farzan Kheirkhah, M.D., Roland Mergl, Ph.D., Jeanne Miranda, Ph.D., David C. Mohr, Ph.D., A. John Rush, M.D., Zindel V. Segal, Ph.D., Juned Siddique, Dr.P.H., Anne D. Simons, Ph.D., Pim Cuijpers, Ph.D.

Objetivo: Aunque el paciente deprimido promedio se beneficia moderadamente de la terapia cognitivo-conductual (TCC) o de la farmacoterapia, algunos experimentan resultados divergentes. Los autores evaluaron frecuencias, predictores y moderadores de los resultados negativos y de los atípicamente positivos.
Método: Dieciséis ensayos clínicos aleatorios que comparaban la TCC y la farmacoterapia para depresión unipolar en 1.700 pacientes ofrecieron puntuaciones individuales pre- y post tratamiento en la Escala de Evaluación de la Depresión de Hamilton (HAM-D) y/o el Inventario de Depresión de Beck (BDI). Los autores examinaron los predictores demográficos y clínicos y los moderadores del tratamiento de cualquier deterioro (aumento ≥1 punto en HAM-D o BDI), deterioro confiable (aumento ≥8 puntos en HAM-D o ≥9 puntos en BDI), no respuesta extrema (puntuación HAM-D post-tratamiento ≥21 o puntuación en BDI ≥31), mejora superior (disminución ≥95% en HAM-D o BDI) y respuesta superior (puntuación post-tratamiento de 0 en HAM-D o BDI) utilizando modelos multinivel.
Resultados: Aproximadamente 5%−7% de los pacientes mostraron algún deterioro, 1% deterioro confiable, 4%−5% no respuesta extrema, 6%−10% mejora superior y 4%−5% respuesta superior. La mejora superior solamente en la escala HAM-D (odds ratio=1,67) y la deserción (odds ratio=1,67) fueron más frecuentes en farmacoterapia que en TCC. Los pacientes con deterioro o respuesta superior tuvieron niveles más bajos de síntomas pre-tratamiento, mientras que los pacientes con no respuesta extrema o con mejora superior tuvieron niveles más altos.
Conclusiones: El deterioro y la no respuesta extrema, y de modo similar, la mejora superior y la respuesta superior, ambos ocurren con poca frecuencia en ensayos clínicos aleatorizados que comparan la TCC con la farmacoterapia. Los niveles de síntomas pre-tratamiento ayudan a predecir los resultados negativos y los atípicamente positivos pero no guían la selección de la TCC vs. farmacoterapia. La farmacoterapia puede producir mejora superior evaluada clínicamente y causar deserción con más frecuencia que la TCC.

Dosis ultra-baja de buprenorfina como tratamiento de duración limitada para la ideación suicida severa: Un ensayo controlado aleatorizado

Yoram Yovell, M.D., Ph.D., Gali Bar, Ph.D., Moti Mashiah, M.D., Yehuda Baruch, M.D., Irina Briskman, M.D., Jack Asherov, M.D., Amit Lotan, M.D., Amihai Rigbi, Ph.D., Jaak Panksepp, Ph.D.

Objetivo: La ideación y el comportamiento suicidas actualmente no tienen ningún tratamiento de acción rápida que sea adecuado para el uso con pacientes ambulatorios independientes. La suicidalidad está ligada al dolor mental, que es modulado por el sistema de separación del desasosiego a través de opioides endógenos. Los autores evaluaron la eficacia y la seguridad de dosis muy bajas de buprenorfina como tratamiento de duración limitada para ideación suicida severa.
Método: Fue un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, de dosis sublinguales ultra-bajas de buprenorfina como tratamiento adyuvante. Varios pacientes suicidas sin abuso de sustancias fueron asignados aleatoriamente para recibir o bien buprenorfina o bien placebo (en una proporción 2:1), además del tratamiento individual que cada uno seguía. La medida de resultado primario fue el cambio en la ideación suicida, evaluado con la Escala de Ideación Suicida de Beck al final de cada período de 4 semanas de tratamiento.
Resultados: Los pacientes que recibieron buprenorfina en dosis ultra-bajas (dosis inicial=0,1 mg una o dos veces al día; dosis final media=0,44 mg/día; N=40) tuvieron una mayor reducción en las puntuaciones de la Escala de Ideación Suicida de Beck que los pacientes que recibieron placebo (N=22), ambos después de 2 semanas (diferencia media −4,3; IC 95% =−8,5 a −0.2) y después de 4 semanas (diferencia media=−7,1; IC 95%=−12,0 a −2.3). El uso de antidepresivos concurrente con un diagnóstico de trastorno límite de la personalidad no afectó la respuesta a la buprenorfina. No se reportaron síntomas de abstinencia después de la descontinuación del tratamiento al final del estudio.
Conclusiones: El uso de corta duración y a corto plazo de dosis muy bajas de buprenorfina sublingual se asoció con la reducción de la ideación suicida en pacientes suicidas severos sin abuso de sustancias. Es necesaria más investigación para establecer la eficacia, la seguridad, la dosificación y las poblaciones de pacientes apropiadas para este tratamiento experimental.

Modulación de opioides con buprenorfina/samidorfan como tratamiento adyuvante para la respuesta inadecuada a los antidepresivos: Un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo

Maurizio Fava, M.D., Asli Memisoglu, Sc.D., Michael E. Thase, M.D., J. Alexander Bodkin, M.D., Madhukar H. Trivedi, M.D., Marc de Somer, M.D., M.P.H., Yangchun Du, Ph.D., Richard Leigh-Pemberton, M.D., Lauren DiPetrillo, Ph.D., Bernard Silverman, M.D., Elliot Ehrich, M.D.

Objetivo: El trastorno depresivo mayor se ha asociado con la desregulación del sistema opioide endógeno. El objetivo de los autores fue determinar si la modulación de opioides lograda a partir de la administración de ALKS 5461, una combinación de un antagonista opioide parcial μ y k, buprenorfina y un antagonista opioide μ, samidorfan, mostraría actividad de los antidepresivos en pacientes con depresión mayor.
Método: Un estudio de comparación de diseño paralelo, secuencial, de dos etapas, controlado con placebo, doble ciego, aleatorizado y multicéntrico se llevó a cabo en adultos con depresión mayor que tenían una respuesta inadecuada a uno o dos tratamientos con antidepresivos. Los participantes fueron asignados de forma aleatoria para recibir tratamiento adyuvante con 2 mg/2 mg de buprenorfina/ samidorfan (el grupo de dosis 2/2), 8 mg/8 mg de buprenorfina/samidorfan (el grupo de dosis 8/8), o placebo. El efecto de los antidepresivos se midió con base en el cambio desde de la línea basal hasta el final de 4 semanas de tratamiento en la Escala de Evaluación de Depresión de Hamilton de 17 ítems (HAM-D), la Escala de Evaluación de Depresión de Montgomery-Åsberg (MADRS) y la Escala de Gravedad deClinical Global Impressions (CGI-S).
Resultados: En comparación con el grupo de placebo, hubo mejoras significativamente mayores en el grupo de dosis 2/2 en las tres medidas de resultado de depresión (HAM-D: -2,8; IC 95%=-5,1 a -0,6); MADRS: -4,9; IC 95%=-8,2 a -1,6).; CGI-S: -0,5; IC 95%=-0,9 a -0,1). También hubo evidencia de mejora en el grupo de dosis 8/8, aunque no alcanzó a ser estadísticamente significativa. En general, las combinaciones buprenorfina/ samidorfan fueron bien toleradas y no hubo evidencia de abstinencia de opioides después de descontinuar el tratamiento.
Conclusiones: La combinación buprenorfina/ samidorfan es un candidato novedoso y prometedor para el tratamiento del trastorno depresivo mayor en pacientes que tienen una respuesta inadecuada a los antidepresivos estándar.

Suplementación perinatal con fosfatidilcolina y problemas comportamentales en la primera infancia: Evidencia de la Moderación del genCHRNA7

Randal G. Ross, M.D., Sharon K. Hunter, Ph.D., M. Camille Hoffman, M.D., Lizbeth McCarthy, M.D., Betsey M. Chambers, R.N., M.S., Amanda J. Law, Ph.D., Sherry Leonard, M.D., Gary O. Zerbe, Ph.D., Robert Freedman, M.D.

Objetivo: Los receptores nicotínicos α están implicados en la maduración final de las sinapsis inhibitorias del GABA antes del nacimiento. La colina en los niveles en los que se encuentra en el líquido amniótico es un antagonista en los receptores nicotínicos α7. Los autores realizaron un ensayo doble ciego, controlado con placebo para evaluar la suplementación con fosfatidilcolina oral en dosis altas durante el embarazo para aumentar los niveles de colina del líquido amniótico materno y, como resultado, reducir los problemas comportamentales de la infancia relacionados con esa enfermedad mental.
Método: Los autores habían reportado que los recién nacidos en el grupo de fosfatidilcolina han aumentado la supresión de la respuesta cerebral evocada a repetidos estímulos auditivos. En este seguimiento, reportan evaluaciones parentales del comportamiento de los hijos a los 40 meses de edad, utilizando la lista de chequeo del comportamiento infantil (Child behavior Checklist)
Resultados: A los 40 meses, las evaluaciones que los padres habían hecho de los hijos en el grupo de fosfatidilcolina (N=23) indicaron menos problemas de atención y menos aislamiento social comparado con el grupo de placebo (N=26). La mejora es comparable en magnitud a déficits similares en esta etapa asociados con esquizofrenia posterior. El comportamiento de los niños es moderado por las variantes del genCHRNA7 asociadas con enfermedad mental posterior y está relacionado con su inhibición cerebral acentuada como recién nacidos.
Conclusiones: El genCHRNA7, receptor nicotínico α7 de acetilcolina, se ha asociado con la esquizofrenia, el autismo y el trastorno de atención e hiperactividad. El tratamiento materno de fosfatidilcolina puede, activando el receptor nicotínico α7 de acetilcolina, alterar el desarrollo de los problemas comportamentales en la primera infancia que puedan presagiar enfermedad mental posterior.

Mecanismos comunes y disociables de la disfunción del sistema ejecutivo en trastornos psiquiátricos en los jóvenes

Sheila Shanmugan, B.A., Daniel H. Wolf, M.D., Ph.D., Monica E. Calkins, Ph.D., Tyler M. Moore, Ph.D., Kosha Ruparel, M.S.E., Ryan D. Hopson, B.A., Simon N. Vandekar, B.S., David R. Roalf, Ph.D., Mark A. Elliott, Ph.D., Chad Jackson, M.S.E., Efstathios D. Gennatas, M.B.B.S., Ellen Leibenluft, M.D., Daniel S. Pine, M.D., Russell T. Shinohara, Ph.D., Hakon Hakonarson, M.D., Ph.D., Ruben C. Gur, Ph.D., Raquel E. Gur, M.D., Ph.D., Theodore D. Satterthwaite, M.D., M.A.

Objetivo: La disrupción de la función ejecutiva está presente en muchos trastornos neuropsiquiátricos. Sin embargo, determinar la especificidad de la disfunción ejecutiva en todos estos trastornos es un reto, dada la alta comorbilidad de las enfermedades. Aquí los autores investigan los déficits del sistema ejecutivo en relación a las dimensiones de los síntomas psiquiátricos en los jóvenes, utilizando un paradigma de la memoria de trabajo. La hipótesis de los autores fue que los patrones comunes y disociables de la disfunción estarían presentes.
Método: Los autores estudiaron 1.129 jóvenes que completaron una tarea n-back fractal durante una sesión de resonancia magnética funcional en 3T como parte de laPhiladelphia Neurodevelopmental Cohort (Cohorte de neurodesarrollo de Filadelfia). La puntuación de los factores de psicopatología clínica se calcularon utilizando un modelo bifactorial confirmatorio de cada ítem, que describe la psicopatología general y cuatro dimensiones ortogonales de los síntomas: ansioso-miseria (estado del ánimo y ansiedad), perturbación comportamental (trastorno por déficit de atención e hiperactividad y trastorno de la conducta), y miedo (fobias). Se examinó el efecto de las dimensiones de psicopatología en el rendimiento comportamental y el reclutamiento del sistema ejecutivo (2-back > 0-back) utilizando tanto análisis multivariado (regresión de matriz) como univariado (regresión lineal).
Resultados: La psicopatología en general se asoció tanto con patrones multivariados anormales de activiación como con el hecho de que no se lograran activar las regiones ejecutivas en la red de control cingulo-opercular, incluyendo el polo frontal, la corteza cingulada y la ínsula anterior. Además, los síntomas del espectro de la psicosis se asociaron con la hipoactivación de la corteza prefrontal dorsolateral izquierda, mientras que los síntomas se asociaron con la hipoactivación de la corteza frontoparietal y el cerebelo. En contraste, los síntomas ansioso-miseria se asociaron con la hiperactivación extendida de la red ejecutiva.
Conclusiones: Estos hallazgos ofrecen nueva evidencia de que los déficits comunes y disociables en el sistema ejecuivo del cerebro están presentes en asociación con dimensiones de psicopatología en los jóvenes.

Niveles prefrontales de GABA medidos con espectroscopia de resonancia magnética en pacientes con psicosis y hermanos no afectados

Stefano Marenco, M.D., Christian Meyer, B.Sc., Susan Kuo, B.A., Jan Willem van der Veen, Ph.D., Jun Shen, Ph.D., Katherine DeJong, B.A., Alan S. Barnett, Ph.D., Jose A. Apud, M.D., Ph.D., Dwight Dickinson, Ph.D., Daniel R. Weinberger, M.D., Karen F. Berman, M.D.

Objetivo: El objetivo de los autores fue comparar los niveles de GABA en pacientes con psicosis tratados y no tratados, con los niveles en sus hermanos no afectados y sujetos control, y evaluar los efectos de las medicaciones antipsicóticas en los niveles de GABA.
Método: Los niveles de GABA+ (es decir, incluyendo señal de proteínas no relacionadas o macromoléculas) que gacen referencia a la creatina o al agua se estudiaron con espectroscopia de protones J-editada en la corteza dorsal anterior de 289 individuos: 184 sujetos sanos de control, 83 pacientes tratados con psicosis, 25 pacientes no tratados, 31 hermanos no afectados y 17 pacientes que se estudiadron tanto cuando no estaban tomando ninguna medicación como cuando estaban tomando un solo antipsicótico.
Resultados: Los niveles de GABA+ en el cingulado anterior dorsal no difirieron entre los pacientes no tratados y los controles sanos. Para los pacientes tratados, los niveles fueron modestamente inferiores para GABA+/creatina pero no difirieron para GABA+/agua en comparación con los controles sanos. Para ambas medidas de GABA+, los hermanos no afectados tuvieron niveles significativamente inferiores en comparación con los controles. GABA+/creatina mostró un grado modesto de familiaridad (correlación intraclase=0,36). La dosis de antipsicótico estuvo correlacionada negativamente con los niveles de GABA+, pero los estudios de pacientes con y sin medicación no indicaron ninguna diferencia en los niveles de GABA+ sobre los antipsicóticos en comparación con los estudios de pacientes que estaban sin medicación.
Conclusiones: GABA+/creatina en el cingulado anterior dorsal puede constituir un fenotipo intermedio con bajo tamaño de efecto para la psicosis, pero las medidas GABA+/agua no apoyan completamente esta conclusión . Los bajos niveles de GABA+ en los hermanos no afectados podrían sugerir una asociación genética, pero el hecho de no poder encontrar evidencia consistente de este fenotipo en los mismos pacientes debilita la inferencia genética en el riesgo de psicosis. Se justifica la réplica en muestras independientes de hermanos para confirmar la potencial asociación de riesgo genético.

June 2016 Issue

Nutracéuticos adyuvantes para la depresión: Una revisión sistemática y meta-análisis

Jerome Sarris, Ph.D., M.H.Sc., Jenifer Murphy, Ph.D., David Mischoulon, M.D., Ph.D., George I. Papakostas, M.D., Maurizio Fava, M.D., Michael Berk, M.D., Ph.D., Chee H. Ng, M.D.

Objetivo: Hay un creciente interés en aumentar las estrategias para mejorar la respuesta inadecuada a los antidepresivos. El uso adyuvante de nutrientes estandarizados de nivel farmacéutico, conocidos como nutracéuticos, tiene el potencial de modular varias vías neuroquímicas implicadas en la depresión. Si bien se han realizado muchos estudios en esta área, hasta la fecha no se ha hecho ninguna revisión sistemática (o meta-análisis).
Método: Se llevó a cabo una búsqueda sistemática en PubMed, CINAHL,Cochrane Library y Web of Science hasta diciembre 2015, de ensayos clínicos que utilizaran nutrientes adyuvantes para la depresión. Cuando se contó con suficientes datos, se utilizó un modelo de efectos aleatorios para analizar la diferencia de medias estándar entre el tratamiento y el placebo en el cambio entre la linea de base y el punto final, combinando los datos de tamaño de efecto. También se realizaron el gráfico de embudo y análisis de heterogeneidad.
Resultados: Se encontraron resultados primarios positivos para estudios replicados que evaluaban la S-adenosil metionina (SAMe), el metifolato, el omega-3 (principalmente EPA o etil-EPA ) y la vitamina D, con estudios aislados positivos para la creatina, el ácido folínico y una combinación de aminoácidos. Se encontraron resultados mixtos para el zinc, el ácido fólico, la vitamina C y el triptófano, con resultados no significativos para el inositol. No se observaron efectos adversos importantes en los estudios (aparte de alteraciones digestivas menores). Un meta-análisis de omega 3 adyuvante versus placebo reveló un efecto significativo, entre moderado y fuerte, a favor del omega-3. En contraste, un meta-análisis del ácido fólico no reveló ninguna diferencia significativa con el placebo. Se encontró una marcada heterogeneidad entre estudios en un test de Higgings para los estudios de ácidos omega-3 y fólico; los gráficos de embudo también revelaron asimetría (reflejando posibles sesgos de los estudios).
Conclusiones: La evidencia actual apoya el uso adyuvante de SAMe, metilfolato, omega-3 y vitamina D con antidepresivos para reducir los síntomas depresivos.

Prevalencia y correlatos del trastorno por consumo de cannabis del DSM-5, 2012-2013: Hallazgos de la Encuesta Epidemiológica Nacional sobre Alcohol y Enfermedades Relacionadas-III

Deborah S. Hasin, Ph.D., Bradley T. Kerridge, Ph.D., Tulshi D. Saha, Ph.D., Boji Huang, M.D., Ph.D., Roger Pickering, M.S., Sharon M. Smith, Ph.D., Jeesun Jung, Ph.D., Haitao Zhang, Ph.D., Bridget F. Grant, Ph.D.

Objetivo: Las actitudes hacia la marihuana están cambiando, la prevalencia del trastorno por consumo de cannabis según el DSM-IV ha aumentado y el DSM-5 ha modificado los criterios del trastorno por consumo de cannabis. Por consiguiente, es necesaria información actualizada sobre la prevalencia, las características demográficas, la comorbilidad psiquiátrica, la incapacidad y el tratamiento del trastorno por consumo de cannabis tal como está definido en el DSM-5.
Método: En 2012-2013, se entrevistaron a 36.309 participantes de ≥18 años en la encuesta nacional estadounidense sobre alcohol y enfermedades relacionadas-III. Se evaluaron los trastornos psiquiátricos y de consumo de sustancias con la herramientaAlcohol Use Disorders and Associated Disabilities Interview Schedule–5.
Resultados: Las prevalencias de 12 meses y de por vida del trastorno por consumo de cannabis fueron 2,5% y 6,3%. Entre aquellos con diagnósticos de 12 meses y de por vida, la media de días de consumo de marihuana al año fue 225,3 (SE=5,7) y 274,2 (SE=3,8). Las posibilidades de trastorno por consumo de cannabis de 12 meses y de por vida fueron más altas para hombres nativos americanos no casados, con bajos ingresos y adultos jóvenes (por ejemplo, para aquellos entre 18-24 años versus ≥45:odds ratio para el trastorno de 12 meses=7,2; intervalo de confianza del 95% =5,5–9,5). El trastorno por consumo de cannabis se asoció con otros trastornos por consumo de sustancias, trastornos afectivos, trastornos de ansiedad y de personalidad. El trastorno por consumo de cannabis de 12 meses se asoció con incapacidad. A medida que aumentaba la severidad del trastorno, prácticamente todas las asociaciones se volvían más fuertes. Solamente el 13,2% de individuos con trastorno por consumo de cannabis de por vida participaron en programas de 12 pasos o tratamiento profesional.
Conclusiones: El trastorno por consumo de cannabis del DSM-5 es prevalente, está asociado con comorbilidad e incapacidad, y en la mayoría de los casos no es tratado. Los hallazgos sugieren la necesidad de mejorar la prevención y de educar al público, los profesionales y los encargados de diseñar as políticas, sobre los posibles daños asociados con los trastornos por consumo de cannabis y las intervenciones existentes.

Mortalidad y exposición acumulativa a antipsicóticos, antidepresivos y benzodiazepinas en pacientes con esquizofrenia: Un estudio observacional de seguimiento

Jari Tiihonen, M.D., Ph.D., Ellenor Mittendorfer-Rutz, Ph.D., Minna Torniainen, Ph.D., Kristina Alexanderson, Ph.D., Antti Tanskanen, Ph.Lic.

Objetivo: A pesar de que en los últimos años se ha prestado mucha atención a la mortalidad relacionada con los medicamentos psicotrópicos, poco se sabe acerca de la relación entre el riesgo de muerte y la carga antipsicótica acumulativa, y menos aún acerca de la relación entre la mortalidad y la exposición acumulativa a los antidepresivos o las benzodiazepinas. Los autores examinaron estas relaciones utilizando bases de datos de ámbito nacional en Suecia.
Método: Los autores utilizaron bases de datos recolectadas de manera prospectiva en todo el país para identificar a todos los individuos entre 16 y 65 años con un diagnóstico de esquizofrenia (N=21.492) en Suecia. Se calcularon las tasas de mortalidad por todas las causas y por causas específicas como una función de la exposicion baja, moderada y alta a antipsicóticos, antidepresivos y benzodiazepinas desde 2006 hasta 2010.
Resultados: En comparación con la falta de exposición, tanto la exposición moderada (cociente de riesgo ajustado=0,59; IC 95%=0,49-0,70) como la exposición alta (cociente de riesgo ajustado=0,75; IC 95%=0,63-0,89) a antipsicóticos estuvieron asociadas con mortalidad general substancialmente inferior. La exposicion moderada a antidepresivos se asoció con una mortalidad inferior (cociente de riesgo ajustado=0,85; IC 95%=0,73-0,98), y la exposición alta, con una mortalidad aún más baja (cociente de riesgo ajustado=0,71; IC 95%=0,59-0,86). La exposición a benzodiazepinas mostró una relación dosis-respuesta con la mortalidad (cocientes de riesgo hasta 1,74; IC 95%=1,50-2,03).
Conclusiones: El uso moderado y de dosis altas de antipsicóticos y antidepresivos estuvo asociado con una disminución de la mortalidad general entre el 15% y el 40%, mientras que el uso crónico de dosis altas de benzodiacepinas estuvo asociado con un riesgo de muerte hasta un 70% más alto comparado con la no exposición. Dado que los pacientes con ansiedad y síntomas depresivos pueden tener un riesgo de muerte intrínseco más alto, el hallazgo para las benzodiacepinas puede ser atribuible hasta cierto punto a la confusión residual.

Envejecimiento cerebral acelerado en esquizofrenia: Un estudio longitudinal de reconocimiento de patrones

Hugo G. Schnack, Ph.D., Neeltje E.M. van Haren, Ph.D., Mireille Nieuwenhuis, M.S., Hilleke E. Hulshoff Pol, Ph.D., Wiepke Cahn, M.D., Ph.D., René S. Kahn, M.D., Ph.D.

Objetivo: A pesar de la cantidad de estudios longitudinales de neuroimágenes que se han publicado, sigue existiendo una pregunta básica sin responder sobre la pérdida cerebral en la esquizofrenia: ¿Refleja ésta el envejecimiento acelerado del cerebro o está causada por un proceso fundamentalmente diferente? Los autores utilizaron regresión de vectores de soporte, una técnica de aprendizaje automático supervisado, para abordar esta pregunta.
Método: En una muestra longitudinal de 341 pacientes con esquizofrenia y 386 sujetos sanos con uno o más exámenes de IRM (1.197 en total), se utilizaron algoritmos de aprendizaje automático para construir modelos que permitieran predecir la edad del cerebro y la presencia de esquizofrenia («puntuación de esquizofrenia»), con base en los mapas de densidad de sustancia gris. La edad en la línea basal oscilaba entre 16 y 67 años, y los exámenes de seguimiento se obtuvieron entre 1 y 13 años después de la escanografía inicial. Se calcularon las diferencias entre la edad cerebral y la edad cronológica (« vacío en edad cerebral») y entre la puntuación de esquizofrenia y la puntuación sana de referencia («vacío de esquizofrenia»). Se calculó el envejecimiento cerebral acelerado a partir de los cambios en el vacío de edad cerebral entre dos mediciones consecutivas. El modelo de predicción de la edad se validó en una muestra independiente.
Resultados: En los pacientes con esquizofrenia, la edad cerebral era significativamente superior que la edad cronológica al comienzo del estudio (+3,36 años) e incrementó progresivamente durante el seguimiento (+1,24 años adicionales al vacío de la evaluación inicial). La aceleración del envejecimiento cerebral no fue constante: disminuyó de 2,5 años/año justo después del inicio de la enfermedad hasta aproximadamente el ritmo normal (1 año/año) aproximadamente 5 años después del inicio de la enfermedad. El envejecimiento diferencial de la esquizofrenia (“vacío de esquizofrenia”) también aumentó durante el seguimiento, pero la variabilidad más pronunciada en las anomalías cerebrales durante el seguimiento hace que este aumento no sea significativo.
Conclusiones: La pérdida cerebral progresiva en esquizofrenia parece reflejar dos procesos distintos: uno relativamente homogéneo, que refleja el envejecimiento acelerado del cerebro y está relacionado con varias medidas de resultado, y uno más variable, que posiblemente refleja variación individual y el uso de medicación. Diferenciar estos dos procesos puede no sólo dilucidar los diferentes factores que influyen en la pérdida cerebral, sino también ayudar a individualizar los tratamientos.

Los trastornos depresivo y de ansiedad muestran una asociación longitudinal de 6 años sólida, pero no dinámica, con la corta longitud de los telómeros de leucocitos

Josine E. Verhoeven, M.Sc. Patricia van Oppen, Ph.D. Dóra Révész, M.Sc., Owen M. Wolkowitz, M.D., Brenda W.J.H. Penninx, Ph.D.

Objetivo: Varios estudios transversales han relacionado los trastornos depresivo y de ansiedad con la corta longitud de los telómeros de leucocitos (LTL) como indicador de envejecimiento celular. Sin embargo, dichos estudios han dejado muchas preguntas sin resolver acerca de la causalidad subyacente y el orden de las asociaciones. El objetivo de este largo estudio longitudinal fue examinar la relación entre los trastornos depresivo y de ansiedad y la LTL en un período de tiempo de 6 años.
Método: Los datos son del Estudio Holandés de Depresión y Ansiedad, que incluye 2.292 pacientes con diagnósticos de trastorno depresivo o de ansiedad en remisión o presentes en la actualidad y 644 sujetos sanos de control. La LTL se evaluó utilizando PCR cuantitativa y se midió en la línea basal y después de 6 años; los diagnósticos de trastorno depresivo y de ansiedad y sus características (curso, duración y severidad) se determinaron al comienzo del estudio y después de 2, 4 y 6 años.
Resultados: Los resultados mostraron que las personas con trastorno depresivo o de ansiedad presente o en remisión (B=-52,6) o actual (B=-60,8) tuvieron consistentemente una LTL más corta en comparación con los sujetos sanos de control en la línea de base y en el seguimiento a los 6 años, siendo esta diferencia significativa cuando se controlaba el estilo de vida y las variables de salud somática. Sin embargo, los cambios en el curso de las características del trastorno depresivo o de ansiedad no se asociaron con tasas distintas de desgaste de la LTL.
Conclusiones: Este estudio confirmó las fuertes asociaciones de los trastornos depresivo y de ansiedad con telómeros más cortos, pero es interesante que no demostró que los trastornos depresivo y de ansiedad y la LTL cambien a la par con el transcurso del tiempo, lo que sugiere la ausencia de una relación directa en cada persona. Se sugiere que la LTL corta puede ser una consecuencia a largo plazo o un factor de vulnerabilidad subyacente para los trastornos depresivo o de ansiedad.

Efecto de la conectividad del hipocampo y de la amígdala en la relación entre la pobreza pre-escolar y la depresión en edad escolar

Deanna Barch, Ph.D., David Pagliaccio, Ph.D., Andy Belden, Ph.D., Michael P. Harms, Ph.D., Michael Gaffrey, Chad M. Sylvester, M.D., Ph.D., Rebecca Tillman, M.S., Joan Luby, M.D.

Objetivo: En este estudio, los autores examinaron la hipótesis de que la pobreza que se experimenta en la infancia temprana, medida por la proporción ingresos-necesidades, tiene un impacto en la conectividad funcional del cerebro en la edad escolar, que a su vez media influencias sobre el estado ánimo negativo/la depresión del niño.
Método: Los participantes eran de un estudio prospectivo longitudinal de desarrollo de las emociones. Con niños en edad pre-escolar, de 3 a 5 años, primero se verificó que estuvieran registrados en centros de atención primaria y en guarderías en el área de St. Louis y posteriormente se les hicieron evaluaciones comportamentales anuales durante hasta 12 años. De los niños en edad pre-escolar sanos y con un historial de síntomas de depresión, se tomaron neuroimágenes en edad escolar. Utilizando IRM funcional, los autores examinaron la conectividad funcional en estado de reposo de todo el cerebro con la amígdala y el hipocampo derechos e izquierdos.
Resultados: La relación bajos ingresos-necesidades en la edad pre-escolar se asoció con conectividad reducida entre el hipocampo y la amígdala y en la edad escolar, varias regiones , incluyendo la corteza frontal superior, el giro lingual, el cingulado posterior y el putamen. La relación bajos ingresos-necesidades predijo mayor severidad de estado de ánimo negativo/depresión en edad escolar, igual que la conectividad entre el hipocampo izquierdo y la corteza frontal superior derecha y entre la amígdala derecha y el giro lingual derecho. La conectividad medió la relación entre el ratio bajos ingresos-necesidades y estado de ánimo/negativo/depresioń en el momento de la escanografía.
Conclusiones: Estos hallazgos sugieren que la pobreza en la infancia temprana, evaluada por una medición como mínimo, puede influir en el desarrollo de la conectividad del hipocampo y de la amígdala de una manera que lleve a síntomas de estado de ánimo negativo durante la infancia posterior.

Mortalidad por todas las causas en mujeres con trastornos psiquiátricos postparto severos

Benedicte Marie Winther Johannsen, B.Sc., Janne Tidselbak Larsen, M.Sc., Thomas Munk Laursen, Ph.D., Veerle Bergink, Ph.D., Samantha Meltzer-Brody, M.D., M.P.H., Trine Munk-Olsen, Ph.D.

Objetivo: El peŕiodo de postparto está asociado con un alto riesgo de episodios psiquiátricos. Los autores estudiaron la mortalidad en mujeres con la primera aparición de trastornos psiquiátricos severos después del parto y compararon sus tasas de mortalidad con las de mujeres de la población de su entorno, incluyendo otras pacientes psiquiátricos (madres y mujeres sin hijos).
Método: En un estudio de cohorte basado en registros, con información complementaria de registros de población daneses, los autores identificaron mujeres con primeros contactos psiquiátricos como internas o como pacientes ambulatorias, entre 0 y 3 meses en el post parto. La principal medida de resultado fueron los índices de tasas de mortalidad (MRRs, por sus siglas en inglés): muertes por causas naturales (enfermedades) o no naturales (suicidios, accidentes y homicidios). La cohorte incluyó 1.545.857 mujeres, que representaban 68.473.423 de años-persona en riesgo.
Resultados: En total, 2.699 mujeres tuvieron la primera aparición de trastornos psiquiátricos en los 0-3 meses de postparto, y 96 de ellas murieron durante el seguimiento. Las mujeres con trastornos psiquiátricos postparto tuvieron una MRR más alta (3,74; IC 95%=3,06–4,57) que las madres que no tuvieron un inicio de trastorno en el postparto (MRR=2,73; IC 95%=2,67–2,79) cuando se las comparó con las madres sin historial psiquiátrico. Sin embargo, las mujeres sin hijos con diagnósticos psiquiátricos tuvieron la MRR más alta MRR (6,15; IC 95%=5,94–6,38). Las causas no naturales de muerte representaron el 40,6% de las fatalidades en las mujeres con trastornos psiquiátricos postparto, y en el primer año después del diagnóstico, el riesgo de suicidio se vio dramáticamente incrementado (MRR=289,42; IC 95%=144,02–581,62) al compararlas con las madres sin historial psiquiátrico.
Conclusiones: Las mujeres con trastornos psiquiátricos postparto severos tuvieron MRRs elevadas en comparación con las madres sin diagnósticos psiquiátricos, y el primer año después del diagnóstico representa una época de riesgo relativo de suicidio particularmente alto en este grupo vulnerable.

July 2016 Issue

Mensaje para los clínicos: Moderadores y mediadores del resultado del tratamiento en ensayos clínicos aleatorizados

Helena Chmura Kraemer, Ph.D.

Muchos problemas en el diseño, la ejecución, el análisis, la presentación y la interpretación de los ensayos clínicos aleatorizados se deben, en parte, a una comprensión inadecuada de los roles de los moderadores y los mediadores del resultado del tratamiento. Como consecuencia, 1) los resultados de las investigaciones clínicas tardan en tener impacto sobre la toma de decisiones clínicas y por lo tanto en beneficiar a los pacientes; 2) es difícil para los clínicos o los pacientes aplicar los resultados de ensayos clínicos aleatorizados que comparan dos tratamientos (tratamiento vs. control); 3) cuando estos ensayos se realizan en diferentes sedes, los resultados a menudo no se replican; 4) cuando los resultados influyen la toma de decisiones clínicas, los resultados que obtienen los clínicos no coinciden con lo que reportan los investigadores; y 5) los efectos del tratamiento al comparar los pacientes tratados y los controles, particularmente para los tratamientos psiquiátricos, a menudo parecen triviales. En este artículo de revisión, el autor revisa e integra la literatura metodológica acerca de tratar con covariables en los ensayos, para enfatizar su impacto en la toma de decisiones clínicas. El objetivo de los ensayos debería, en última instancia, establecer quiénes deberían estar en el grupo de de tratamiento más que en el grupo control (moderadores) y determinar cómo obtener los mejores resultados con el que sea el tratamiento preferido (mediadores). El autor da recomendaciones a los clínicos sobre qué ensayos es mejor ignorar y qué ensayos deben ser examinados cuidadosamente, y urge a los investigadores clínicos a centrarse en los estudios diseñados para reducir la carga de la enfermedad mental en los pacientes.

Psicoterapia interpersonal para problemas de salud mental: Un meta-análisis exhaustivo

Pim Cuijpers, Ph.D., Tara Donker, Ph.D., Myrna M. Weissman, Ph.D., Paula Ravitz, M.D., Ioana A. Cristea, Ph.D.

Objetivo: La psicoterapia interpersonal (IPT, por sus siglas en inglés) se ha desarrollado para el tratamiento de la depresión, pero se ha examinado para varios otros trastornos mentales. Se realizó un meta-análisis exhaustivo de todos los ensayos aleatorizados que examinan los efectos de la IPT para todos los problemas de salud mental.
Método: Se realizaron búsquedas enPubMed,PsycInfo,Embase y Cochrane con el fin de identificar todos los ensayos que examinan la IPT para cualquier problema de salud mental.
Resultados: Se incluyeron 90 estudios con 11.434 participantes. La IPT para la depresión en fase aguda tuvo efectos entre moderados y altos en comparación con los grupos control (g=0;60; IC 95% CI=0,45–0,75). No se encontró ninguna diferencia significativa con otras terapias (diferencial g=0,06) ni con la farmacoterapia (g=–0,13). El tratamiento combinado fue más efectivo que la IPT sola (g=0,24). La IPT en la depresión subumbral previno de manera significativa el inicio de la depresión mayor, y el mantenimiento de la IT redujo la recaída de manera significativa. La IPT tuvo efectos significativos en los trastornos alimentarios, pero probablemente los efectos son ligeramente inferiores que los de la terapia cognitivo-conductual (TCC) en la fase aguda del tratamiento. En los trastornos de ansiedad, la IPT tuvo efectos grandes en comparación con los grupos control y no hay evidencia de que la IPT fuera menos efectiva que la TCC. Hubo riesgo de sesgo tal como lo define laCochrane Collaboration en la mayoría de los estudios. Hubo pocos indicios de que la presencia del sesgo influenciara el resultado.
Conclusiones: La IPT es efectiva en el tratamiento agudo de la depresión y puede ser efectiva en la prevención de nuevos trastornos depresivos y en la prevención de recaídas. La IPT también puede ser efectiva en el tratamiento de trastornos alimentarios y trastornos de ansiedad y ha mostrado efectos prometedores en otros trastornos de salud mental.

Fluidez de la fenomenología subsindrómica del trastorno límite de la personalidad en 16 años de seguimiento prospectivo

Mary C. Zanarini, Ed.D., Frances R. Frankenburg, M.D., D. Bradford Reich, M.D., Garrett M. Fitzmaurice, Sc.D.

Objetivo: El objetivo de este estudio fue determinar las tasas acumulativas de la remisión de 2 y de 4 años y las recurrencias que las siguen, de 24 síntomas del trastorno límite de la personalidad a lo largo de 16 años de seguimiento prospectivo.
Método: Un total de 290 pacientes que cumplían rigurosos criterios para el trastorno límite de la personalidad y 72 pacientes eje II de comparación fueron evaluados durante su admisión inicial utilizando una serie de entrevistas diagnósticas semiestructuradas. Los mismos instrumentos se administraron nuevamente en ocho períodos contiguos de dos años.
Resultados: Fue mucho más probable que remitieran los 12 síntomas agudos (ej. auto-mutilación, intentos de suicido con búsqueda de ayuda) del trastorno límite de la personalidad, por un periodo de 2 años y por un período de 4 años, que los 12 síntomas temperamentales (ej. ira crónica/ actos iracundos frecuentes, intolerancia de la soledad) de este trastorno. Igualmente, fue menos probable que estos síntomas agudos recurrieran después de una remisión por 2 años o de una remisión por 4 años.
Conclusiones: En conjunto, los síntomas del trastorno límite de la personalidad son bastante fluidos, y las remisiones y las recurrencias son comunes. Sin embargo, los síntomas agudos clínicamente más urgentes del trastorno límite de la personalidad parecen tener un mejor pronóstico que los síntomas temperamentales menos turbulentos del trastorno.

Hacia la definición del pródromo bipolar: Predictores dimensionales de los trastornos del espectro bipolar en jóvenes en riesgo

Danella M. Hafeman, M.D., Ph.D., John Merranko, M.A., David Axelson, M.D., Benjamin I. Goldstein, M.D., Ph.D., Tina Goldstein, Ph.D., Kelly Monk, B.S.N., R.N., Mary Beth Hickey, B.A., Dara Sakolsky, M.D., Ph.D., Rasim Diler, M.D., Satish Iyengar, Ph.D., David Brent, M.D., David Kupfer, M.D., Boris Birmaher, M.D.

Objetivo: Los autores buscaron evaluar los predictores sintomáticos dimensionales de los trastornos del espectro bipolar de nuevo inicio en jóvenes con riesgo familiar de trastorno bipolar (jóvenes «en riesgo»).
Método: Los sujetos fueron niños de entre 6 y 18 años de padres con trastorno bipolar I o II (N=359) y niños de la comunidad (N=220), para comparación. Al comienzo del seguimiento, 8,4% de los niños de padres bipolares tenían un trastorno del espectro bipolar. A lo largo de 8 años, 14,7% de los niños para quienes había datos de seguimiento (44/299) desarrollaron un trastorno del espectro bipolar de nuevo inicio (15 con trastorno bipolar I o II). Las medidas recogidas al comienzo del estudio y durante el seguimiento se redujeron utilizando análisis de factores y los factores (tanto en la línea de base como en la visita anterior a la conversión o al último contacto) se evaluaron como predictores de trastornos del espectro bipolar de nuevo inicio.
Resultados: En relación a los niños de comparación, los niños en riesgo y bipolares tuvieron niveles basales más altos de síntomas de ansiedad/depresión, desinhibición/falta de atención, externalización, maníacos subsindrómicos y de labilidad afectiva. Los predictores más fuertes de los trastornos del espectro bipolar de nuevo inicio fueron ansiedad/depresión en la evaluación inicial, labilidad afectiva al comienzo y en la evaluación proximal, y síntomas maníacos subsindrómicos en la evaluación proximal (<0.05). Mientras que la labilidad afectiva y la ansiedad/depresión aumentaron a lo largo del seguimiento en aquellos que posteriormente desarrollaron un trastorno del espectro bipolar, los síntomas maníacos aumentaron hasta el punto de conversión. Un análisis de ruta apoyó la hipótesis que la labilidad afectiva al comienzo predice un trastorno del espectro bipolar de nuevo inicio parcialmente a través de los síntomas maníacos aumentados en la consulta anterior a la conversión; anteriormente se asoció de forma significativa la edad de los padres al inicio del trastorno del ánimo con un riesgo aumentado de conversión. Mientras los jóvenes sin ansiedad/depresión, labilidad afectiva ni manía (y con uno de los padres de mayor edad en el inicio del trastorno del ánimo) tuvieron una probabilidad pronosticada de conversión a trastorno del espectro bipolar del 2%, aquellos con todos los factores de riesgo tuvieron una probabilidad pronosticada de conversión del 49%.
Conclusiones: Las medidas dimensionales de ansiedad/depresión, labilidad afectiva y manía son predictores importantes de los trastornos del espectro bipolar de nuevo inicio en los jóvenes en riesgo. Estos síntomas se seleccionaron de entre otros numerosos candidatos, lo que resalta la utilidad potencial clínica e investigativa de estos hallazgos.

Angustia durante el embarazo: Regulación epigenética de los genes relacionados con los glucocorticoides en la placenta y del neurocomportamiento fetal

Catherine Monk, Ph.D., Tianshu Feng, M.S., Seonjoo Lee, Ph.D., Izabela Krupska, M.A., Frances A. Champagne, Ph.D., Benjamin Tycko, M.D., Ph.D.

Objetivo: Se observa un riesgo aumentado de psicopatología en niños expuestos a la angustia materna prenatal, y el cortisol materno elevado y la regulación epigenética de los genes de las vías glucocorticoides en la placenta son mecanismos potenciales. Los autores examinaron la angustia materna y el cortisol salival en relación con el movimiento fetal y el ritmo cardíaco («acoplamiento») y la metilación del ADN de tres genes de las vías glucocorticoides—HSD11B2,NR3C1, yFKBP5—en placentas a término.
Método: Se recogieron cuestionarios sobre el ánimo y el cortisol salivar de 61 mujeres entre 24 y 27 semanas de gestación, y se realizó una evaluación fetal entre las semanas 34 y 37. Se analizó la metilación CpG en la placenta en los tres genes utilizando450K Beadchips y secuenciación de bisulfato; se evaluaron las correlaciones entre las variables maternas y fetales y la metilación de ADN; y se investigaron los efectos de la angustia materna en el comportamiento fetal a través de la metilación de ADN.
Resultados: El estrés percibido (Escala de Estrés Percibido), pero no el cortisol, se asoció con metilación CpG alterada en las placentas. En el tercil superior de la Escala de Estrés Percibido, los datos deBeadchip revelaron metilación modestamente elevada del gen HSD11B2, asociada con acoplamiento fetal más bajo (β=−0,51), y metilación modestamente elevada de FKBP5, también con acoplamiento fetal más bajo (β=−0,47). Estos aumentos en metilación fueron validados con secuenciación de bisulfato, en la que se dieron en una minoría de clones.
Conclusiones: Este es el primer estudio que relaciona los efectos de la angustia de mujeres embarazadas en el feto y los cambios epigenéticos en los genes placentarios. Dado que el aumento de la metilación de ADN en los genes HSD11B2 y FKBP5 se ve en una minoría de clones de secuenciación de bisulfato, estos cambios epigenéticos y las consecuencias funcionales pueden afectar subpoblaciones de células placentarias.

Fosfodiesterasa 10A en esquizofrenia: Un estudio con PET utilizando [¹¹C]IMA107

Tiago Reis Marques, M.D., Ph.D., Sridhar Natesan, M.Pharm., Ph.D., Flavia Niccolini, M.D., Marios Politis, M.D., Ph.D., Roger N. Gunn, Ph.D., Graham E. Searle, Ph.D., Oliver Howes, M.D., Ph.D., Eugenii A. Rabiner, M.B.B.Ch., F.C.Psych.(S.A.), Shitij Kapur, M.D., Ph.D.

Objetivo: La fosfodiesterasa 10A (PDE10A) es una enzima presente en las neuronas espinosas medianas del cuerpo estriado, que degrada los mensajeros secundarios intracelulares, desencadenada por la señalización de la dopamina. La industria farmacéutica tiene un interés considerable en los inhibidores del gen PDE10A porque se ha demostrado que tienen un efecto similar al de los antipsicóticos en los modelos animales. Sin embargo, se desconoce el estatus del gen PDE10A en la esquizofrenia. Utilizando un radioligando desarrollado y validado recientemente, [¹¹C]IMA107, los autores reportan la primera evaluación en vivo de la expresión cerebral del gen PDE10A en pacientes con esquizofrenia.
Método: Los autores compararon la disponibilidad del gen PDE10A en el cerebro de 12 pacientes con esquizofrenia crónica y 12 sujetos sanos de comparación, utilizando tomografía por emisión de positrones (PET) con [¹¹C]IMA107. Se generaron estimaciones regionales del potencial de ligamiento (BPND) del [¹¹C]IMA107 a partir de escáners PET utilizando el modelo de tejido de referencia simplificado, con el cerebelo como tejido de referencia para ligamiento no específico.
Resultados: No hubo ninguna diferencia significativa en las BPND de [¹¹C]IMA107 entre los pacientes de esquizofrenia y los sujetos de comparación en ninguna de las regiones cerebrales estudiadas (tálamo, caudado, putamen, núcleo acumbens, globus pallidus y substancia nigra). Tampoco hubo ninguna correlación significativa entre las BPND de [¹¹C]IMA107 y la severidad de los síntomas psicóticos o la dosis de antipsicóticos.
Conclusiones: Los pacientes con esquizofrenia tienen una disponibilidad normal de PDE10A en regiones cerebrales que se cree que están implicadas en la fisiopatología de este trastorno. Los hallazgos no apoyan la propuesta de una disponibilidad de PDE10A alterada en esquizofrenia. Se debate la implicación de este hallazgo para el desarrollo de nuevas medicinas.

Correlatos neurales de la irritabilidad en los trastornos bipolar y de desregulación disruptiva del ánimo

Jillian Lee Wiggins, Ph.D., Melissa A. Brotman, Ph.D., Nancy E. Adleman, Ph.D., Pilyoung Kim, Ph.D., Allison H. Oakes, B.A., Richard C. Reynolds, M.S., Gang Chen, Ph.D., Daniel S. Pine, M.D., Ellen Leibenluft, M.D.

Objetivo: El trastorno bipolar y el trastorno de desregulación disruptiva del ánimo (DMDD, por sus siglas en inglés) están clínica y fisiopatológicamente bien diferenciados, pero la irritabilidad puede ser un rasgo clínico de ambas enfermedades. Los autores examinan si los mecanismos neurales que median la irritabilidad difieren entre el trastorno bipolar y el DMDD, utilizando un paradigma de reconocimiento de emociones faciales, porque dicho reconocimiento es deficiente en ambos grupos de pacientes. La hipótesis de los autores fue que durante el reconocimiento de emociones faciales, la irritabilidad se asociaría con la activación disfuncional en la amígdala y otras regiones temporales y prefrontales en ambos trastornos, pero que la naturaleza de dichas asociaciones sería diferente entre el DMDD y el trastorno bipolar.
Método: Durante la adquisición de IRM funcional, 71 jóvenes (25 con DMDD, 24 con trastorno bipolar y 22 jóvenes sanos) realizaron una tarea de reconocimiento con caras que expresaban alegría, miedo e ira con intensidad emocional variable.
Resultados: Los participantes con DMDD y trastorno bipolar mostraron niveles similares de irritabilidad y no se diferenciaron ni entre ellos ni de los jóvenes sanos en la precisión al reconocer emociones faciales. La irritabilidad estuvo correlacionada con la actividad de la amígdala en todas las intensidades para todas las emociones en el grupo de DMDD; dicha correlación se observó en el grupo de trastorno bipolar sólo para las caras que expresaban miedo. En la ruta visual ventral, las asociaciones entre la actividad neural y la irritabilidad se encontraron e forma más consistente en el grupo de DMDD que en el grupo de trastorno bipolar, especialmente en respuesta a caras de ira ambiguas.
Conclusiones: Estos resultados sugieren especificidad diagnóstica en los correlatos neurales de irritabilidad, un síntoma tanto del DMDD como del trastorno bipolar. Esta evidencia de correlatos neurales bien definidos sugiere la necesidad de evaluar diferentes enfoques para tratar la irritabilidad en los dos trastornos.

August 2016 Issue

La fenomenología de la depresión mayor y la representatividad y naturaleza de los criterios del DSM

Kenneth S. Kendler, M.D.

Abstract: ¿Cómo deben relacionarse los criterios del DSM con los trastornos para los que han sido diseñados? Para abordar esta pregunta de forma empírica, el autor examina cómo los criterios sintomáticos del DSM-5 para depresión mayor captan las descripciones de la depresión clínica en la tradición psiquiátrica occidental post-Kraepelin tal como se describe en los manuales publicados entre 1900 y 1960. Se describieron 18 síntomas y signos de depresión, 10 de los cuales quedan cubiertos por los criterios del DSM para depresión mayor o melancolía. Para dos síntomas (estado de ánimo y contenido cognitivo), los criterios del DSM son considerablemente más estrictos que los descritos en los manuales. Cinco síntomas y signos (cambios en volición/motivación, lentitud del habla, ansiedad, otros síntomas físicos y despersonalización/desrealización) no están presentes en los criterios del DSM. En comparación con los criterios del DSM, estos autores hicieron más hincapié en los cambios cognitivos, físicos y psicomotrices y menos en los síntomas neurovegetativos. Estos resultados sugieren que hay rasgos importantes de la depresión mayor que los criterios del DSM no captan. Esto no posa ningún problema siempre que los criterios del DSM se entiendan como indicadores más que como factores constitutivos de los trastornos psiquiátricos. Sin embargo, desde el DSM-III, nuestro campo ha avanzado hacia una cosificación del DSM que implícitamente asume que los trastornos psiquiátricos realmente son los criterios del DSM. Es decir, hemos tomado un indicador de una cosa como la propia cosa. Por ejemplo, los buenos criterios diagnósticos deberían ser sucintos y requerir una inferencia mínima, pero algunos fenómenos clínicos críticos son sutiles, difíciles de evaluar y se experimentan de formas muy diversas. Este error conceptual ha contribuido al empobrecimiento de la psicopatología y ha afectado nuestra investigación, nuestro trabajo clínico y nuestra docencia de maneras indeseables.

Efectos cumulativos concurrentes y sostenidos del consumo de marihuana durante la adolescencia en los síntomas psicóticos subclínicos

Jordan Bechtold, Ph.D., Alison Hipwell, Ph.D., David A. Lewis, M.D., Rolf Loeber, Ph.D., Dustin Pardini, Ph.D.

Objetivo: Los adolescentes que consumen marihuana habitualmente pueden tener un riesgo aumentado de desarrollar síntomas psicóticos clínicos y subclínicos. Sin embargo, esta asociación se podría explicar por medio de la causalidad inversa de otros factores. Para abordar estas limitaciones, el presente estudio examinó si los adolescentes que consumen marihuana habitualmente muestran un aumento sistemático de síntomas psicóticos subclínicos que persiste durante periodos de abstinencia sostenida.
Método: La muestra incluía 1.009 niños que de primero y de séptimo grado. Desde los 13 a los 18 años, se registró anualmente el auto-reporte de la frecuencia de consumo de marihuana, los síntomas psicóticos subclínicos y diversas variables de confusión que podían variar por épocas (por ejemplo, consumo de otras sustancias, internalizar/externalizar problemas). Los modelos de efectos fijos (cambio intra-sujeto) examinaron si los adolescentes mostraron un aumento en los síntomas psicóticos subclínicos como función de su historia reciente o acumulada de consumo habitual de marihuana y si dichos efectos permanecían después de la abstinencia. Los modelos controlaron todos los factores estables en el tiempo (defecto) y varias covariables que variaban a lo largo del tiempo como posibles variables de confusión.
Resultados: Por cada año que los jóvenes consumieron marihuana de forma habitual, el nivel esperado de subsiguientes síntomas psicóticos subclínicos aumentó en un 21% y las posibilidades esperadas de que experimentaran subsiguiente paranoia subclínica o alucinaciones aumentó en un 133% y en un 92% respectivamente. El efecto del consumo habitual de marihuana sobre los síntomas psicóticos subclínicos subsiguientes persistió incluso cuando los adolescentes dejaron de consumir marihuana por un año. Dichos efectos se observaron después de controlar todas las variables estables en el tiempo y algunas variables de confusión que variaban con el tiempo. No se encontró evidencia de causalidad inversa.
Conclusiones: Estos resultados sugieren que el consumo habitual de marihuana puede aumentar de forma significativa el riesgo de que un adolescente experimente síntomas psicóticos subclínicos persistentes.

Cannabis, psicosis y mortalidad: Un estudio de cohorte de 50.373 hombres suecos

Edison Manrique-García, M.D., Ph.D., Antonio Ponce de León, Ph.D., Christina Dalman, M.D., Ph.D., Sven Andréasson, M.D., Ph.D., Peter Allebeck, M.D., Ph.D.

Objetivo: Los autores evaluaron 1) el riesgo general de muerte entre consumidores de cannabis en comparación con no consumidores y hasta qué punto la psicosis afecta el exceso de mortalidad; 2) la mortalidad entre las personas con trastornos psicóticos y hasta qué punto el consumo de cannabis afecta el exceso de mortalidad; y 3) el efecto de la interacción del consumo de cannabis y el diagnóstico de trastornos psicóticos en la mortalidad.
Método: Este fue un estudio longitudinal de 50.373 reclutas militares (edades 18-19) a quienes se les hizo seguimiento hasta aproximadamente los 60 años en el Registro Nacional de Causas de Muerte. Se utilizó el modelo de los riesgos proporcionales de Cox para evaluar el riesgo de muerte en relación con el consumo de cannabis al inicio del estudio y el diagnóstico de trastornos psicóticos.
Resultados: Los sujetos que al inicio del estudio tenían un historial de un marcado consumo de cannabis tuvieron un riesgo de muerte significativamente mayor (cociente de riesgo=1,4; IC 95%=1,1 - 1,8) que los que no tenían dicho historial. Los autores encontraron un exceso de mortalidad entre los sujetos con trastornos psicóticos, pero el nivel no fue diferente entre los que tenían un historial de consumo de cannabis (consumidores ocasionales: cociente de riesgo=3,8, IC 95%=2,8 - 5,0; consumidores fuertes: cociente de riesgo=3,8; IC 95%=2,6 - 6,2) y los que no presentaban dicho historial: (cociente de riesgo=3,7; IC 95%=3,1 - 44). No se observó ninguna interacción entre el consumo de cannabis y el diagnóstico de trastornos psicóticos con respecto a la mortalidad.
Conclusiones: Los resultados sugieren que los individuos con un historial temprano de consumo fuerte de cannabis tiene mayor riesgo de muerte que aquellos con en cuyo historial no aparece el consumo de cannabis. Aunque los autores ajustaron diversas variables de confusión al inicio del estudio, los resultados deben interpretarse con precaución debido a la falta de información sobre las variables de confusión en el período posterior al reclutamiento.

Exposición prenatal a la nicotina y riesgo de esquizofrenia en niños de una cohorte nacional de nacimiento

Solja Niemelä, M.D., Ph.D., Andre Sourander, M.D., Ph.D., Heljä-Marja Surcel, Ph.D., Susanna Hinkka-Yli-Salomäki, Ph.Lic., Ian W. McKeague, Ph.D., Keely Cheslack-Postava, Ph.D., Alan S. Brown, M.D., M.P.H.

Objetivo: El consumo de cigarrillos durante el embarazo es un problema importante de salud pública que tiene resultados adversos para la salud de los hijos y les causa anomalías en el neurodesarrollo. Su prevalencia en los Estados Unidos es del 12%-25%. Este estudio examinó la relación entre la exposición prenatal a la nicotina (nivel de cotinina) en los sueros archivados de las madres y la esquizofrenia en los hijos de una cohorte nacional de nacimiento.
Método: Los autores realizaron un estudio de casos y controles anidado de todos los nacimientos vivos en Finlandia entre 1983 y 1998. Los casos de esquizofrenia en los hijos (N=977) se identificaron a partir de un registro nacional y se aparearon 1:1 con controles teniendo en cuenta la fecha de nacimiento, el sexo y la residencia. Los niveles de cotinina del suero materno se midieron prospectivamente utilizando inmunoensayos cuantitativos, a partir de especímenes de suero desde la fase temprana hasta la fase media de la gestación, archivados en un biobanco nacional.
Resultados: Un nivel de cotinina materna más alto, medido como una variable continua, se asoció con mayores probabilidades de esquizofrenia (odds ratio=3,41; Intervalo de confianza 95%=1,86 - 6,24). La exposición materna fuerte a la nicotina definida categóricamente se relacionó con una aumento del 38% de la probabilidad de esquizofrenia. Estos hallazgos no fueron explicados por la edad de la madre, los trastornos psiquiátricos maternos o paternos, el estatus socio-económico ni por otras covariables. No hubo evidencia clara de que el peso por edad gestacional mediara las asociaciones.
Conclusiones: Este es el primer estudio, en conocimiento de los autores, de la relación entre un marcador del consumo de tabaco materno y la esquizofrenia. Ofrece la evidencia más concluyente hasta la fecha de que el consumo de tabaco durante el embarazo está asociado con la esquizofrenia. Si se replican, estos hallazgos sugieren que previniendo el consumo de tabaco durante el embarazo se puede reducir la incidencia de la esquizofrenia.

El efecto del tratamiento concomitante con ISRS y estatinas: Un estudio basado en la población

Ole Köhler, M.D., Christiane Gasse, R.Pharm., Ph.D., Liselotte Petersen, M.Sc., Ph.D., Katja G. Ingstrup, M.Sc., Ph.D., Andrew A. Nierenberg, M.D., Ole Mors, M.D., Ph.D., Søren D. Østergaard, M.D., Ph.D.

Objetivo: Tanto los estudios preclínicos como los ensayos clínicos han indicado que la combinación de un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) y una estatina puede tener efectos antidepresivos superiores en comparación con el tratamiento únicamente con ISRS. Los autores se propusieron evaluar si dicho efecto beneficioso se puede generalizar a una población más heterogénea de consumidores de ISRS.
Método: En un estudio de cohorte de alcance nacional que incluyó todos los consumidores nuevos de ISRS en Dinamarca entre 1997 y 2012, los autores compararon personas que tuvieron periodos de consumo concomitante de ISRS y estatinas con personas que tuvieron periodos de tratamiento únicamente con ISRS. Los resultados incluyeron las tasas de contactos con un hospital psiquiátrico (por cualquier causa), y contactos con un hospital psiquiátrico por motivo de depresión, comportamiento suicida y mortalidad por todas las causas. Utilizando la regresión de Cox y el análisis de riesgos competitivos, los autores calcularon y ajustaron los cocientes de riesgo (hazard ratios) para estos resultados.
Resultados: Los autores identificaron 872.216 consumidores nuevos de ISRS, de los cuales 113.108 (13,0%) tomaban una estatina concomitantemente. En comparación con el tratamiento únicamente con ISRS, el uso combinado de un ISRS y una estatina se asoció con un riesgo significativamente inferior tanto de contactar a un hospital psiquiátrico (cociente de riesgo ajustado=0,75; IC 95%=0,69 - 0,82) como de contactar a un hospital psiquiátrico por motivo de depresión ( cociente de riesgo ajustado=0,64; IC 95%=0,55 - 0,75) En comparación con el tratamiento únicamente con ISRS, el uso concomitante de ISRS y estatinas no se asoció con aumentos significativos en mortalidad por todas las causas (cociente de riesgo ajustado=1,04; IC 95%=0,96 - 1,12) ni con comportamiento suicida (cociente de riesgo ajustado=0,85; IC 95%=0,61 - 1,18).
Conclusiones: En una cohorte naturalista grande, el tratamiento concomitante con ISRS y estatinas resultó en ventajas considerables en comparación con el tratamiento únicamente con ISRS.

Un estudio de frecuencia de dosis, controlado con placebo, aleatorizado y doble ciego de la ketamina intravenosa en pacientes con depresión resistente al tratamiento

Jaskaran B. Singh, M.D., Maggie Fedgchin, Pharm.D., Ella J. Daly, M.D., Peter De Boer, Ph.D., Kimberly Cooper, M.S., Pilar Lim, Ph.D., Christine Pinter, M.S., James W. Murrough, M.D., Gerard Sanacora, M.D., Richard C. Shelton, M.D., Benji Kurian, M.D., Andrew Winokur, M.D., Maurizio Fava, M.D., Husseini Manji, M.D., Wayne C. Drevets, M.D., Luc Van Nueten, M.D.

Objetivo: La ketamina, un antagonista del receptor de glutamato N-metil-D-aspartato, ha demostrado un efecto antidepresivo de inicio rápido en pacientes con depresión resistente al tratamiento. Este estudio evaluó la eficacia de la administración intravenosa de ketamina dos y tres veces por semana para mantener los efectos antidepresivos iniciales en pacientes con depresión resistente al tratamiento.
Método: En un estudio doble ciego y multicéntrico, se asignó de forma aleatoria a adultos (de edades entre 18 y 64 años) con depresión resistente al tratamiento para recibir o bien ketamina intravenosa (0,5 mg/kg del peso corporal), o placebo intravenoso, administrado en un periodo de 40 minutos, dos o tres veces por semana, hasta por 4 semanas. Los pacientes que descontinuaron el tratamiento doble ciego después de por lo menos 2 semanas por falta de eficacia podían entrar en una fase abierta opcional de 2 semanas para recibir ketamina con la misma frecuencia que en la fase doble-ciega. La medida de resultados primarios fue el cambio desde el inicio del estudio hasta el día 15 en la puntuación total en la Escala de Montgomery-Åsberg para la Evaluación de la Depresión (MADRS).
Resultados: En total, 67 (45 mujeres) de 68 pacientes aleatorizados recibieron tratamiento. En los grupos que recibieron una dosis dos veces por semana, el cambio medio en la puntuación MADRS en el día 15 fue −18,4 (DE=12,0) para la ketamina y −5,7 (DE=10,2) para el placebo; en los grupos que recibieron el tratamiento tres veces por semana, el cambio medio fue −17,7 (DE=7,3) para la ketamina y −3,1 (SD=5,7) para el placebo. Se observaron comportamientos similares para la ketamina durante la fase abierta (dos veces por semana, −12,2 [DE=12,8] en el día 4; tres veces por semana, −14,0 [DE=12,5] en el día 5). Ambos regímenes fueron bien tolerados en general. Los efectos adversos más comunes (≥20%) derivados del tratamiento fueron dolor de cabeza, ansiedad, disociación, náuseas y mareo. Los síntomas disociativos ocurrieron de manera transitoria y se atenuaron con la repetición de las dosis.
Conclusiones: La administración de ketamina dos veces por semana y tres veces por semana en dosis de 0,5 mg/kg mantuvo una eficacia antidepresiva de forma similar en el transcurso de 15 días.

Un ensayo aleatorizado para evaluar la eficacia y seguridad de ABT-126, un agonista del receptor selectivo α7 nicotínico de acetilcolina, en el tratamiento del déficit cognitivo en esquizofrenia

George M. Haig, Pharm.D. M.B.A., Earle E. Bain, M.D., Weining Z. Robieson, Ph.D., Jeffrey D. Baker, Ph.D., Ahmed A. Othman, Ph.D.

Objetivo: El objetivo de los autores fue evaluar la eficacia y la seguridad del ABT-126, un agonista parcial del receptor selectivo α7 nicotínico, en pacientes estables con esquizofrenia.
Método: Se realizó un estudio de fase 2, de grupos paralelos, controlado con placebo y doble ciego por 12 semanas en los Estados Unidos. Se asignó de forma aleatoria a pacientes con esquizofrenia clínicamente estables para recibir una dosis diaria de 10mg de ABT-126, 25mg de ABT-126, o placebo. La medida de eficacia primaria fue el cambio desde el inicio del estudio hasta la semana 12 en la puntuación compuesta obtenida en la Batería Cognitiva de Consenso MATRICS (MCCB, por sus siglas en inglés), evaluada por una prueba t unilateral. Las medidas secundarias incluyeron las puntuaciones de los dominios de la batería MCCB y la puntuación total obtenida en la Evaluación de Habilidades basadas en el Desempeño UCSD, cada una evaluada por pruebas t bilaterales.
Resultados: Un total de 207 sujetos fueron asignados de manera aleatoria a los diferentes grupos de estudio, y 165 (81%) de los sujetos completaron el estudio. El ABT-126 mostró una mejoría que no alcanzó a ser significativa en la puntuación compuesta en la batería MCCB en la semana 12 (la diferencia media de mínimos cuadrados con respecto al placebo fue 1,3 y 1,5 para los grupos de 10 mg y 25 mg respectivamente). Se observó una interacción significativa entre tratamiento y estatus de fumador en el cambio medio entre el inicio del estudio y la puntuación compuesta final de la batería MCCB: los no fumadores (N=69) demostraron una diferencia con el placebo de 2,9 (EE=1,4) en el grupo de 10 mg y 5,2 (EE=1,6) en el grupo de 25mg, mientras que en los fumadores (N=113) no se observó ninguna diferencia. Entre los no fumadores en el grupo de 25 mg de ABT-126 (N=19), se dieron mejorías significativas en comparación con el placebo, en la evaluación final del aprendizaje verbal (diferencia media de mínimos cuadrados=5,5; EE=1,9), la memoria de trabajo (diferencia media de mínimos cuadrados=5,4; EE=2,0), y la atención/vigilancia (diferencia media de mínimos cuadrados=8,7; EE=2,5). Los eventos adversos más frecuentes para ABT-126 fueron mareo, diarrea y fatiga (todos con incidencia <8%>).
Conclusiones: El ABT-126 demostró un efecto procognitivo en sujetos no fumadores, particularmente en el aprendizaje verbal, la memoria de trabajo y la atención.

September 2016 Issue

Eficacia y seguridad de los antidepresivos añadidos a antipsicóticos para la esquizofrenia: Una revisión sistemática y un meta-análisis

Bartosz Helfer, M.Sc., Myrto T. Samara, M.D., Maximilian Huhn, M.D., Elisabeth Klupp, M.D., Claudia Leucht, M.D., Yikang Zhu, M.Med., Rolf R. Engel, Ph.D., Stefan Leucht, M.D.

Objetivo: Los autores examinaron la seguridad y la eficacia de los antidepresivos añadidos a los medicamentos antipsicóticos en el tratamiento de la esquizofrenia.
Método: Se hicieron búsquedas en múltiples bases de datos y publicaciones hasta junio de 2015 para identificar todos los ensayos controlados aleatorizados de antidepresivos añadidos en comparación con el placebo o el no tratamiento en esquizofrenia. Se examinaron los síntomas depresivos y negativos (resultados primarios), los síntomas generales, los síntomas positivos, los efectos secundarios, la exacerbación de la psicosis y las tasas de los pacientes que respondieron. Se realizaron análisis de subgrupos, meta-regresión y sensibilidad, igual que investigaciones de sesgo y riesgo de sesgo de las publicaciones.
Resultados: Se incluyeron 82 ensayos controlados aleatorizados con un total de 3.608 participantes. Los antidepresivos añadidos resultaron más eficaces que los controles para los síntomas depresivos (diferencia de medias estandarizada: –0,25; IC 95%=–0,38 a –0,12), síntomas negativos(diferencia de medias estandarizada: –0,30; IC 95%=–0,44 a –0,16), síntomas generales (diferencia de medias estandarizada: –0,24; IC 95%=–0,39 a –0,09), síntomas positivos (diferencia de medias estandarizada: –0,17;IC 95%=–0,33 a –0,01), calidad de vida (diferencia de medias estandarizada: –0,32; IC 95%=–0,57 a –0,06), y tasa de los pacientes que respondieron (cociente de riesgo: 1,52; IC 95%=1,29 a 1,78; número necesario a tratar para producir un beneficio: 5; IC 95%=4 a 7). Los efectos en los síntomas negativos y depresivos fueron más pronunciados cuando los umbrales mínimos de dichos criterios eran criterios de inclusión (diferencia de medias estandarizada: –0,34; IC 95%=–0,58 a –0,09 y diferencia de medias estandarizada: –0.58, IC 95%=–0,94 a –0,21, respectivamente). No hubo diferencias significativas entre los antidepresivos y los controles en cuanto a exacerbación de la psicosis, descontinuación prematura ni el número de participantes con un mínimo de un efecto adverso. Más pacientes de los que tomaron antidepresivos añadidos sufrieron de dolor abdominal, constipación, mareo y boca seca.
Conclusiones: El análisis de los resultados primarios (síntomas depresivos y negativos) sugiere que los antidepresivos adjuntos tienen pequeños efectos beneficiosos. Al parecer, este efecto adicional se logra con un bajo riesgo de exacerbación de la psicosis y con pocos efectos adversos. Sin embargo, los análisis secundarios y de subgrupos deben interpretarse con precaución y deben ser considerados como exploratorios.

Prevención de recaídas en farmacoterapia en el trastorno dismórfico corporal: Un estudio doble ciego, controlado con placebo

Katharine A. Phillips, M.D., Aparna Keshaviah, Sc.M., Darin D. Dougherty, M.D., Robert L. Stout, Ph.D., William Menard, B.A., Sabine Wilhelm, Ph.D.

Objetivo: El trastorno dismórfico corporal es común, angustiante y a menudo severamente incapacitante. Los inhibidores de recaptación de serotonina parecen ser eficaces, pero los pocos estudios existentes de farmacoterapia fueron a corto plazo (≤4 meses) y, hasta donde saben los autores, no se ha realizado ningún estudio de prevención de recaídas o de la fase de continuación. Los autores reportan resultados del primer estudio de prevención de recaídas en el trastorno dismórfico corporal.
Método: Adultos (N=100) con trastorno dismórfico corporal del DSM-IV recibieron escitalopram a etiqueta abierta por 14 semanas (fase 1); después, se escogieron aleatoriamente 58 de los participantes para la continuación del tratamiento doble-ciego con escitalopram versus cambio a placebo por 6 meses (fase 2). Se utilizaron medidas de resultados confiables y válidas.
Resultados: En la fase 1, el 67,0% de los sujetos tratados y el 81,1% de los sujetos que completaron la fase 1 respondieron al escitalopram. La severidad del trastorno dismórfico corporal (tanto en el grupo de intención de tratar como en el grupo de los que completaron la fase) y la introspección, los síntomas depresivos, el funcionamiento psicológico y la calidad de vida mejoraron de forma significativa desde el inicio hasta el final de la fase 1. En la fase 2, el tiempo hasta la recaída fue significativamente más largo con el tratamiento con escitalopram que con placebo (cociente de riesgo=2,72; IC 95%=1,01–8,57). Las proporciones de recaídas de la fase 2 fueron 18% para escitalopram y 40% para placebo. Entre los sujetos tratados con escitalopram, la severidad del trastorno dismórfico corporal disminuyó en forma significativa a lo largo del tratamiento, en el que el 35,7% de los sujetos mostraron mejoría. No hubo ninguna diferencia significativa entre los grupos en cuanto a la severidad del trastorno antipsicótico corporal, introspección, síntomas depresivos, funcionamiento psicosocial o la calidad de vida.
Conclusiones: El escitalopram en la fase de continuación retrasó el tiempo hasta la recaída y el número de sujetos tratados con escitalopram que recayeron fue inferior al de los sujetos tratados con placebo. La severidad del trastorno dismórfico corporal mejoró de manera significativa durante 6 meses adicionales de tratamiento con escitalopram después de una respuesta aguda; más de un tercio de los sujetos tratados con escitalopram siguieron mejorando.

Resultados de la reducción de la dosis de citalopram en una población de veteranos de guerra

Thomas S. Rector, Ph.D., Pharm.D., Selcuk Adabag, M.D., Francesca Cunningham, Pharm.D., David Nelson, Ph.D., Eric Dieperink, M.D.

Objetivo: Un comunicado de salud pública emitido por la Administración de Productos Alimenticios y Farmacéuticos (Food and Drug Administration) declaraba que las dosis de citalopram que excedían 40 mg/día ya no se cosideraban seguras debido a un riesgo descubierto recientemente, dependiente de la dosis, de prolongación del intervalo QT. Los autores compararon la incidencia de las hospitalizaciones y la mortalidad cuando las dosis altas de citalopram se reducían o no se reducían a ≤40 mg/día.
Método: Se utilizaron historias médicas electrónicas a nivel nacional, recopiladas por la Administración de Salud a Veteranos de Guerra, para llevar a cabo un estudio retrospectivo de una población que estaba tomando citalopram en dosis superiores a 40 mg/día cuando se expidió el comunicado de salud en agosto de 2011. Se compararon las hospitalizaciones y la mortalidad después de que las dosis de citalopram de 40 mg/día fueran reducidas y de que no lo fueran, utilizando la regresión múltiple de Cox.
Resultados: La cohorte en riesgo de 35.848 veteranos (edad media, 58 años [DE=11%]; 92% hombres) recibía prescripciones de citalopram de 64 mg/día (DE=8,3) en promedio. En los 180 días posteriores a la expedición del comunicado de seguridad, el 60% habían diligenciado prescripciones para ≤40 mg/día. Se encontró que las hospitalizaciones por todas las causas o las muertes aumentaron de manera significativa después de la reducción de las dosis (cociente de riesgo ajustado=4,5; IC 95%=4,1–5,0), igual que las hospitalizaciones por depresión o muerte por todas las causas (cociente de riesgo ajustado=2,2; IC 95%=1,8–2,6). La mortalidad no se redujo (cociente de riesgo ajustado=1,0; IC 95%=0,8–1,3), ni tampoco se redujeron las hospitalizaciones por arritmias o las muertes por todas las causas (cociente de riesgo ajustado=1,3; IC 95%=1,0–1,7).
Conclusiones: La reducción de las dosis prescritas de citalopram para acomodarse a un nuevo límite de seguridad se asoció con una mayor tasa de hospitalización en una población grande de pacientes a los que habían tratado con dosis substancialmente superiores. Estipular un límite de seguridad para las dosis de citalopram antes de que se establecieran los beneficios y los riesgos de esta acción parece haber tenido consecuencias clínicas indeseadas.

Vías heredables y no heredables hacia los comportamientos tempranos de dureza e insensibilidad afectiva

Luke W. Hyde, Ph.D., Rebecca Waller, Ph.D., Christopher J. Trentacosta, Ph.D., Daniel S. Shaw, Ph.D., Jenae M. Neiderhiser, Ph.D., Jody M. Ganiban, Ph.D., David Reiss, M.D., Leslie D. Leve, Ph.D.

Objetivo: Los comportamientos de dureza e insensibilidad afectiva en la infancia temprana indican un mayor riesgo de trayectorias de comportamiento antisocial y rasgos de dureza e insensibilidad afectiva que culminan en diagnósticos posteriores de trastorno de la conducta, trastorno de personalidad antisocial y psicopatía. Los estudios demuestran una alta heredabilidad de los rasgos de dureza e insensibilidad afectiva, pero pocas investigaciones han examinado vías heredables específicas hacia los comportamientos de dureza e insensibilidad afectiva. Los estudios también indican que la crianza positiva de los hijos protege del desarrollo de los rasgos de dureza e insensibilidad afectiva, pero no se han utilizado diseños informados genéticamente para confirmar que dichas relaciones no sean el producto de las correlaciones entre los genes y el entorno. En una muestra de niños adoptados y sus madres biológicas y adoptivas, los autores miraron nuevas vías heredables y no heredables hacia los comportamientos de dureza e insensibilidad afectiva en la edad preescolar.
Método: En una cohorte de adopción de 561 familias, se examinaron el historial de comportamiento asocial severo evaluado en madres biológicas y las observaciones del refuerzo positivo de madres adoptivas como predictores de comportamientos de dureza e insensibilidad afectiva a los 27 meses.
Resultados: A pesar del contacto limitado lo de la falta de contacto con los hijos, el comportamiento antisocial de las madres biológicas predijo los comportamientos de dureza e insensibilidad afectiva. El refuerzo positivo de las madres adoptivas protegió de comportamientos tempranos de dureza e insensibilidad afectiva. Los niveles altos de refuerzo positivo de las madres adoptivas atenuó los efectos del riesgo heredable de comportamientos de dureza e insensibilidad afectiva que posa el comportamiento antisocial de las madres biológicas.
Conclusiones: Los hallazgos dilucidan vías heredables y no heredables hacia los comportamientos tempranos de dureza e insensibilidad afectiva. Los resultados ofrecen una vía heredable específica hacia los comportamientos de dureza e insensibilidad afectiva y evidencia decisiva que el comportamiento de los padres en la crianza es un factor no heredable importante en el desarrollo de los comportamientos de dureza e insensibilidad afectiva. El hallazgo que el refuerzo positivo atenuó el riesgo heredable de comportamientos de dureza e insensibilidad afectiva tiene implicaciones translacionales importantes para la prevención de trayectorias al comportamiento antisocial grave.

Efecto del matrimonio en el riesgo de inicio de trastorno por consumo de alcohol: Un análisis longitudinal y co-relativo en una muestra nacional sueca

Kenneth S. Kendler, M.D., Sara Larsson Lönn, Ph.D., Jessica Salvatore, Ph.D., Jan Sundquist, M.D., Ph.D., Kristina Sundquist, M.D., Ph.D.

Objetivo: El objetivo de los autores fue aclarar a relación entre el matrimonio y el riesgo de trastorno por consumo de alcohol.
Método: La asociación entre el estado civil y el riesgo para el primer registro de trastorno por consumo de alcohol en informes médicos, criminales y de farmacias se evaluó en una cohorte sueca basada en la población (N=3.220.628) utilizando diseños longitudinales de supervivencia dependiente del tiempo y co-relativos.
Resultados: El primer matrimonio se asoció con una disminución substancial del riesgo de inicio de trastorno por consumo de alcohol en hombres (cociente de riesgo=0,4; IC 95%=0,40–0,42) y mujeres (cociente de riesgo=0,2; IC 95%=0,26–0,28). Dicha asociación fue ligeramente más fuerte cuando el cónyuge no tenía un trastorno por consumo de alcohol de por vida, mientras que tener un esposo con un trastorno por consumo de alcohol de por vida aumentaba el riesgo de un subsiguiente registro por trastorno por consumo de alcohol tanto en hombres (cociente de riesgo=1,29; IC 95%=1,16–1,43) y mujeres (cociente de riesgo=1,18; IC 95%=1,06–1,30). En ambos sexos, el efecto protector del matrimonio fue significativamente mayor en los que tenían un historial familiar de trastorno por consumo de alcohol que en los que no lo tenían. Tanto en hombres como en mujeres, las asociaciones entre el matrimonio y el riesgo de trastorno por consumo de alcohol en los primos, medios hermanos, hermanos y gemelos monozigóticos discordantes por estado civil fue igual de fuerte que el que se observó en la población general.
Conclusiones: El primer matrimonio con un cónyuge sin un trastorno por consumo de alcohol de por vida está asociado con una gran reducción del riesgo de trastorno por consumo de alcohol. Esta asociación no se puede explicar con covariables estándar, o como indican los análisis co-relativos, variables de confusión genéticas familiares o de entorno compartido. Estos resultados son consistentes con la hipótesis que los aspectos psicológicos y sociales del matrimonio, y en concreto las interacciones conyugales de monitoreo de la salud, protegen fuertemente del desarrollo del trastorno por consumo de alcohol. Los efectos protectores del matrimonio en cuanto al riesgo de trastorno por consumo de alcohol aumentan en aquellos que tienen un riesgo familiar alto de alcoholismo.

Desempeño de los criterios del DSM-5 para el trastorno por duelo complicado persistente en una muestra de una comunidad de familiares afligidos de militares

Stephen J. Cozza, M.D., Joscelyn E. Fisher, Ph.D., Christine Mauro, Ph.D., Jing Zhou, M.S., Claudio D. Ortiz, Ph.D., Natalia Skritskaya, Ph.D., Melanie M. Wall, Ph.D., Carol S. Fullerton, Ph.D., Robert J. Ursano, M.D., M. Katherine Shear, M.D.

Objetivo: El objetivo de este artículo fue examinar la precisión de los criterios propuestos por el DSM-5 para el trastorno por duelo complicado persistente, para la identificación de casos putativos de duelo clínicamente incapacitante y para la exclusión de casos no clínicos. Se evaluó de manera similar el desempeño de series de criterios para el trastorno por duelo prolongado y por duelo complicado.
Método: Los participantes eran familiares de miembros de las fuerzas militares de los Estados Unidos que murieron por cualquier causa desde el 11 de septiembre de 2001 (N=1.732). Se derivaron muestras clínicas putativas y no clínicas de esta muestra comunitaria utilizando puntuaciones de corte del Inventario de Duelo Complicado y la escala de Adaptación Social y Laboral. Los ítems de una herramienta de auto-reporte del duelo (Cuestionario del Duelo Complicado) se aparearon con los criterios del trastorno por duelo complicado persistente, trastorno por duelo prolongado y duelo complicado del DSM-5. Se utilizaron los ítem endosados por dichos criterios para identificar casos.
Resultados: Las series de criterios variaron en su capacidad de identificar casos clínicos. Los criterios del DSM-5 para el trastorno por duelo complicado persistente identificaron el 53% de los casos, los criterios del trastorno por duelo prolongado identificaron el 59% y los criterios del trastorno por duelo complicado identificaron más del 90% de dichos casos. Todos las series de criterios excluyeron con precisión prácticamente todos los casos de duelo no clínicos y excluyeron con precisión la depresión en la ausencia de duelo clínico.
Conclusiones: Los criterios del DSM-5 para el trastorno por duelo complicado persistente excluyen con precisión el duelo normativo, no clínico, pero también excluyen casi la mitad de los casos clínicos, mientras que los criterios de duelo complicado excluyen los casos no clínicos y al mismo tiempo identifican más del 90% de los casos clínicos. Los autores concluyen que son necesarias modificaciones significativas para mejorar la identificación de casos con los criterios diagnósticos del DSM-5 para el trastorno por duelo complicado persistente. Los criterios para el duelo complicado son superiores en cuanto a la identificación precisa del duelo clínicamente incapacitante.

Asociación del metabolismo en estado de reposo en la red neuronal del miedo con las activaciones de la extinción de recuerdos y las medidas clínicas en los individuos expuestos a un traumatismo

Marie-France Marin, Ph.D., Huijin Song, Ph.D., Michael B. VanElzakker, Ph.D., Lindsay K. Staples-Bradley, M.A., Clas Linnman, Ph.D., Edward F. Pace-Schott, Ph.D., Natasha B. Lasko, Ph.D., Lisa M. Shin, Ph.D., Mohammed R. Milad, Ph.D.

Objetivo: La terapia basada en la exposición, un tratamiento efectivo para el trastorno por estrés postraumático (TEPT), se basa en principios de aprendizaje de la extinción. En pacientes con TEPT, se han observado patrones disfuncionales en los circuitos neuronales utilizando medidas de activación en estado de reposo o funcionales. Queda por determinar si el la actividad en reposo predice las activaciones durante el recuerdo de la extinción o la severidad de los síntomas de TEPT. Además, sigue sin estar claro si la exposición al traumatismo per se afecta la actividad en reposo en estos circuitos. Los autores emplearon un enfoque multimodal para examinar la relación entre el metabolismo en estado de reposo, los síntomas clínicos y las activaciones durante el recuerdo de la extinción.
Método: Se reclutaron tres cohortes: Pacientes con TEPT (N=24), individuos expuestos a un traumatismo sin TEPT (TENP, por sus siglas en inglés) (N=20), y sujetos sanos de comparación no expuestos a un traumatismo (N=21). A los participantes se les tomó una tomografía por emisión de positrones en estado de reposo 4 días antes de un IRM funcional, condicionador del miedo y un paradigma de extinción.
Resultados: El metabolismo en reposo de la amígdala se correlacionó de forma negativa con el funcionamiento cínico (medido por la Escala de Evaluación Global del Funcionamiento), en el grupo TENP, y el metabolismo en reposo del hipocampo estuvo correlacionado de forma negativa con el funcionamiento clínico en el grupo con TEPT. En el grupo con TEPT, el metabolismo en reposo de la corteza cingulada dorsal anterior (CCDA) estuvo correlacionado de forma positiva con la severidad de los síntomas del TEPT y predijo más activaciones de la CCDA repero menos activaciones de la corteza prefrontal ventromedial y del hipocampo durante el recuerdo de la extinción. El grupo TENP tuvo menos metabolismo en reposo de la amígdala en comparación con el grupos con TEPT y el grupo sano de comparación, y mostró menor metabolismo en reposo del hipocampo en relación al grupo sano de comparación.
Conclusiones: El metabolismo en reposo en los circuitos del miedo estuvo correlacionado con el funcionamiento, los síntomas de T y las activaciones de recuerdo de extinción, ofreciendo más evidencia de la importancia de esta red para la fisiopatología del TEPT. Los hallazgos del estudio también resaltan el hecho que la disfunción crónica en la amígdala y el hipocampo se puede demostrar en los individuos con TEPT y en otros individuos expuestos a un traumatismo, incluso sin exposición a un estímulo evocador.

October 2016 Issue

Prevención de suicidio con armas de fuego en los Estados Unidos: Qué funciona y qué es posible

J. John Mann, M.D., Christina A. Michel, B.A.

Objetivo: Alrededor de 21.000 suicidios en los Estados Unidos en 2014 involucraron una arma de fuego. Los autores revisaron evidencia de todo el mundo con referencia a la relación entre las tasas de propiedad de armas de fuego y las tasas de suicidio con armas de fuego y la efectividad potencial de las estrategias basadas en las políticas para prevenir los suicidios con arma de fuego en los Estados Unidos.
Método: Se identificaron publicaciones relevantes en PubMed, PsycINFO, MEDLINE y Google Académico desde 1980 hasta septiembre de 2015, utilizando los términos de búsqueda «suicidio» Y «arma de fuego» O «armas». Excluyendo los duplicados, se encontraron 1.687 resultados, 60 de los cuales se seleccionaron para inclusión; a partir de dichas fuentes se identificaron otros 10 estudios, para un total de 70 estudios.
Resultados: Los estudios de casos y controles y ecológicos que investigaron variaciones geográficas y temporales en la propiedad de armas de fuego y suicidios con armas de fuego indican que un mayor acceso a las armas de fuego está asociado con tasas más altas de suicidio con arma de fuego. Análisis de series temporales, principalmente de otros países, muestran que la legislación que limita la propiedad de armas de fuego reduce las tasas de suicidio con arma de fuego. Dado que la Segunda Enmienda de la constitución de los Estados Unidos restringe la legislación limitando en gran medida el acceso a las armas de fuego en los Estados Unidos, se pasó a hacer más énfasis en la restricción del acceso a dichas armas para aquellos en riesgo de autolesionarse o lesionar a los demás. La mayoría de los suicidios son con armas que se compraron años antes. Las iniciativas específicas que se han emprendido, como órdenes de protección de violencia con armas, tecnología de armas inteligentes y campañas pedagógicas para la seguridad en el uso de armas, reducen potencialmente el acceso de los individuos suicidas a las armas adquiridas previamente. Dichas medidas son demasiado nuevas para tener evidencia de su efectividad.
Conclusiones: Restringir en gran medida la disponibilidad de las armas de fuego y el acceso a las mismas ha reducido las tasas de suicidio con arma de fuego en otros países pero no parece factible en los Estados Unidos. Los enfoques que restringen el acceso de individuos en riesgo a armas de fuego ya adquiridas, que implican al público y a los principales agentes, requieren la urgente implementación y evaluación de los resultados para la prevención del suicidio con arma de fuego.

Un calculador del riesgo individualizado para la investigación en psicosis prodrómica

Tyrone D. Cannon, Ph.D., Changhong Yu, M.S., Jean Addington, Ph.D., Carrie E. Bearden, Ph.D., Kristin S. Cadenhead, M.D., Barbara A. Cornblatt, Ph.D., Robert Heinssen, Ph.D., Clark D. Jeffries, Ph.D., Daniel H. Mathalon, Ph.D., M.D., Thomas H. McGlashan, M.D., Diana O. Perkins, M.D., M.P.H., Larry J. Seidman, Ph.D., Ming T. Tsuang, M.D., Ph.D., Elaine F. Walker, Ph.D., Scott W. Woods, M.D., Michael W. Kattan, Ph.D.

Objetivo: Aproximadamente el 20%–35% de los individuos entre 12 y 35 años que cumplen con los criterios de un síndrome de riesgo prodrómico viran hacia la psicosis en los 2 años siguientes. Sin embargo, esta cifra ignora el hecho que los casos clínicos de alto riesgo varían considerablemente en riesgo. El objetivo de los autores fue crear un calculador de riesgo, basado en los perfiles de los indicadores de riesgo, capaz de determinar la probabilidad de conversión a psicosis en pacientes individuales.
Método: Los sujetos de estudio fueron 596 participantes con alto riesgo clínico de la segunda fase delNorth American Prodrome Longitudinal Study (Estudio longitudinal estadounidense del Pródromo) a quienes se les hizo seguimiento hasta el momento de la conversión a psicosis o el último contacto (hasta 2 años). Los predictores que se examinaron se limitaron a aquellos que están respaldados por estudios previos y se pueden obtener con facilidad en escenarios clínicos generales. Se utilizó la regresión de tiempo a evento para construir un modelo multivariado para predecir la conversión, con validación interna utilizando 1.000 remuestreos bootstrap.
Resultados: La probabilidad de conversión a psicosis en 2 años fue del 16%. Se encontró que niveles más altos de contenido inusual del pensamiento y sentimiento de sospecha, mayor disminución en el funcionamiento social, menor aprendizaje verbal y desempeño de la memoria, velocidad más lenta de procesamiento y menor edad en el momento de inicio, todos son factores que contribuyen al riesgo individual de psicosis. Los eventos de vida estresantes, el trauma y el historial familiar de esquizofrenia no fueron predictores significativos. El modelo multivariado obtuvo un índice de concordancia de 0,71 y, como se reporta en un artículo de Carrión et al., publicado de manera concurrente con este, se validó en una serie de datos externos independientes. Los resultados se ejemplifican en una herramienta de predicción de riesgo basada en la web diseñada para ser de máxima utilidad en protocolos de investigación relacionados con el pródromo en psicosis.
Conclusiones: Existe un calculador de riesgo comparable en precisión a los de la enfermedad cardiovascular y el cáncer, para predecir riesgos de conversión individualizados en casos clínicos de alto riesgo acabados de identificar. Dado que el calculador de riesgo se puede aplicar de forma válida solamente para los pacientes que dan positivo en la herramientaStructured Clinical Interview for Psychosis Risk Syndromes (Entrevista cínica estructurada para síndromes de riesgo de psicosis), cuya administración requiere entrenamiento, sus usos más inmediatos serán en la investigación sobre los factores de riesgo de psicosis y en ensayos clínicos para la investigación (de prevención).

Predicción personalizada de psicosis: Validación externa del calculador de riesgo de psicosis de NAPLS-2 con el Proyecto EDIPPP

Ricardo E. Carrión, Ph.D., Barbara A. Cornblatt, Ph.D., M.B.A., Cynthia Z. Burton, Ph.D., Ivy F. Tso, Ph.D., Andrea M. Auther, Ph.D., Steven Adelsheim, M.D., Roderick Calkins, Cameron S. Carter, M.D., Ph.D., Tara Niendam, Ph.D., Tamara G. Sale, M.A., Stephan F. Taylor, M.D., William R. McFarlane, M.D.

Objetivo: Como parte de la segunda parte del Estudio Longitudinal Estadounidense del Pródromo (NAPLS-2, por sus siglas en inglés), Cannon et al. reportan sus resultados, de forma concurrente con el presente artículo, sobre el calculador de riesgo para la predicción individualizada de un trastorno psicótico en un período de 2 años. El estudio actual representa una validación externa del calculador de riesgo de psicosis de NAPLS-2 utilizando una muestra independiente de pacientes con alto riesgo clínico de psicosis, reunida como parte del Programa de Detección temprana, Intervención y Prevención de Psicosis (EDIPPP, por sus siglas en inglés).
Método: Del total de la muestra de EDIPPP de 210 sujetos con riesgo clínico alto con base en la Entrevista Estructurada para Síndromes Prodrómicos, a 176 se les hizo como mínimo una evaluación de seguimiento y se les incluyó en la construcción de un nuevo modelo de predicción con seis variables de predicción en el calculador de riesgo de psicosis de NAPLS-2 (pensamientos inusuales y sospecha, desempeño en la prueba de codificación de símbolos, desempeño en la prueba de aprendizaje verbal, disminución en funcionamiento social, edad en el momento de inicio e historial familiar). El desempeño de discriminación se evaluó con el área bajo la curva característica operativa del receptor (AUC) El calculador de riesgo de NAPLS-2 se utilizó entonces para generar un estimado de riesgo de psicosis para cada caso en la muestra externa de validación.
Resultados: El modelo de validación externa mostró buena discriminación, con una AUC de 0,790 (IC 95%=0,644–0,937). Además, el riesgo personalizado generado por el calculador de riesgo ofreció un estimado sólido del resultado real de la conversión en la muestra de validación.
Conclusiones: Dos muestras independientes de pacientes con alto riesgo clínico convergen para validar el calculador de riesgo de psicosis de NAPLS-2. Este calculador de predicción representa un paso significativo hacia la intervención temprana y el tratamiento personalizado de los trastornos psicóticos.

Las asociaciones bidireccionales entre las experiencias psicóticas y los trastornos mentales del DSM-IV

John J. McGrath, M.D., Ph.D., Sukanta Saha, Ph.D., Ali Al-Hamzawi, M.D., Laura Andrade, M.D., Ph.D., Corina Benjet, Ph.D., Evelyn J. Bromet, Ph.D., Mark Oakley Browne, M.D., Ph.D., Jose M. Caldas de Almeida, M.D., Ph.D., Wai Tat Chiu, A.M., Koen Demyttenaere, M.D., Ph.D., John Fayyad, M.D., Silvia Florescu, M.D., Ph.D., Giovanni de Girolamo, M.D., Oye Gureje, M.D., Ph.D., Josep Maria Haro, Ph.D., Margreet ten Have, Ph.D., Chiyi Hu, M.D., Ph.D., Viviane Kovess-Masfety, M.D., Ph.D., Carmen C.W. Lim, M.Sc., Fernando Navarro-Mateu, M.D., Ph.D., Nancy Sampson, B.A., José Posada-Villa, M.D., Kenneth S. Kendler, M.D., Ronald C. Kessler, Ph.D.

Objetivo: Si bien actualmente se reconoce que las experiencias psicóticas están asociadas con un riesgo elevado de posteriores trastornos mentales, no se comprenden con detalle las relaciones recíprocas retrasadas entre los inicios tempranos de las experiencias psicóticas y los trastornos mentales. Utilizando datos de las Encuestas Mundiales de la Salud Mental (WMH, por sus siglas en inglés) de la Organización Mundial de la Salud, los autores evaluaron las asociaciones temporales bidireccionales entre las experiencias psicóticas y los trastornos mentales.
Método: Las encuestas de la WMH evaluaron la prevalencia de por vida y la edad al inicio de las experiencias psicóticas y 21 trastornos mentales comunes del DSM-IV en 31.261 participantes adultos de 18 países. Se emplearon modelos de supervivencia de tiempo discreto para examinar las asociaciones bivariadas y multivariadas entre las experiencias psicóticas y los trastornos mentales.
Resultados: Las experiencias psicóticas primarias temporales estuvieron asociadas de forma significativa con el subsiguiente primer comienzo de ocho de los 21 trastornos mentales (trastorno depresivo mayor, trastorno bipolar, trastorno de ansiedad generalizada, fobia social, trastorno por estrés postraumático, trastorno de ansiedad por separación en adultos, bulimia nerviosa y abuso de alcohol), con un índice de probabilidad (odds ratio) entre 1,3 (IC 95%=11,2–1,5) para trastorno depresivo mayor y 2,0 (IC 95%=1,5–2,6) para trastorno bipolar. En contraste, 18 de los 21 trastornos mentales primarios estuvieron asociados de forma significativa con el subsiguiente primer comienzo de experiencias psicóticas, con un índice de probabilidad entre 1,5 (IC 95%=1,0–2,1) para trastorno de ansiedad por separación infantil y 2,8 (IC 95%=1,0–7,8) para anorexia nerviosa.
Conclusiones: Mientras las experiencias psicóticas primarias temporales están asociadas con un riesgo elevado de varios trastornos mentales subsiguientes, estos datos muestran que la mayoría de los trastornos mentales están asociados con un riesgo elevado de subsiguientes experiencias psicóticas. Futuras investigaciones de los factores subyacentes que explican estas relaciones de orden temporal pueden arrojar luz sobre la etiología de las experiencias psicóticas.

Efectos a largo plazo del ‘empleo con apoyo’ basado en la evidencia sobre las ganancias y sobre la participación en la SSI (Seguridad de Ingreso Suplementario) y la SSDI (Seguro de Discapacidad del Seguro Social ) en los individuos con discapacidades psiquiátricas

Judith A. Cook, Ph.D., Jane K. Burke-Miller, Ph.D., Emily Roessel, M.P.P.

Objetivo: Este estudio examina los efectos a largo plazo de los servicios de ‘empleo con apoyo’ basado en la evidencia en tres resultados vocacionales: participación en la fuerza laboral, ingresos y consecución del estado de no beneficiario de la seguridad social (SSA, por sus siglas en inglés:Social Security Adminstration) por medio de la suspensión o la terminación de los pagos en efectivo por incapacidad por motivo de trabajo (NSTW, por sus siglas en inglés).
Método: Los datos de 449 individuos con incapacidades psiquiátricas que participaron en un ensayo controlado multicéntrico de ‘empleo con apoyo’ se aparearon con datos de la seguridad social (SSA) para un período de 13 años (2000-2012) posterior a los servicios de empleo con apoyo. Los resultados a largo plazo se analizaron utilizando modelos de regresión de efectos aleatorios que comparaban los participantes en las condiciones experimental y de control en medidas de empleo, ingresos y consecución de estado NSTW. Los autores hicieron ajustes para tiempo, edad, raza/etnicidad, género, educación, diagnóstico de esquizofrenia, historial de abusos de sustancias y región geográfica.
Resultados: Los resultados generales fueron modestos en los 13 años de seguimiento: 32,9% de los participantes tuvieron algún tipo de ingresos y 13,1% consiguiendo el estatus NSTW. Los receptores de ‘empleo con apoyo’ tenían casi tres veces más posibilidades que los sujetos control de ser empleados a lo largo de los 13 años (odds ratio=2,89) Aunque los ingresos fueron bajos, los participantes de ‘empleo con apoyo’ tuvieron ingresos mensuales significativamente más altos que los sujetos control a lo largo del tiempo (estimado del parámetro=$23,82) y tuvieron más probabilidades que los sujetos control de obtener el estatus NSTW (odds ratio=12.99). El efecto de ‘empleo con apoyo’ disminuyó y se atenuó completamente con el tiempo.
Conclusiones: Los hallazgos del estudio indican una ventaja vocacional leve pero significativa para los receptores de ‘empleo con apoyo’ basado en la evidencia en la década posterior a la entrega del servicio, lo que aumenta la evidencia de la durabilidad de los efectos del ‘empleo con apoyo’. Los resultados pueden informar políticas diseñadas para ayudar a los trabajadores a fortalecer la seguridad económica y disminuir la dependencia de los beneficios por incapacidad de la seguridad social.

Depresión mixta en trastorno bipolar: Tasa de prevalencia y correlatos clínicos durante el seguimiento naturalístico en la red bipolar Stanley

Shefali Miller, M.D., Trisha Suppes, M.D., Ph.D., Jim Mintz, Ph.D., Gerhard Hellemann, Ph.D., Mark A. Frye, M.D., Susan L. McElroy, M.D., Willem A. Nolen, M.D., Ph.D., Ralph Kupka, M.D., Ph.D., Gabriele S. Leverich, L.C.S.W., Heinz Grunze, M.D., Lori L. Altshuler, M.D., Paul E. Keck, M.D., Robert M. Post, M.D.

Objetivo: El DSM-5 introdujo el especificador «con características mixtas» para los episodios depresivos mayores. Los autores evaluaron la prevalencia y la fenomenología de la depresión mixta en pacientes con trastorno bipolar y compararon cualitativamente una gama de umbrales de diagnóstico para depresión mixta.
Método: En un estudio naturalístico, a 907 pacientes adultos de consulta externa con trastorno bipolar que participaban en la Red Bipolar de la Fundación Stanley, se les hizo seguimiento en 14.2140 visitas desde 1995 hasta 2002. En cada visita se administraron el Inventario de Sintomatología Depresiva–Versión Evaluada por un Clínico (IDS-C) y la Escala de Evaluación de Manía de Young (YMRS).
Resultados: La depresión mixta, definida por una puntuación ≥15 el inventario IDS-C y una puntuación >2 y <12 en la misma visita en la escala YMRS, se observó en 2.139 visitas (14,9% del total de las visitas y 43,5% de las visitas con depresión) por 584 pacientes (64,4% de todos los pacientes). La probabilidad de experimentar hipomanía subumbral durante las visitas con depresión fue significativamente más alta para las mujeres que para los hombres (40,7% comparado con 34,4%). Los pacientes con una o más visitas con depresión mixta tuvieron más visitas sintomáticas y menos visitas eutímicas en comparación con aquellos que no tuvieron visitas con depresión mixta. Las definiciones de depresión mixta basadas en el DSM-5 (desde las definiciones más estrictas que requieren ≥3 ítems que no se solapen de la escala YMRS de manera concurrente con una puntuación ≥15 en el inventario IDS-C, hasta definiciones más amplias que requieren ≥2 ítems que no se solapen de la escala YMRS) dieron como resultado tasas de prevalencia de depresión inferiores (6,3% y 10,8% de las visitas, respectivamente) pero se encontró que tenían una relación familiar con el género y la severidad de los síntomas longitudinales.
Conclusiones: En los pacientes externos con trastorno bipolar, y particularmente en las mujeres, fueron comunes los síntomas hipomaníacos concurrentes observados durante las visitas con depresión. Los criterios diagnósticos del DSM-5 para depresión con características mixtas pueden tener sensibilidad inadecuada para detectar pacientes con depresión mixta.

Hijos de pacientes deprimidos: 30 años después

Myrna M. Weissman, Ph.D., Priya Wickramaratne, Ph.D., Marc J. Gameroff, Ph.D., Virginia Warner, Dr.P.H., Daniel Pilowsky, M.D., M.P.H., Rajni Gathibandhe Kohad, M.D, M.P.H., Helena Verdeli, Ph.D., Jamie Skipper, M.A., Ardesheer Talati, Ph.D.

Objetivo: Aunque el riesgo elevado de psicopatología en los hijos biológicos de padres deprimidos se ha replicado en numerosas ocasiones, es menos lo que se conoce del resultado a largo plazo hasta que alcanzan la edad en que tienen mayor riesgo. Los autores presentan un seguimiento de 30 años de los hijos biológicos (edad media=47 años) de padres deprimidos (riesgo alto) y de padres no deprimidos.
Método: Se hizo seguimiento hasta 30 años a 147 hijos de padres de la misma comunidad que estaban entre moderadamente y severamente deprimidos y de padres que no estaban deprimidos. Las evaluaciones diagnósticas se llevaron a cabo a ciegas del estado clínico de los padres. Un médico o un doctor en psicología realizaron los diagnósticos finales a ciegas.
Resultados: El riesgo de depresión mayor fue aproximadamente tres veces más alto en los hijos de padres con alto riesgo. El período de mayor riesgo del inicio por primera vez fue entre los 15 y los 25 años en ambos grupos. Los inicios en la pre-pubertad fueron poco comunes, pero los hijos con alto riesgo tuvieron un riesgo 10 veces mayor. El inicio temprano de la depresión mayor visto en los hijos de padres deprimidos no fue compensado por el posterior inicio de le enfermedad por primera vez en el grupo de bajo riesgo cuando estos crecieron. Las tasas aumentadas de depresión mayor en el grupo de alto riesgo fueron explicadas en su mayor parte por los inicios tempranos, pero las recurrencias posteriores en el grupo de alto riesgo aumentaron significativamente. Los hijos de padres con alto riesgo siguen teniendo un peor funcionamiento general y reciben más tratamiento para problemas emocionales. Hubo una mortalidad elevada en el grupo de algo riesgo (5,5% en comparación con 2,5%) debido a causas no naturales, con una diferencia de casi 8 años en la edad media cuando fallecieron (38,8 años en comparación con 46,5 años).
Conclusiones: Los hijos de padres deprimidos siguen teniendo alto riesgo de depresión, morbilidad y mortalidad que persiste hasta la mediana edad. Si bien la adolescencia es el principal periodo de inicio de depresión mayor en ambos grupos en riesgo, son los hijos con historial familiar los que luego tienen recurrencias y un resultado pobre cuando maduran. En la era de la medicina personalizada, hasta que se encuentre un entendimiento con una mayor base biológica del riesgo individual, una simple evaluación del historial familiar de depresión mayor como parte de la atención clínica puede ser un predictor de individuos en riesgo a largo plazo.

Hiperreacción de la red neural del miedo durante el condicionamiento y la extinción del miedo en hombres consumidores de cocaína

Anne Marije Kaag, M.Sc., Nina Levar, M.Sc., Karlijn Woutersen, M.Sc., Judith Homberg, Ph.D., Wim van den Brink, Ph.D., M.D., Liesbeth Reneman, Ph.D., M.D., Guido van Wingen, Ph.D.

Objetivo: Los autores investigaron si el trastorno por consumo de cocaína está asociado con anomalías en las bases neuronales del condicionamiento aversivo y el aprendizaje de la extinción, ya que dichos procesos pueden jugar un papel importante en el desarrollo y la persistencia del abuso de drogas.
Método: Cuarenta hombres consumidores regulares de cocaína y 51 hombres como sujetos control fueron sometidos a un protocolo de condicionamiento y extinción del miedo durante IRM funcional. Se midió la respuesta de conductancia cutánea durante el experimento como un índice de respuestas condicionadas.
Resultados: Los consumidores de cocaína mostraron hiperreacción de la amígdala y la ínsula durante el condicionamiento al miedo, así como hiperreacción de la corteza prefrontal dorsomedial durante el aprendizaje de la extinción. En los consumidores de cocaína, pero no en los sujetos control, las respuestas de conductancia de la piel estuvieron correlacionadas positivamente con la reacción de la ínsula, la amígdala y la corteza prefrontal dorsomedial durante el condicionamiento al miedo, pero correlacionadas negativamente con la reacción de la corteza prefrontal ventromedial durante el aprendizaje de la extinción.
Conclusiones: La sensibilidad aumentada hacia las señales aversivas condicionadas en los consumidores de cocaína pueden ser un factor de riesgo de la compulsión por aliviar el estrés en el trastorno por consumo de cocaína. Estos resultados apoyan el papel postulado del condicionamiento aversivo alterado en el trastorno por consumo de cocaína y pueden ser un paso importante para comprender el papel del aprendizaje aversivo en la patología del trastorno por consumo de cocaína.

November 2016 Issue

Utilizando la neurociencia para ayudar a entender el miedo y la ansiedad: Un marco de dos sistemas

Joseph E. LeDoux, Ph.D., Daniel S. Pine, M.D.

El intento de suicidio como un factor de riesgo del suicidio completado: Incluso más letal de lo que sabíamos

J. Michael Bostwick, M.D., Chaitanya Pabbati, M.D., Jennifer R. Geske, M.S., Alastair J. McKean, M.D.

Objetivo: Si bien se considera que el historial de intentos de suicidio predice con certeza el suicidio completado, existen limitaciones en generalizar datos de estudios previos ya que aquellos han utilizado muestras de conveniencia en cuanto a condiciones de tratamiento o métodos específicos, sin tener en cuenta intentos anteriores o sin considerar las muertes en el primer intento. Eliminando estos sesgos se debería poder estimar con mayor precisión la prevalencia suicida en las personas que cometen intentos de suicidio.
Método: Este estudio de cohorte, observacional, retrospectivo -prospectivo, que utilizó elRochester Epidemiology Project (Proyecto de Epidemiología de Rochester), identificó 1.490 residentes del condado de Olmsted (hombres, N=555; mujeres, N=935) que habían cometido intentos de suicidio “índice” (primer intento en la vida que recibió atención médica) entre el 1 de enero de 1986 y el 31 de diciembre de 2007. ElNational Death Index (Indice Estadounidense de Defunciones) identificó suicidios entre el momento de ingresar al estudio y el 31 de diciembre de 2010 (seguimiento 3-25 años). De los informes médicos se obtuvo información sobre el sexo, la edad, el método empleado y la atención del seguimiento de los sobrevivientes de los intentos “índice”. Los informes forenses dieron datos sobre las muertes en intentos “índice”.
Resultados: Durante el período de estudio, 81/1.490 inscritos (5,4%) murieron por suicidio. De estos 81, 48 (59,3%) murieron en el intento índice; 27 de los de los 33 que sobrevivieron el intento índice (81,8%) se mataron al año siguiente. La representación de varones fue desproporcionada: 62/81 (11,2% de los hombres, 76,5% de los suicidios) en comparación con 19/81 (2,0% de las mujeres, 23,5% de los suicidios). De las personas que murieron como resultlado del intento índice, 72,9% utilizaron armas, dando una razón de disparidad (odds ratio) para muerte por disparo de arma, en comparación con todos los otros métodos, de 140 (IC 95%=60–325). Cuando se hicieron ajustes por covariables, los sobrevivientes a los que se les dieron citas psiquiátricas de seguimiento tuvieron una probabilidad significativamente inferior de suicidio subsiguiente (razón de disparidad oodds ratio=0,212; IC 95%=0,089–0,507)
Conclusiones: La prevalencia de suicidio completado de un 5,4% en los miembros de esta cohorte en la comunidad que hicieron un intento de suicido fue casi 59% más alta de lo que se había reportado anteriormente. Un aspecto innovador de este estudio explica la discrepancia: al incluir las muertes después del intento “índice”—aproximadamente 60% del total de los suicidios—la prevalencia de suicidio aumentó más del doble. Nosotros sostenemos que contar tanto los intentos índices como los subsiguientes intentos de muerte refleja la prevalencia con mayor precisión. Nuestros hallazgos apoyan la tesis que el intento de suicidio es un factor de riesgo de suicidio completado incluso más letal de lo que se pensaba anteriormente. La investigación debería centrarse en identificar factores de riesgo para poblaciones vulnerables a hacer un primer intento y tener como objetivo la reducción de riesgo en esos grupos.

TEC unilateral derecha con pulso ultrabreve en la depresión geriátrica: Fase 1 del estudio PRIDE

Charles H. Kellner, M.D., Mustafa M. Husain, M.D., Rebecca G. Knapp, Ph.D., W. Vaughn McCall, M.D., M.S., Georgios Petrides, M.D., Matthew V. Rudorfer, M.D., Robert C. Young, M.D., Shirlene Sampson, M.D., Shawn M. McClintock, Ph.D., Martina Mueller, Ph.D., Joan Prudic, M.D., Robert M. Greenberg, M.D., Richard D. Weiner, M.D., Ph.D., Samuel H. Bailine, M.D., Peter B. Rosenquist, M.D., Ahmad Raza, M.D., Ph.D., Styliani Kaliora, M.D., Vassilios Latoussakis, M.D., Kristen G. Tobias, M.A., Mimi C. Briggs, B.A., Lauren S. Liebman, B.A., Emma T. Geduldig, B.A., Abeba A. Teklehaimanot, M.S., Sarah H. Lisanby, M.D., the CORE/PRIDE Work Group

Objetivo: El estudio de Remisión Prolongada en Adultos Mayores Deprimidos (PRIDE, por sus siglas en inglés) evaluó la eficacia de la terapia electro-convulsiva (TEC) unilateral derecha con pulso ultra breve combinada con venlafaxina para el tratamiento de la depresión geriátrica.
Método: PRIDE fue un estudio multicéntrico de dos fases. La Fase 1 fue un curso agudo de TEC unilateral derecha con pulso ultrabreve, combinada con venlafaxina de etiqueta abierta en siete centros médicos académicos. En la fase 2 (reportada por separado), los pacientes que habían remitido fueron asignados aleatoriamente para recibir farmacoterapia (venlafaxina más litio) o farmacoterapia más TEC de continuación. En la fase 1, los pacientes deprimidos recibieron TEC en dosis altas (seis veces el umbral de la convulsión) tres veces por semana. La venlafaxina se inició durante la primera semana de tratamiento y se continuó durante todo el estudio. La medida de resultado primario fue la remisión, evaluada con la Escala de Evaluación de Depresión de Hamilton (HAM-D) de 24 ítems, que se administró tres veces por semana. Las medidas de resultados secundarios fueron la reorientación post-TEC y la seguridad. Las pruebas t-test apareadas se utilizaron para estimar y evaluar la relevancia del cambio a partir de la línea de base en los puntajes de la escala HAM-D.
Resultados: De 240 pacientes que ingresaron a la fase 1 del estudio, 172 lo completaron. En general, 61,7% (148/240) de todos los pacientes cumplieron con los criterios de remisión, 10,0% (24/240) no remitieron y 28,3% (68/240) abandonaron el estudio; 70% (169/240) cumplieron con los criterios de respuesta. Entre los que remitieron, la reducción media en la puntuación HAM-D fue 24,7 puntos (IC 95%=23,4; 25,9), con una puntuación final media de 6,2 (DE=2,5) y un cambio promedio de 79% desde la línea base. El número medio de tratamientos con TEC que resultaron en remisión fue 7,3 (DE=3,1).
Conclusiones: La TEC unilateral derecha con pulso ultra breve, combinada con venlafaxina, es una opción de tratamiento de actuación rápida y altamente efectiva para los pacientes geriátricos deprimidos, con excelente seguridad y tolerabilidad. Estos datos se suman a la base de evidencia que apoya la eficacia de la TEC para tratar la depresión severa en pacientes mayores.

Una estrategia novedosa para la continuación de TEC en la depresión geriátrica: Fase 2 del estudio PRIDE

Charles H. Kellner, M.D., Mustafa M. Husain, M.D., Rebecca G. Knapp, Ph.D., W. Vaughn McCall, M.D., M.S., Georgios Petrides, M.D., Matthew V. Rudorfer, M.D., Robert C. Young, M.D., Shirlene Sampson, M.D., Shawn M. McClintock, Ph.D., Martina Mueller, Ph.D., Joan Prudic, M.D., Robert M. Greenberg, M.D., Richard D. Weiner, M.D., Ph.D., Samuel H. Bailine, M.D., Peter B. Rosenquist, M.D., Ahmad Raza, M.D., Ph.D., Styliani Kaliora, M.D., Vassilios Latoussakis, M.D., Kristen G. Tobias, M.A., Mimi C. Briggs, B.A., Lauren S. Liebman, B.A., Emma T. Geduldig, B.A., Abeba A. Teklehaimanot, M.S., Mary Dooley, M.S., Sarah H. Lisanby, M.D., the CORE/PRIDE Work Group

Objetivo: La fase aleatorizada (fase 2) del estudio de Remisión Prolongada en Adultos Mayores Deprimidos (PRIDE, por sus siglas en inglés) evaluó la eficacia y la tolerabilidad de TEC de continuación más medicación en comparación con solamente medicación en pacientes geriátricos deprimidos después de haber recibido TEC con éxito (fase 1).
Método: PRIDE fue un estudio multicéntrico de dos fases. La Fase 1 fue un curso agudo de TEC unilateral derecha con pulso ultra breve, aumentada con venlafaxina. La Fase 2 comparó dos brazos de tratamiento aleatorizados: un brazo de solamente medicación (venlafaxina más litio, durante 24 semanas) y un brazo de TEC más medicación (cuatro tratamientos de TEC de continuación durante 1 mes, más TEC adicional según fuera necesario, utilizando el algoritmo de TEC longitudinal, basada en un algoritmos basado en la titulación de síntomas [STABLE, por sus siglas en inglés], mientras se continuaba la venlafaxina más litio. La muestra de intento-a-tratar consistía en 120 individuos de la fase 1 que habían remitido. La medida de resultados de eficacia primarios fue la puntuación en la Escala de Evaluación de Depresión de Hamilton (HAM-D) de 24 ítems, y el resultado de eficacia secundario fue la puntuación en la escala de severidad de Impresiones Clínicas Globales (CGI-S). La tolerabilidad con base en el desempeño neurocognitivo (reportado en otras fuentes) se evaluó utilizando una batería extensiva de pruebas; el funcionamiento cognitivo global con base en el examenMini-Mental State Examination (MMSE, por sus siglas en inglés: mini examen del estado mental) se reporta aquí. Se utilizó la modelación longitudinal de medidas repetidas de efectos mixtos para comparar TEC más medicación y solamente medicación para los resultados de eficacia y funcionamiento cognitivo global.
Resultados: A las 24 semanas, el grupo de TEC más medicación obtuvo puntuaciones HAM-D significativamente más bajas que el grupo de solamente medicación. La diferencia en la media ajustada de las puntuaciones HAM-D al final del estudio fue 4,2 (IC 95%=1,6; 6,9). Un número significativamente mayor de pacientes del grupo de TEC más medicación fueron evaluados como «absolutamente no están enfermos» en la escala CGI-S en comparación con el grupo de solamente medicación. No hubo diferencias significativas entre los grupos en la puntuación en el examen MMSE.
Conclusiones: La TEC posterior a la remisión (aquí definida como cuatro tratamientos de TEC de continuación seguida de más TEC solamente si era necesario) fue beneficiosa para mantener la mejoría del estado de ánimo para la mayoría de los pacientes.

Meta-análisis de estudios de resonancia magnética de los trastornos de la conducta disruptiva

Analucia A. Alegria, M.Sc., Joaquim Radua, M.D., Ph.D., Katya Rubia, Ph.D.

Objetivo: Los estudios de imágenes de resonancia magnética funcional (IRMf) en trastorno de la conducta y en trastorno oposicional desafiante han mostrado inconsistencias. El objetivo de este meta-análisis de estudios IRMf de los trastornos de la conducta disruptiva fue establecer las disfunciones cerebrales más consistentes y abordar la heterogeneidad relacionada con las tareas y con los subtipos.
Método: Se realizó una búsqueda en bases de datos de publicaciones basadas en la web para realizar un meta-análisis de todos los estudios IRMf del cerebro completo de jóvenes con trastorno de la conducta disruptiva o problemas de conducta hasta agosto de 2015. Se realizaron sub-meta-análisis en subdominios funcionales del procesamiento de emociones; en funciones ejecutivas frías y cálidas, que hacen referencia a las funciones cognitivas más altas orientadas a los objetivos con y sin relevancia motivacional y afectiva; y en un subgrupo de jóvenes con rasgos psicopáticos adicionales. Los autores realizaron un meta-análisis de diferencias entre grupos basadas en vóxeles en la activación funcional utilizando la versión de tamaño de efecto anisotrópico de mapeo-d basado en“Seed”.
Resultados: En 24 estudios, 338 jóvenes con trastornos de la conducta disruptiva o problemas de conducta, en comparación con 298 jóvenes con desarrollo normal, tuvieron consistentemente sub-activación en el sistema cingulado anterior rostral y dorsal y en la corteza prefrontal y el caudato ventral. Sub-meta-análisis de estudios IRMf mostraron que la disfunción de la corteza fronto-cingulada medial era causada por la función ejecutiva cálida Los estudios IRMf de sub-meta-análisis del procesamiento de emociones mostraron la sub-activación más consistente en la corteza prefrontal dorsolateral y el polo temporal, mientras que las funciones ejecutivas frías se asociaron con anomalías temporales. Los jóvenes con trastorno de la conducta disruptiva con rasgos psicopáticos mostraron activación hipotalámica límbica prefrontal ventromedial, pero también mostraron hiperactivación en el control cognitivo que media las regiones dorsolaterales prefrontal-dorsal y estriatal.
Conclusiones: Los hallazgos muestran que la disfunción más consistente en jóvenes con trastorno de la conducta disruptiva se encuentra en las regiones rostro-dorso medial, fronto-cingulada y ventral-estriatal que median la toma de decisiones basada en recompensas, que típicamente se ve comprometida en el trastorno. Los jóvenes con rasgos psicopáticos, por otro lado, tienen disfunciones asociadas con la corteza prefrontal ventromedial y el sistema límbico, junto con hiperfuncionamiento fronto-estriatal, que puede reflejar poca reactividad al afecto y poca empatía en la presencia de control ejecutivo hiperactivo. Estos hallazgos brindan objetivos potenciales para intervenciones neuroterapéuticas y farmacológicas.

Base patológica del impulso excitatorio deficiente a las interneuronas parvalbúmina corticales en esquizofrenia

Daniel W. Chung, M.S., Kenneth N. Fish, Ph.D., and David A. Lewis, M.D.

Objetivo: Se propone que el impulso excitatorio deficiente a las interneuronas parvalbúmina corticales es un substrato neural esencial para las oscilaciones gamma alteradas y la función cognitiva en esquizofrenia. Sin embargo, no se ha identificado ninguna entidad patológica que cause un déficit de estas características. Los autores estudiaron la hipótesis que las interneuronas parvalbúmina corticales reciben menos inputs sinápictos excitatorios en individuos con esquizofrenia.
Método: Se utilizó inmuno-histoquímica, microscopía focal y técnicas de procesamiento post-imágenes para cuantificar el número de sinapsis excitatorias putativas (es decir, el solapamiento de puncta que expresan el transportador vesicular de glutamato 1 positivo [Vglut1+] y de puncta que expresan la proteína de densidad postsináptica 95 positiva [PSD95+]) por área de superficie de neuronas parvalbúmina-positivas (PV+) o calretinina-positivas (CR+) en la corteza prefrontal dorsolateral de sujetos con esquizofrenia y de los sujetos de comparación no afectados con los que estos fueron emparejados.
Resultados: La densidad media de puncta VGlut1+/PSD95+ en las neuronas PV+ fue un 18% inferior en esquizofrenia, una diferencia significativa. Este déficit no estuvo influenciado por variables de confusión metodológicas ni por factores comórbidos asociados con la esquizofrenia, que no estaban presentes en monos expuestos crónicamente a medicamentos antipsicóticos, ni en las neuronas CR+. La densidad media de puncta VGlut1+/PSD95+en las neuronas PV+ predijo los niveles de expresión de parvalbúmina y ácido glutámico descarboxilasa 67 (GAD67) dependientes de la actividad en los sujetos con esquizofrenia, pero no en los sujetos de comparación.
Conclusiones: Esta es la primera demostración, en opinión de los autores, de que la densidad sináptica excitatoria es inferior selectivamente en las interneuronas parvalbúmina en esquizofrenia y predice la subregulación dependiente de la actividad de parvalbúmina y GAD67. Dado que se requiere de la actividad de las interneuronas parvalbúmina para la generación de oscilaciones gamma corticales y la función de la memoria de trabajo, estos hallazgos revelan un substrato patológico nuevo para la disfunción cortical y los déficits cognitivos en esquizofrenia.

Una breve herramienta clínica para estimar el riesgo de recaída depresiva después de la remisión en pacientes individuales: Prueba de concepto

Lewis L. Judd, M.D., Pamela J. Schettler, Ph.D., A. John Rush, M.D.

Objetivo: El objetivo de los autores fue determinar si los síntomas que los pacientes que estuvieron deprimidos experimentan después de como mínimo 8 semanas de remisión se pueden utilizar para identificar el riesgo que corren de recaer durante los siguientes 6 meses.
Método: El estudio incluyó 188 pacientes con trastorno depresivo mayor delNational Institute of Mental Health Collaborative Depression Study (Estudio Colaborativo de Depresión del Instituto Estadounidense de Salud Mental) que fueron evaluados como mínimo una vez con la Lista de Chequeo de Síntomas-90 (SCL-90) después de por lo menos 8 semanas de remisión total de un episodio depresivo (definido por un valor de 1 en la escala de evaluación psiquiátrica semanal para todas las enfermedades depresivas, registrado en las entrevistas de Evaluación de Seguimiento Longitudinal). Se utilizó la regresión logística mixta para identificar una serie de ítems de la lista SCL-90, que fueron los que mejor predijeron la recaída en comparación con la no-recaída en los 6 meses siguientes.
Resultados: De 514 evaluaciones completadas con la lista SCL-90 después de la remisión, 73 (14,2%) fueron seguidas por recaída depresiva en los 6 meses siguientes. Diecisiete ítems de la lista SCL-90 (incluyendo síntomas de depresión, ansiedad y vulnerabilidad psicológica) diferenciaron de manera significativa la recaída de la no-recaída. De éstos, una serie de 12 síntomas separaron al máximo la recaída de la no-recaída. Experimentar uno o más de esos síntomas tuvo una sensibilidad del 80,0% y una especificidad del 51,2% para identificar un período en el que ocurriera una recaída, con un valor predictivo positivo de 21,5% yn un valor predictivo negativo de 94,2%. La tasa de recaída fue 5,8% cuando ninguno de los 12 síntomas estaba presente, 16,4% cuando estaban presentes entre uno y cinco síntomas, 34,1% cuando estaban presentes entre seis y nueve síntomas, y 72,2% cuando 10 o más síntomas estaban presentes.
Conclusiones: Se puede utilizar una breve escala de síntomas para identificar pacientes que, a pesar de haber remitido completamente después de un episodio depresivo, están en considerable riesgo de recaer en los 6 meses siguientes, y esto se puede utilizar para ofrecer una base para personalizar la intensidad de las visitas de seguimiento.

December 2016 Issue

Psicosis postparto: Locura, manía y melancolía en la maternidad

Veerle Bergink, M.D., Ph.D., Natalie Rasgon, M.D., Ph.D., Katherine L. Wisner, M.D., M.S.

Objetivo: La psicosis o la manía después del parto es una emergencia psiquiátrica con riesgo de suicidio e infanticidio.
Método: Los autores revisaron la investigación epidemiológica y genética y los detonantes fisiológicos en el postparto (endocrinos, inmunológicos, circadianos) de la psicosis. También resumieron todas las revisiones sistemáticas y sintetizaron los escasos estudios clínicos existentes para ofrecer recomendaciones diagnósticas, opciones de tratamiento y estrategias de prevención.
Resultados: La incidencia del inicio de psicosis/manía postparto por primera vez en la vida, según estudios de ingresos psiquiátricos en registros basados en la población, varía entre 0,25 y 0,6 por 1000 nacimientos. Después de un episodio incipiente, entre el 20% y el 50% de las mujeres tienen psicosis postparto aislada. El resto de las mujeres tienen episodios después del período perinatal, normalmente dentro del espectro bipolar. Presuntamente, el mecanismo de inicio está relacionado con cambios psicológicos después del parto (por ejemplo, hormonales, inmunológicos, circadianos) que precipitan la enfermedad en mujeres genéticamente vulnerables. Algunas mujeres tienen causas y comorbilidades tratables, como tiroiditis autoinmune o infecciones. Después del parto, con la psicosis puede presentarse encefalitis por N-Metil-D-Aspartato o errores congénitos de metabolismo. Menos de 30 publicaciones se han centrado en el tratamiento de la psicosis posparto. El mayor estudio (N=64) ofreció evidencia que el litio es altamente eficaz para el tratamiento tanto agudo como de mantenimiento. Otro informe (N=34) describió el tratamiento exitoso con TEC. Normalmente se requiere de atención hospitalaria para garantizar la seguridad, completar la evaluación diagnóstica e iniciar el tratamiento. El riesgo de recaída después de un embarazo subsiguiente para mujeres con psicosis postparto aisladas es del 31% (IC 95%=22–42). Las estrategias de prevención de psicosis postparto incluyen profilaxis con litio inmediata en el postparto y monitoreo proactivo de la seguridad.
Conclusiones: La psicosis postparto brinda un modelo interesante para explorar los aportes etiológicos a la neurobiología de la psicosis afectiva.

El dolor como predictor del trastorno por consumo de opiáceos en una muestra nacionalmente representativa

Carlos Blanco, M.D., Ph.D., Melanie M. Wall, Ph.D., Mayumi Okuda, M.D., Shuai Wang, Ph.D., Miren Iza, M.D., Mark Olfson, M.D., M.P.H.

Objetivo: Los autores se propusieron corroborar la relación entre el dolor moderado y más severo y los trastornos por consumo de opiáceos recetados en la población estadounidense no institucionalizada.
Método: Se utilizó un modelo de ecuaciones estructurales para evaluar de manera prospectiva la interdependencia entre el dolor y el trastorno por consumo de opiáceos recetados en las fases 1 (2001–2002) y 2 (2004–2005) de la Encuesta Epidemiológica Nacional de los Estados Unidos sobre enfermedades relacionadas con el alcohol. El dolor se midió con una escala de 5 puntos relacionada con interferencia del dolor en actividades rutinarias y se dicotomizó como «sin dolor» (ninguna o poca interferencia) o «con dolor» (interferencia de moderada a extrema). El trastorno por consumo de opiáceos recetados se evaluó con una entrevista estructurada (versión del DSM-IV delAlcohol Use Disorder and Associated Disabilities Interview Schedule). Otras covariables incluyeron edad, sexo, ansiedad o trastornos del ánimo e historial familiar de problemas de drogas, alcohol o comportamentales.
Resultados: En el modelo de ecuaciones estructurales, el dolor y los trastornos por consumo de opiáceos estuvieron mutuamente asociados de forma significativa al inicio del estudio y en el seguimiento a los 3 años. Sin embargo, mientras que el dolor al inicio del estudio también estuvo asociado de manera significativa con el trastorno por consumo de opiáceos recetados en el seguimiento, el trastorno por consumo de opiáceos recetados al inicio del estudio no estuvo asociado con el dolor en el seguimiento. Estas asociaciones fueron independientes de varias características contextuales, tanto demográficas como clínicas. La vía para la interferencia del dolor se asoció con un aumento relativo del 41% del riesgo de desarrollar un trastorno por consumo de opiáceos recetados.
Conclusiones: Las enfermedades dolorosas contribuyen al riesgo de trastornos por consumo de opiáceos recetados. Para ayudar a reducir la incidencia del abuso de los opiáceos recetados y la dependencia en los adultos con dolor moderado o severo, es necesario un hacer un monitoreo minucioso y considerar tratamientos alternativos que no incluyan opiáceos.

La mejoría temprana de la productividad laboral predice el curso clínico futuro en pacientes ambulatorios deprimidos: Hallazgos del ensayo CO-MED

Manish K. Jha, M.B.B.S., Abu Minhajuddin, Ph.D., Tracy L. Greer, Ph.D., Thomas Carmody, Ph.D., A. John Rush, M.D., Madhukar H. Trivedi, M.D.

Objetivo: La severidad de los síntomas de depresión, el resultado más comúnmente estudiado en los ensayos de tratamientos con antidepresivos, explica solamente una pequeña parte de la carga relacionada con la depresión mayor. Mientras que la pérdida de productividad laboral es el factor que más contribuye a la carga económica de la depresión, pocos estudios han evaluado sistemáticamente el efecto independiente del tratamiento en la productividad laboral y la relación entre los cambios en la productividad laboral y el curso clínico a más largo plazo.
Método: La productividad laboral se midió repetidamente con el cuestionario de auto-informe sobre productividad laboral y discapacidad (Work Productivity and Activity Impairment) en 331 participantes empleados con depresión mayor, que participaron en el ensayo Combinación de Medicamentos para Mejorar los Resutados de la Depresión (CO-MED, por sus siglas en inglés:Combining Medications to Enhance Depression Outcomes Enhance Depression Outcomes). Se identificaron las trayectorias de cambio en productividad laboral durante las primeras 6 semanas de tratamiento y se utilizaron para predecir la remisión a los 3 y a los 7 meses.
Resultados: Los participantes reportaron una disminución de las ausencias al trabajo y un aumento de la productividad laboral con el tratamiento con antidepresivos, incluso después de controlar los cambios de la severidad de la depresión. Se identificaron tres trayectorias claras de los cambios en la productividad laboral: 1) una marcada mejora temprana (24%), 2) un cambio mínimo (49%) y 3) una leve disminución de la alta discapacidad (27%). En comparación con los otros participantes, los que tuvieron una mejora marcada tuvieron unas tasas de remisión entre 3 y 5 veces más altas a los 3 meses, y tasas de remisión entre 2 y 5 veces más altas a los 7 meses, incluso después de controlar variables seleccionadas al inicio del estudio y el estatus de remisión a la semana 6.
Conclusiones: En este análisis secundario, la productividad laboral auto-reportada mejoró en los pacientes deprimidos con tratamiento con antidepresivos incluso después de explicar la reducción de los síntomas depresivos. La mejoría temprana de la productividad laboral está asociada con tasas de remisión mucho más altas después de 3 y 7 meses de tratamiento.

Eficacia de la monoterapia con quetiapina en el trastorno por estrés postraumático: Un ensayo aleatorizado, controlado con placebo

Gerardo Villarreal, M.D., Mark B. Hamner, M.D., José M. Cañive, M.D., Sophie Robert, Pharm.D., Lawrence A. Calais, R.N., C.C.R.C., Valerie Durklaski, Ph.D., Yusheng Zhai, M.S., M.S.P.H., Clifford Qualls, Ph.D.

Objetivo: Este fue un ensayo de 12 semanas, aleatorizado y controlado con placebo, para evaluar la eficacia de la monoterapia con quetiapina en el tratamiento del trastorno por estrés postraumático (TEPT).
Método: Ochenta pacientes fueron asignados de manera aleatoria para recibir tratamiento con quetiapina o con placebo. La medida primaria de resultados fue la Escala de TEPT administrada por un clínico (CAPS por sus siglas en inglés). Las medidas secundarias de eficacia incluyeron las subescalas de CAPS, La Escala de Trauma de Davidson, La Escala de los Síndromes Positivo y Negativo (PANSS), las evaluaciones de severidad de la enfermedad y de mejoría de la escala de Impresión Clínica Global (GCI), la Escala de Evaluación de la Depresión de Hamilton (HAM-D) y la Escala de Evaluación de la Ansiedad de Hamilton (HAM-A). Las mediciones de seguridad incluyeron eventos adversos, signos vitales, la Escala de Movimientos Involuntarios Anormales, la Escala de Akatisia de Barnes, la Escala de Simpson-Angus y la Escala de Experiencia Sexual de Arizona.
Resultados: Después de un período inicial de 1 semana con placebo, se inició la quetiapina con una dosis diaria de 25 mg y se aumentó hasta un máximo de 800 mg; el promedio fue de 258mg (rango, 50–800 mg). Las reducciones de las puntaciones total, de re-experimentación y de hiperactivación de la escala CAPS fueron significativamente mayores para el grupo de quetiapina que para el grupo de placebo. También se observaron mayores mejoras para la quetiapina que para el placebo en las puntuaciones de la Escala de Trauma de Davidson, las evaluaciones de severidad y mejoría de la escala CGI, las subescalas de síntomas positivos y de psicopatología general de PANSS, y las escalas HAM-A y HAM-D. Los eventos adversos fueron generalmente suaves y esperados con base en estudios anteriores de quetiapina en esta y en otras poblaciones de pacientes. No hubo diferencias en las medidas de seguridad entre los grupos.
Conclusiones: La monoterapia con quetiapina fue eficaz en el tratamiento de TEPT. Estos hallazgos sugieren que la quetiapina como agente único es efectiva para tratar el TEPT militar.

Un estudio de imágenes con tensor de difusión en niños con TDAH, trastorno del espectro autista, TOC, y controles de comparación: Perturbación claramente definida e indefinida de la sustancia blanca y relaciones dimensionales entre cerebro y comportamiento

Stephanie H. Ameis, M.D., M.Sc., Jason P. Lerch, Ph.D., Margot J. Taylor, Ph.D., Wayne Lee, M.Sc., Joseph D. Viviano, M.Sc., Jon Pipitone, M.Sc., Arash Nazeri, M.D., Paul E. Croarkin, D.O., M.Sc., Aristotle N. Voineskos, M.D., Ph.D., Meng-Chuan Lai, M.D., Ph.D., Jennifer Crosbie, Ph.D., Jessica Brian, Ph.D., Noam Soreni, M.D., Russell Schachar, M.D., Peter Szatmari, M.D., Paul D. Arnold, M.D., Ph.D., Evdokia Anagnostou, M.D.

Objetivo: Los trastornos del neurodesarrollo (TND) (trastorno por déficit de atención e hiperactividad [TDAH], trastorno del espectro autista [TEA] y trastorno obsesivo-compulsivo [TOC]) comparten dominios de síntomas y vulnerabilidad genética. Los autores presentan una comparación directa de los circuitos cerebrales estructurales en niños y adolescentes con TND y sujetos control y examinan las relaciones entre circuito cerebral y comportamiento en los TND utilizando medidas dimensionales relacionadas entre sí.
Método: Se obtuvieron imágenes con difusión y medidas comportamentales de 200 niños y adolescentes (TDAH: N=31; TOC: N=36; TEA: N=71; controles: N=62; rango medio de edad: 10,3–12,6 años). Después de estadística espacial basada en tracto, se llevó a cabo una comparación multigrupal de los índices de sustancia blanca, seguida de comparaciones por pares. Las relaciones de anisotropía fraccional con medidas dimensionales de inatención, déficits sociales, síntomas obsesivo-compulsivos y funcionamiento adaptativo general se llevaron a cabo en la muestra de los TND.
Resultados: Se encontró menor anisotropía fraccional en el esplenio del cuerpo calloso en todos los grupos de los TND, en comparación con el grupo control. Se encontró menor anisotropía fraccional en los tractos de sustancia blanca adicionales en los grupos de TEA y TDAH, en comparación con el grupo control, pero no en el grupo de TOC. La anisotropía fraccional fue inferior en los grupos de TEA y TDAH en comparación con el grupo de TOC, pero no hubo diferencia entre los participantes con TDAH y los participantes con TEA. Se mostró una relación positiva entre la anisotropía fraccional (en la mayor parte del cerebro) y el funcionamiento adaptativo general en los TND.
Conclusiones: Este estudio identificó que la perturbación de los circuitos interhemisféricos (es decir, las alteraciones de la anisotropía fraccional en el cuerpo calloso) son una característica compartida entre el TEA, el TDAH y el TOC. Sin embargo, las alteraciones de la anisotropía fraccional pueden ser más comunes y severas en el TEA y el TDAH que en el TOC. Una mayor anisotropía fraccional en todo el cerebro parece estar relacionada con una mejor función adaptativa en todos los TND.

La respuesta neural atenuada a las recompensas como un predictor prospectivo del desarrollo de la depresión en niñas adolescentes

Brady D. Nelson, Ph.D., Greg Perlman, Ph.D., Daniel N. Klein, Ph.D., Roman Kotov, Ph.D., Greg Hajcak, Ph.D.

Objetivo: Una respuesta neural atenuada a las recompensas se ha considerado recientemente como un biomarcador “mecanístico” potencial de la depresión adolescente. La positividad de las recompensas, un potencial relacionado con los eventos provocado por la retroalimentación que indica una ganancia monetaria en relación a una pérdida, se ha asociado con el riesgo de depresión. Los autores examinaron si la positividad de las recompensas predecía prospectivamente el desarrollo de la depresión 18 meses más tarde en una muestra grande de una comunidad de niñas adolescentes.
Método: La muestra incluía 444 niñas, de entre 13,5 y 15,5 años sin historial de trastorno depresivo, y uno de los padres biológicos de cada niña. Al inicio del estudio, la positividad de las recompensas de las adolescentes se midió utilizando una tarea de adivinanza monetaria, sus síntomas depresivos actuales se evaluaron utilizando un cuestionario de auto-reporte, y los historiales psiquiátricos de toda la vida de las adolescentes y de sus padres se evaluaron con entrevistas diagnósticas. La misma entrevista y el mismo cuestionario se administraron a las adolescentes nuevamente aproximadamente 18 meses más tarde.
Resultados: Una positividad atenuada de las recompensas al inicio predijo el inicio por primera vez del trastorno depresivo y una mayor puntuación de síntomas depresivos a los 18 meses. La positividad de las recompensas también fue un predictor significativo independiente de otros factores de riesgo prominentes, incluyendo los síntomas depresivos al inicio del estudio y el historial médico de la vida de las adolescentes y sus padres. La combinación de una positividad atenuada de las recompensas y puntuaciones más altas de los síntomas depresivos al inicio del estudio ofrecieron el mayor valor predictivo positivo del inicio por primera vez del trastorno depresivo.
Conclusiones: Este estudio ofrece evidencia convergente sólida de que una respuesta neural atenuada a las recompensas precede el inicio en la adolescencia de la depresión y del surgimiento de los síntomas. La respuesta neural atenuada puede por lo tanto constituir un objetivo importante para el escaneo y la prevención.

Un estudio longitudinal del trastorno de adaptación después de la exposición al trauma

Meaghan L. O’Donnell, Ph.D., Nathan Alkemade, Ph.D., Mark Creamer, Ph.D., Alexander C. McFarlane, M.D., F.R.A.N.Z.C.P., Derrick Silove, M.D., F.R.A.N.Z.C.P., Richard A. Bryant, Ph.D., Kim Felmingham, Ph.D., Zachery Steel, Ph.D., David Forbes, Ph.D.

Objetivo: El trastorno de adaptación se ha caracterizado como un trastorno relacionado con el trauma y los factores estresantes en el DSM-5. El objetivo de este estudio fue determinar la prevalencia del trastorno de adaptación en los primeros 12 meses después de una lesión grave; determinar si el trastorno de adaptación era un trastorno menos severo en comparación con otros trastornos en términos de discapacidad y calidad de vida; investigar la trayectoria del trastorno de adaptación; y examinar si los subtipos descritos en el DSM-5 son diferenciables.
Método: En un estudio multicéntrico de cohorte, pacientes lesionados fueron evaluados durante su hospitalización y a los 3 y 12 meses después de la lesión (N=826). Se utilizaron entrevistas clínicas estructuradas para evaluar los trastornos afectivos, de ansiedad y de abuso de sustancias, y se administraron medidas de auto-reporte para la incapacidad, ansiedad, depresión y calidad de vida.
Resultados: La prevalencia del trastorno de adaptación fue 19% a los 3 meses y 16% a los 12 meses. Los participantes con trastorno de adaptación reportaron peores resultados en relación a los que no tenían diagnósticos psiquiátricos, pero mejores resultados en comparación con los que tenían otros diagnósticos psiquiátricos. Los participantes con trastorno de adaptación a los 3 meses después de la lesión tuvieron mayor probabilidad de cumplir con los criterios de un trastorno psiquiátrico a los 12 meses (odds ratio=2,67; IC 95%=1,5924,49) Un análisis de perfil latente identificó un modelo de 3 clases que estaba basado en la severidad de los síntomas, no los subtipos identificados por el DSM-5.
Conclusiones: Este estudio apoya la recategorización del trastorno de adaptación en los trastornos relacionados con el trauma y los factores estresantes. Sin embargo, es necesario una descripción más detallada de la fenomenología del trastorno.

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June 2015 Issue

Desarrollo cerebral en adolescentes consumidores de alcohol en exceso

Lindsay M. Squeglia, Ph.D., Susan F. Tapert, Ph.D., Edith V. Sullivan, Ph.D., Joanna Jacobus, Ph.D., M.J. Meloy, Ph.D.,Torsten Rohlfing, Ph.D., Adolf Pfefferbaum, M.D.

Objetivo: El consumo excesivo de alcohol durante la adolescencia puede alterar la trayectoria del desarrollo cerebral normal. Los autores midieron cambios en en morfometría cerebral regional en cada individuo durante intervalos más largos que los que se habían reportado en estudios anteriores y en muestras más grandes de adolescentes, y evaluaron las diferencias entre los adolescentes que mantuvieron abstinencia y los que consumieron en exceso durante la adolescencia, y las diferencias entre sexos.
Método: Los autores examinaron las trayectorias del volumen de sustancia gris y blanca en 134 adolescentes, de los cuales 75 se convirtieron en consumidores de alcohol en exceso y 59 permanecieron sin consumir o consumieron con moderación durante aproximadamente 3,5 años. A cada uno se le tomaron entre 2 y 6 resonancias magnéticas (IRM) entre los 12 y los 14 años y se le hizo seguimiento por hasta 8 años. El volumen del neocórtex, la allocorteza y las estructuras de sustancia blanca se midió utilizando parcelación basada en atlas, con registro longitudinal. Modelos lineales de efectos mixtos describieron las diferencias en las trayectorias de los consumidores en exceso y de los no consumidores con los cambios de edad; análisis secundarios consideraron cómo el consumo de otras drogas contribuye a los efectos identificados del consumo de alcohol.
Resultados: Los adolescentes que consumían alcohol en exceso demostraron una reducción acelerada de la sustancia gris en los volúmenes corticales laterales temporal y frontal' y crecimiento atenuado de la sustancia blanca del cuerpo calloso y el puente troncoencefálico. Estos resultados permanecieron prácticamente igual cuando se examinó el consumo de marihuana y otras drogas. Tanto hombres como mujeres que consumían alcohol tuvieron patrones similares en las anomalías del desarrollo de las trayectorias.
Conclusiones: El análisis longitudinal posibilitó detectar la reducción acelerada del volumen típico en los volúmenes corticales frontal y temporal y el crecimiento acelerado en las principales estructuras de sustancia blanca en adolescentes que empezaron a consumir en exceso. Estos resultados son un llamado de atención con respecto al consumo excesivo de alcohol en la adolescencia, tanto si dicho consumo es la causa única o una causa entre otras en estas alteraciones del desarrollo cerebral.

Asociación de la proteína fosfatasa PPM1G con el trastorno por abuso del alcohol y actividad cerebral durante el control del comportamiento en un análisis de metilación del genoma completo

Barbara Ruggeri, Ph.D., Charlotte Nymberg, Ph.D., Eero Vuoksimaa, Ph.D., Anbarasu Lourdusamy, Ph.D., Cybele P. Wong, Ph.D., Fabiana M. Carvalho, Ph.D., Tianye Jia, Ph.D., Anna Cattrell, Ph.D., Christine Macare, M.Sc., Tobias Banaschewski, M.D., Ph.D., Gareth J. Barker, Ph.D., Arun L.W. Bokde, Ph.D., Uli Bromberg, M.Sc., Christian Büchel, M.D., Ph.D., Patricia J. Conrod, Ph.D., Mira Fauth-Bühler, Ph.D., Herta Flor, Ph.D., Vincent Frouin, Ph.D., Jürgen Gallinat, M.D., Ph.D., Hugh Garavan, Ph.D., Penny Gowland, Ph.D., Andreas Heinz, M.D., Ph.D., Bernd Ittermann, Ph.D., Jean-Luc Martinot, M.D., Ph.D., Frauke Nees, Ph.D., Zdenka Pausova, M.D., Ph.D., Tomáš Paus, M.D., Ph.D., Marcella Rietschel, Ph.D., Trevor Robbins, Ph.D., Michael N. Smolka, M.D., Ph.D., Rainer Spanagel, Ph.D., Georgy Bakalkin, Ph.D., Jonathan Mill, Ph.D., Wolfgang H. Sommer, Ph.D., Richard J. Rose, Ph.D., Jia Yan, Ph.D., Fazil Aliev, Ph.D., Danielle Dick, Ph.D., Jaakko Kaprio, M.D., Ph.D., Sylvane Desrivières, Ph.D., Gunter Schumann, M.D., the IMAGEN Consortium

Objetivo: El componente genético del trastorno por abuso de alcohol es sustancial, pero la discordancia en gemelos monocigóticos indica que las diferencias no heredables juegan un papel que podría ser mediado por la epigenética. A pesar de la creciente evidencia que asocia la epigenética con los trastornos psiquiátricos, no está claro cómo la epigenética, específicamente la metilación del ADN, está relacionada con la función y el comportamiento cerebrales, incluyendo el comportamiento con relación al consumo de alcohol.
Método: Los autores realizaron un análisis de metilación del ADN del genoma completo de 18 pares de gemelos homocigóticos discordantes en cuanto al consumo de alcohol y validaron regiones metiladas diferencialmente. Después de la validación, los autores caracterizaron estas regiones metiladas diferencialmente utilizando evaluación de rasgos de personalidad e IRM funcional en una muestra de 499 adolescentes.
Resultados: La hipermetilación en el sitio (locus) del gen de 3:-proteína fosfatasa 1G (PPM1G) se asoció con el trastorno por abuso de alcohol. Los autores encontraron una asociación de la hipermetilación del gen PPM1G con el aumento temprano del consumo de alcohol y con impulsividad aumentada. También observaron una asociación de la hipermetilación del gen PPM1G con una mayor respuesta dependiente del nivel de oxígeno en la sangre en el núcleo subtalámico derecho durante una tarea de impulsividad.
Conclusiones: En general, los autores ofrecen la primera evidencia de un marcador epigenético asociado con el consumo de alcohol y su fenotipo neurocomportamental subyacente.

Familias triparetnales: Un nuevo diseño genético-epidemiológico aplicado al abuso de sustancias, trastornos por abuso de alcohol y conducta delictiva en una muestra nacional sueca

Kenneth S. Kendler, M.D.; Henrik Ohlsson, Ph.D.; Jan Sundquist, M.D., Ph.D.; Kristina Sundquist, M.D., Ph.D.

Objetivo: Los autores tenían como objetivo aclarar las fuentes de la semejanza entre padres e hijos en cuanto al abuso de sustancias, los trastornos por consumo de alcohol y la conducta delictiva.
Método: Haciendo uso de registros nacionales, los autores identificaron las tasas de abuso de drogas, trastornos por abuso de alcohol y conducta delictiva en 41.360 personas suecas que habían nacido entre 1960 y 1990 y crecido en familias triparentales que consistían en una madre biológica que los había criado, un padre biológico que no vivía con ellos, y un padrastro.
Resultados: Al examinar cada uno de los síndromes por separado, se estudiaron las tasas de riesgo de abuso de drogas en los hijos de padres con abuso de drogas. Las tasa más altas correspondían a las madres (2,80, IC 95%=2,23–3,38), las tasas intermedias a los padres que no vivían en el hogar (2,45, IC 95%I=2,14–2,79), y las más bajas a los padrastros (1,99, IC 95%I=1,55–2,56). El mismo patrón se encontró para los trastornos de abuso de alcohol (2,23, IC 95%=1,93–2,58; 1,84, IC 95%=1,69–2,00; y 1,27, IC 95%=1,12–1,43) y conducta delictiva (1,55, IC 95%=1,44–1,66; 1,46, IC 95%=1,40–1,52; y 1,30, IC 95%=1,23–1,37). Al examinar los tres síndromes conjuntamente, la especificidad de la transmisión trans-generacional fue más alta para las madres, intermedia para los padres que no viven en el hogar y más baja para los padrastros. Análisis de familias intactas y otros padres que no vivían en el hogar y padrastros mostraron una transmisión trans-generacional similar para estos síndromes en madres y padres, corroborando la representatividad de los resultados de las familias triparentales.
Conclusiones: Una fortaleza importante del diseño triparental es la inclusión, dentro de una sola familia, de padres que les dan a sus hijos, hasta una primera aproximación, genes y crianza, solamente genes y solamente crianza. Para el abuso de drogas, los trastornos por abuso de alcohol y la conducta delictiva, los resultados de este estudio sugieren que la transmisión de padres a hijos implica procesos tanto genéticos como del entorno, siendo más importantes los factores genéticos. Estos resultados deben interpretarse en el contexto de las fortalezas y las limitaciones de los datos de los registros nacionales.

Citalopram, metilfenidato, o la combinación de ambos en la depresión geriátrica: Un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo

Helen Lavretsky, M.D.; Michelle Reinlieb, Ph.D.; Natalie St. Cyr, M.A.; Prabha Siddarth, Ph.D.; Linda M. Ercoli, Ph.D.; Damla Senturk, Ph.D.

Objetivo: Los autores evaluaron el potencial del metilfenidato para mejorar la respuesta antidepresiva al citalopram, según la evaluación de resultados clínicos y cognitivos, en pacientes mayores deprimidos.
Método: Los autores realizaron un ensayo de 16 semanas, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para la depresión geriátrica en 143 pacientes mayores ambulatorios diagnosticados con depresión mayor y compararon la respuesta al tratamiento en tres grupos de tratamiento: metilfenidato más placebo (N=48), citalopram más placebo (N=48) y citalopram más metilfenidato (N=47). La medida de resultado primario fue el cambio en la severidad de la depresión. La remisión se definió como un puntaje de 6 o inferior en la Escala de Depresión de Hamilton. Los resultados secundarios incluían las mediciones de ansiedad, apatía, calidad de vida y cognición.
Resultados: Las dosis diarias variaron de 20 mg a 60 mg para el citalopram (media=32 mg) y de 5 mg a 40 mg para el metilfenidato (media=16 mg). Todos los grupos mostraron una mejoría significativa en la severidd de la depresión y en el desempeño cognitivo. Sin embargo, la mejoría en la severidad de la depresión y el puntaje de mejora en la Escala de Impresión Clínica Global fue más prominente en el grupo de citalopram más metilfenidato en comparación con los otros dos grupos. Además, la tasa de mejoría en el grupo de citalopram más metilfenidato fue significativamente más alta que en el grupo de citalopram más placebo en las primeras cuatro semanas del ensayo. No se hallaron diferencias en cuanto a mejoría cognitiva o número de efectos secundarios entre los grupos.
Conclusiones: El tratamiento combinado con citalopram y metilfenidato demostró un perfil de respuesta clínica mejorada en estado de ánimo y bienestar, y una tasa más alta de remisión, comparado con los dos grupos de una sola medicación. Todos los tratamientos condujeron a una mejoría en el funcionamiento cognitivo, aunque el aumento con metilfenidato no ofreció beneficios adicionales.

La microangiopatía cerebral y su asociación con mayor incidencia de los síntomas depresivos en una población general mayor: El estudio AGES de Reikiavik

Thomas T. van Sloten, M.D.; Sigurdur Sigurdsson, M.Sc.; Mark A. van Buchem, M.D., Ph.D.; Caroline L. Phillips, M.S.; Palmi V. Jonsson, M.D.; Jie Ding, Ph.D.; Miranda T. Schram, Ph.D.; Tamara B. Harris, M.D., M.S.; Vilmundur Gudnason, M.D., Ph.D.; Lenore J. Launer, Ph.D.

Objetivo: La hipótesis de la depresión vascular postula que la microangiopatía cerebral conduce a síntomas depresivos por disrupción de estructuras cerebrales implicadas en la regulación del ánimo. Sin embargo, son escasos los datos longitudinales sobre la asociación entre la microangiopatía cerebral y los síntomas depresivos. Los autores investigaron la asociación entre la microangiopatía cerebral y los síntomas depresivos incidentes.
Método: Se obtuvieron datos longitudinales del Estudio de Reikiavik sobre edad, genes/entorno y susceptibilidad (Age, Gene/Environment Susceptibility) de 1.949 participantes sin demencia y sin síntomas depresivos al inicio del estudio (edad media: 74,6 años [DE=4,6]; mujeres, 56,6%). Los marcadores de IRM de microangiopatía cerebral detectados al inicio del estudio (2002–2006) y en el seguimiento (2007–2011) incluían volumen de hiperintensidad de sustancia blanca, infartos subcorticales, microsangrados cerebrales, espacios de Virchow-Robin, y el volumen total del parénquima cerebral. Los síntomas depresivos incidentes se definieron a partir de un puntaje ≥6 en la Escala de Depresión Geriátrica de 15 puntos y/o el uso de medicación antidepresiva.
Resultados: Se presentaron síntomas depresivos en el 10,1% de los participantes. La asociación con un inicio más fuerte de los síntomas depresivos fue significativa para los participantes con el aumento de 1 desviación estándar en el volumen de hiperintensidad de la sustancia blanca a lo largo del tiempo, nuevos infartos subcorticales, nuevos espacios de Virchow-Robin, el volumen cerebral total más bajo por 1 desviación estándar al inicio del estudio, y una reducción de 1 desviación estándar del volumen cerebral total a lo largo del tiempo, después de los ajustes para función cognitiva y factores socio-demográficos y cardiovasculares. Los resultados fueron cualitativamente similares cuando el cambio en el puntaje de la Escala de depresión geriátrica a lo largo del tiempo se utilizó como resultado en lugar de los síntomas depresivos incidentes.
Conclusiones: La mayoría de los marcadores de progresión de la microangiopatía cerebral a lo largo del tiempo y algunos marcadores de la microangiopatía cerebral al inicio del estudio están asociados con nuevos síntomas depresivos que se desarrollan de manera simultánea. Estos hallazgos apoyan la hipótesis de la depresión vascular.

Predicción del desempeño de la memoria de trabajo en esquizofrenia en relación con la proporción de clozapina con respecto a N-desmetilclozapina en plasma

Tarek K. Rajji, M.D.; Benoit H. Mulsant, M.D., M.S.; Simon Davies, D.M., M.B.B.S.; Sawsan M. Kalache, M.D.; Christopher Tsoutsoulas, B.Sc.(Hons); Bruce G. Pollock, M.D., Ph.D.; Gary Remington, M.D., Ph.D.

Objetivo: Se cree que el potente antagonismo de la clozapina a los receptores muscarínicos M1 empeora los déficits de la memoria de trabajo asociados con la esquizofrenia. En contraste, se cree que su principal metabolito, la N-desmetilclozapina (NDMC), mejora la memoria de trabajo por medio de la actividad agonista del su receptor M1. La hipótesis de los autores fue que la proporción de las concentraciones de clozapina y NDMC séricas estaría inversamente asociada con el desempeño de la memoria de trabajo en esquizofrenia.
Método: Treinta pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo que estaban recibiendo monoterapia de clozapina antes de acostarse completaron la batería cognitiva consenso MATRICS (MCCB, MATRICS Consensus Cognitive Battery) el mismo día en que se les tomó una muestra de sangre para evaluar las concentraciones de clozapina y NDMC y la actividad sérica anticolinérgica.
Resultados: La proporción clozapina/NDMC fue asociada significativamente y negativamente con el desempeño de la memoria de trabajo después de controlar la edad, el género, la educación y la severidad de los síntomas. No se encontraron asociaciones significativas entre las concentraciones individuales de clozapina y de NDMC y el desempeño de la memoria de trabajo. La actividad sérica anticolinérgica es asoció de manera significativa con la concentración de clozapina, pero no con el desempeño de la memoria de trabajo ni con la concentración de NDMC. No se encontraron asociaciones significativas entre ninguna medida farmacológica y el desempeño en otros dominios cognitivos de la batería MCCB
Conclusiones: Este estudio basado en una hipótesis confirma que la proporción clozapina/NDMC es un predictor fuerte del desempeño de la memoria de trabajo en pacientes con esquizofrenia. Este hallazgo sugiere que manipular la proporción de clozapina/NDMC podría mejorar la cognición en pacientes con esquizofrenia tratados con clozapina. También apoya el estudio de agentes pro colinérgicos, como los moduladores alostéricos positivos del receptor M1, para mejorar la cognición en la esquizofrenia.

July 2015 Issue

La mejoría temprana como predictor de la respuesta posterior a los antipsicóticos en esquizofrenia: Revisión de una prueba diagnóstica

Myrto T. Samara, M.D., Claudia Leucht, M.D., Mariska M. Leeflang, Ph.D., Ion-George Anghelescu, M.D., Young-Chul Chung, Ph.D., M.D., Benedicto Crespo-Facorro, Ph.D., M.D., Helio Elkis, Ph.D., M.D.Kotaro Hatta, Ph.D., M.D., Ina Giegling, Ph.D., John M. Kane, M.D., Monica Kayo, M.D., Martin Lambert, M.D., Ching-Hua Lin, Ph.D., M.D., Hans-Jürgen Möller, Ph.D., M.D., José María Pelayo-Terán, Ph.D., M.D., Michael Riedel, M.D., Dan Rujescu, Ph.D., M.D., Benno G. Schimmelmann, M.D., Alessandro Serretti, Ph.D., M.D., Christoph U. Correll, M.D., Stefan Leucht, M.D.

Objetivo: El tiempo que los clínicos deben esperar antes de considerar que un antipsicótico no es efectivo y cambiar de tratamiento en esquizofrenia es un tema clínico aún sin resolver. Existen directrices substancialmente diferentes con respecto a este tema. Los autores realizaron un meta-análisis de pruebas diagnósticas que utilizan principalmente datos de pacientes individuales para evaluar si la falta de mejoría en la segunda semana predice la posterior falta de respuesta.
Método: La búsqueda incluyó EMBASE, MEDLINE, BIOSIS, PsycINFO, Cochrane Library, CINAHL y listas de artículos relevantes, y se complementó con consultas a los autores de todos los estudios relevantes. El principal resultado fue la predicción de la falta de respuesta, definida como una reducción del menos que 50% en el puntaje total en la Escala de los Síndromes Positivos y Negativos (PANSS) o en la Escala Breve de Evaluación Psiquiátrica (BPRS) (correspondiendo a una igual mejoría) desde el inicio hasta el final del estudio (4–12 semanas), hasta una mejoría del menos que 20% en las escalas PANSS o BPRS (correspondiendo a menos que mínimamente mejor) en la segunda semana. Los resultados secundarios fueron la ausencia de remisión sintomática transversal y una reducción del menos que 20% en las escalas PANSS o BPRS al finalizar el estudio. Se examinaron las potencia potenciales por medio de meta-regresión.
Resultados: En 34 estudios (N=9,460) una reducción del menos que 20% en las escalas PANSS o BPRS en la segunda semana predijo falta de respuesta al final del estudio, con una especificidad del 86% y un valor predictivo positivo (VPP) del 90%. Utilizando los datos para los casos observados (especificidad=86%, VPP=85%) o para la falta de remisión (especificidad=77%, VPP=88%) se obtienen resultados similares. Por el contrario, si se utiliza la definición de una reducción del <20%, al término del estudio se obtuvieron peores resultados (especificidad=70%, VPP=55%). La especificidad de la prueba fue moderada de forma significativa por la duración del ensayo de <6 semanas, por la mayor severidad de la enfermedad al inicio del estudio y por una menor duración de la enfermedad.
Conclusiones: Es poco probable que los pacientes que no han tenido ni una mínima mejoría en la segunda semana de tratamiento con antipsicóticos respondan más adelante, y puede beneficiarles un cambio de tratamiento.

La transmisión intergeneracional de la ansiedad: Un estudio de hijos de gemelos

Thalia C. Eley, Ph.D., Tom A. McAdams, Ph.D., Fruhling V. Rijsdijk, Ph.D., Paul Lichtenstein, Ph.D., Jurgita Narusyte, Ph.D., David Reiss, M.D., Erica L. Spotts, Ph.D., Jody M. Ganiban, Ph.D., Jenae M. Neiderhiser, Ph.D.

Objetivo: La transmisión intergeneracional en el marco de las familias está bien establecida, pero se tiene poco conocimiento de los procesos subyacentes. Los estudios de gemelos sobre la ansiedad en adolescentes demuestran una influencia tanto genética como ambiental y múltiples aspectos de la labor de los padres están asociados con la ansiedad de los hijos. Hasta el momento, no se ha utilizado el diseño de 'hijos de gemelos' para evaluar los aportes relativos de la transmisión genética en comparación con la transmisión directa de la ansiedad de padres a hijos.
Método: Se solicitó a 385 familias de gemelos homocigóticos del mismo sexo y a 486 familias de gemelos dicigóticos del mismo sexo (37% de las familias con parejas de gemelos varones) del Estudio de Gemelos e Hijos en Suecia que completaran medidas de ansiedad y neuroticismo. Se utilizaron modelos de ecuación estructural para evaluar la presencia de transmisión tanto genética como ambiental de generación en generación.
Resultados: Tanto para la ansiedad como para el neuroticismo, los modelos brindan apoyo a la transmisión ambiental significativa de los padres a sus hijos adolescentes. En contraste, no hubo evidencia de transmisión genética significativa.
Conclusiones: La asociación entre la ansiedad de los padres y la de los hijos se debe en su mayor parte a una asociación directa entre padres e hijos, independientemente de las variables genéticas que podrían influir. La falta de transmisión genética puede reflejar la presencia de diferentes efectos genéticos en estos rasgos en la adolescencia y la edad adulta. La transmisión ambiental directa coincide con las teorías del desarrollo de la ansiedad que sugieren que los niños y adolescentes aprenden los comportamientos ansiosos de sus padres a través de varias vías, como el modelo que éstos les brindan a su hijos. Futuros análisis deberían combinar datos de hijos de gemelos con datos de niños gemelos para examinar si este efecto directo representa únicamente la influencia de los padres sobre los hijos, o si también incluye influjos de la ansiedad del niño/adolescente que pueden evocar ansiedad en los padres.

Precursores diagnósticos del trastorno bipolar en los hijos de padres con trastorno bipolar: Un estudio longitudinal

David Axelson, M.D., Benjamin Goldstein, M.D., Ph.D., Tina Goldstein, Ph.D., Kelly Monk, R.N., Haifeng Yu, M.S., Mary Beth Hickey, B.A., Dara Sakolsky, M.D., Ph.D., Rasim Diler, M.D., Danella Hafeman, M.D., Ph.D., John Merranko, M.A., Satish Iyengar, Ph.D., David Brent, M.D., M.P.H., David Kupfer, M.D., Boris Birmaher, M.D.

Objetivo: El objetivo de los autores fue identificar factores de riesgo diagnóstico de episodios maníacos, mixtos o hipomaníacos en los hijos de padres con trastorno bipolar ("hijos con alto riesgo").
Método: Se hizo una evaluación longitudinal de hijos con alto riesgo entre 6 y 18 años (N=391) y de otros niños y jóvenes, apareados demográficamente, de padres de la comunidad sin trastorno bipolar. La evaluación se realizó con instrumentos de diagnóstico estandarizados que fueron aplicados por personal ciego a los diagnósticos de los padres. Se hicieron evaluaciones de seguimiento en el 91% de los hijos (intervalo medio de seguimiento: 2,5 años; duración media del seguimiento: 6,8 años).
Resultados: Comparados con los niños y jóvenes de la comunidad, los hijos con alto riesgo tuvieron tasas significativamente más altas de hipomanía o manía sub-umbral (13,3% comparado con 1,2%), de episodios maníacos, mixtos o hipomaníacos (9,2% comparado con 0,8%) y de episodios depresivos mayores (32,0% comparado con 14,9%). También tuvieron tasas más altas de trastorno de déficit de atención e hiperactividad (30,7% comparado con 18,1%), trastornos de la conducta disruptiva (24,7% comparado con 15,3%), trastornos de ansiedad (39,9% comparado con 21,8%), y trastornos de abuso de sustancias (19,9% comparado con 10,1%), pero no de trastorno depresivo mayor unipolar (depresión mayor sin bipolaridad; 18,9% comparado con 13,7%). Las regresiones de Cox multivariadas mostraron que en los hijos con alto riesgo, los episodios hipomaníacos o maníacos sub-umbrales (cociente de riesgo=2,29), los episodios depresivos mayores (cociente de riesgo=1,99) y los trastornos de la conducta disruptiva (cociente de riesgo=2,12) estaban asociados con subsiguientes episodios maníacos, mixtos o hipomaníacos. Se halló una asociación únicamente de los episodios hipomaníacos o maníacos sub-umbrales (cociente de riesgo=7,57) cuando los análisis se restringieron a datos prospectivos.
Conclusiones: Los episodios hipomaníacos o maníacos sub-umbrales fueron un factor de riesgo diagnóstico para el desarrollo de episodios maníacos, mixtos o hipomaníacos en los hijos de padres con trastorno bipolar y deberían ser un objetivo de la evaluación clínica y la investigación sobre tratamientos. Los episodios depresivos mayores y los trastornos de la conducta disruptiva también son indicadores de la necesidad de un seguimiento clínico detallado de la bipolaridad emergente en los hijos con alto riesgo.

Inicio en la infancia e inicio en la edad adulta del trastorno de ansiedad por separación en diferentes países según la Encuesta Mundial de Salud Mental

Derrick Silove, M.D., Ph.D., Jordi Alonso, M.D., Ph.D., Evelyn Bromet, Ph.D., Mike Gruber, M.S., Nancy Sampson, B.A., Kate Scott, Ph.D., Laura Andrade, M.D., Ph.D., Corina Benjet, Ph.D., Jose Miguel Caldas de Almeida, M.D., Ph.D., Giovanni De Girolamo, M.D., Peter de Jonge, Ph.D., Koen Demyttenaere, M.D., Ph.D., Fabian Fiestas, M.D.Silvia Florescu, M.D., Ph.D., Oye Gureje, Ph.D., Yanling He, M.D., Elie Karam, M.D., Jean-Pierre Lepine, Ph.D., Sam Murphy, Ph.D., Jose Villa-Posada, M.D., Zahari Zarkov, M.D., Ronald C. Kessler, Ph.D.

Objetivo: En el caso del trastorno de ansiedad por separación, el DSM-5 eliminó el criterio de la edad al inicio de la enfermedad, de modo que es pertinente examinar la epidemiología del trastorno de ansiedad por separación considerándolo como un trastorno cuyo inicio puede acontecer en el transcurso de la vida y utilizando datos de varios países.
Método: La muestra incluyó 38.993 adultos en 18 países en las Encuestas de Salud Mental Mundial de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Se utilizó la Entrevista Diagnóstica Internacional Compuesta de la OMS para evaluar una serie de trastornos del DSM-IV. Dicha herramienta incluía una definición extendida del trastorno de ansiedad por separación que admitía que dicho trastorno podía iniciarse en la edad adulta. Los análisis se centraron en la prevalencia, la edad al inicio, la comorbilidad, los predictores del inicio y de la persistencia y el impedimento relacionado con la ansiedad por separación.
Resultados: El promedio en los diferentes países de la prevalencia de por vida del trastorno de ansiedad por separación fue de 4,8% (rango entre cuartiles [percentiles 25-75]=1,4%−6,4%), y en el 43,1% de los casos, el inicio se dio a lo largo de la vida después de los 18 años de edad. Se encontraron asociaciones significativas en diferentes períodos de tiempo entre el trastorno de ansiedad por separación temprano y el subsiguiente inicio de trastornos de internalización y externalización del DSM-IV y, por otra parte, entre estos trastornos y el subsiguiente inicio del trastorno de ansiedad por separación. Otros predictores consistentemente significativos del trastorno de ansiedad por separación a lo largo de la vida incluyen género femenino, adversidades de la niñez reportadas de forma retrospectiva y eventos de vida traumáticos. Estos predictores fueron comparables en gran medida para el trastorno de ansiedad por separación con inicio en la niñez y adolescencia y con inicio en la edad adulta y en diferentes grupos de ingresos de los países. Se consideró que la prevalencia de 12 meses del trastorno de ansiedad por separación era inferior a la prevalencia de por vida (1,0% de la muestra total, rango entre cuartiles =0,2%–1,2%). La interferencia funcional de 12 meses relacionada con la ansiedad por separación fue significativamente más común en la presencia (42,4%) que en la ausencia (18,3%) de comorbilidad de 12 meses.
Conclusiones: El trastorno de ansiedad por separación es un trastorno común y altamente comórbido que puede tener su inicio a lo largo de la vida. Las adversidades en la niñez y el trauma en algún momento de la vida son antecedentes importantes, y los efectos adversos en el funcionamiento lo convierten en un objetivo significativo para el tratamiento.

Estabilidad longitudinal de los influjos genéticos y ambientales sobre la irritabilidad: De la infancia a la edad adulta

Roxann Roberson-Nay, Ph.D., Ellen Leibenluft, M.D., Melissa A. Brotman, Ph.D., John Myers, M.S., Henrik Larsson, Ph.D., Paul Lichtenstein, Ph.D., Kenneth S. Kendler, M.D.

Objetivo: Poco se sabe de los influjos genéticos sobre la irritabilidad juvenil y de si dichos influjos tienen un desarrollo estable y/o dinámico. Este estudio examinó el patrón temporal de los efectos genéticos y ambientales en la irritabilidad utilizando datos de un estudio de gemelos, prospectivo, longitudinal de cuatro generaciones.
Método: Padres e hijos (N=2.620 niños) del Estudio Sueco de Gemelos sobre el Desarrollo de Niños y Adolescentes informaron sobre la irritabilidad de los hijos, definida con base en una escala previamente identificada de la lista Child Behavior Checklist (lista de comportamiento infantil).
Resultados: Los efecto genéticos fueron diferentes en hombres y mujeres: los hombres tuvieron una heredabilidad creciente desde la niñez temprana hasta el inicio de la edad adulta y las mujeres tuvieron una heredabilidad decreciente. La innovación genética también fue más prominente en los hombres que en las mujeres: se identificaron nuevos factores de riesgo genéticos que afectaban la irritabilidad en los hombres en la adolescencia temprana y tardía. El entorno compartido no fue un influjo primario para la irritabilidad ni en los hombres ni en las mujeres. Los factores ambientales únicos y no compartidos sugieren efectos fuertes tempranos para los hombres, seguidos de una influencia atenuante, mientras que para las mujeres los factores ambientales únicos fueron relativamente estables.
Conclusiones: Los efectos genéticos en la irritabilidad tienen un desarrollo dinámico desde la niñez media hasta la edad adulta temprana, y se observan diferentes patrones para hombres y mujeres. A medida que los hombres envejecen, aumentan las influencias genéticas en la irritabilidad, y disminuyen las influencias ambientales no compartidas. En las mujeres, los aportes genéticos son bastante fuertes al inicio de la vida, pero pierden importancia con la edad. Para ellas, los influjos ambientales no compartidos son bastante estables durante el desarrollo.

El monitoreo de rendimiento hiperactivo como endofenotipo del trastorno obsesivo-compulsivo: Evidencia de un estudio de tratamiento

Anja Riesel, Ph.D., Tanja Endrass, Ph.D., Lea Antonia Auerbach, Dipl.-Psych., Norbert Kathmann, Ph.D.

Objetivo: El monitoreo del rendimiento hiperactivo, medido por la negatividad relacionada al error en el potencial del cerebro relacionado con eventos, representa una de las alteraciones psicofisiológicas más prominentes en el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC). Este ha sido propuesto como un endofenotipo para el TOC porque es heredable y más prevalente en familias de pacientes con TOC. En consonancia con esta noción, también es independiente del perfil sintomático y de la severidad de los síntomas en los estudios transversales. Longitudinalmente, se ha demostrado que es independiente del estado en pacientes pediátricos con TOC. El propósito del presente estudio fue investigar la dependencia del estado del monitoreo de los errores examinando a pacientes adultos con TOC antes y después de la reducción de síntomas por medio de la terapia cognitivo-conductual (TCC).
Método: Se midió la negatividad relacionada al error y la negatividad relacionada a lo correcto como indicadores electrofisiológicos del monitoreo del rendimiento en 45 pacientes con TOC y 39 sujetos sanos de comparación cuando realizaban una tarea de flancos. Se evaluó a los pacientes antes y después de completar una TCC estándar de 30 sesiones, incluyendo prevención de respuesta y exposición, y la los sujetos sanos de comparación se les evaluó después de un intervalo de tiempo comparable.
Resultados: Antes del tratamiento, los pacientes con TOC fueron caracterizados por mayor negatividad relacionada al error y relacionada a lo correcto en comparación con los sujetos sanos de comparación. Esta diferencia persistió después del tratamiento cuando los síntomas se habían reducido substancialmente. No hubo ninguna correlación significativa entre la mejora de los síntomas y los cambios en el monitoreo del rendimiento ni ninguna diferencia en el monitoreo del rendimiento entre los que respondieron al tratamiento y los que no.
Conclusiones: Este es el primer estudio longitudinal en pacientes con TOC que muestra estabilidad del monitoreo de errores aumentado después de una reducción de síntomas exitosa por medio de TCC. Apoya la hipótesis que el monitoreo del rendimiento hiperactivo es un endofenotipo que indica vulnerabilidad al TOC.

Diferenciación de los adolescentes con TDAH de sus hermanos no afectados y de sujetos de comparación por medio de patrones de activación neuronal durante la inhibición de las respuestas

Daan van Rooij, M.Sc., Pieter J. Hoekstra, M.D., Ph.D., Maarten Mennes, Ph.D., Daniel von Rhein, M.Sc., Andrieke J.A.M. Thissen, M.Sc., Dirk Heslenfeld, Ph.D., Marcel P. Zwiers, Ph.D., Stephen V. Faraone, Ph.D., Jaap Oosterlaan, Ph.D., Barbara Franke, Ph.D., Nanda Rommelse, Ph.D., Jan K. Buitelaar, M.D., Ph.D., Catharina A. Hartman, Ph.D.

Objetivo: La inhibición disfuncional de las respuestas es un deterioro clave de la función ejecutiva en el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) Aún así, las medidas de la inhibición conductual de las respuestas no se diferencian de forma consistente entre los individuos con y sin TDAH. Por este motivo, los autores investigaron los correlatos neuronales de la inhibición de las respuestas y la naturaleza familiar de dichos correlatos neuronales.
Método: Se recogieron medidas con IRM funcional de la activación neuronal durante la tarea de señal de parada y medidas conductuales de inhibición de las respuestas, de adolescentes y adultos jóvenes con TDAH (N=185), sus hermanos no afectados (N=111) y sujetos sanos de comparación (N=124).
Resultados: Los tiempos de reacción en la tarea de señal de parada fueron más largos y las tasas de error más altas en los participantes con TDAH, pero no en sus hermanos no afectados, mientras que la variabilidad en el tiempo de reacción fue más alta en estos dos grupos que en los sujetos de comparación. En relación con los sujetos de comparación, los participantes con TDAH y sus hermanos no afectados tuvieron hipoactivación neuronal en las redes fronto-estriatal y fronto-parietal, por lo que la activación en los nodos inferiores frontales y temporales/parietales en los hermanos no afectados fue intermedia entre los niveles de los participantes con TDAH y los sujetos de comparación. Además, la activación neuronal en los nodos inferiores frontales se correlacionó con los tiempos de reacción en la tarea de señal de parada, y la activación tanto en los nodos tanto inferiores frontales como temporales/parietales se correlacionaron con la severidad del TDAH.
Conclusiones: Las alteraciones de la activación neuronal en TDAH son más prominentes que los déficits de inhibición conductual de las respuestas y explican la varianza de la inhibición de respuestas y la severidad del TDAH. Aunque solamente los participantes afectados con TDAH tienen una inhibición de respuestas deficiente, la hipoactivación en los nódulos inferiores frontales y temporales-parietales en los hermanos no afectados apoya la naturaleza familiar del proceso neuronal subyacente. Los déficits de activación en estos nodos puede ser útiles como endofenotipos que se extienden más allá de los individuos afectados de la familia.

August 2015 Issue

Manejo farmacológico de la demencia de cuerpos de Lewy: Un meta-análisis y una revisión sistemática

Chris Stinton, Ph.D., Ian McKeith, F.Med.Sci., John-Paul Taylor, Ph.D., Louise Lafortune, Ph.D., Eneida Mioshi, Ph.D., Elijah Mak, M.Sc., Victoria Cambridge, Ph.D., James Mason, D.Phil., Alan Thomas, Ph.D., John T. O’Brien, D.M.

Objetivo: Los autores examinaron la investigación realizada sobre los efectos, los costes y las perspectivas tanto de los pacientes como de los cuidadores, de las estrategias de manejo psicológico para la demencia de cuerpos de Lewy.
Método: Se identificaron los estudios por medio de bases de datos bibliográficas, registros de estudios, literatura gris, listas de referencia y expertos. Los autores utilizaron los términos de búsqueda “Lewy o parkinson” y “demencia” hasta Marzo 2015 y emplearon los siguientes criterios de inclusión: participantes con diagnóstico de demencia de cuerpos de Lewy, demencia con cuerpos de Lewy, o demencia de la enfermedad de Parkinson (o de los cuidadores de los participantes); investigación de estrategias de manejo farmacológico; medidas de resultados y puntajes reportados. La extracción de datos y la evaluación de calidad fueron llevados a cabo por dos autores como mínimo. Se hicieron meta-análisis y cuando los estudios no se pudieron combinar, se ofrecieron resúmenes.
Resultados: En la revisión se incluyeron 44 estudios en los que se examinaban 22 estrategias. Los meta-análisis indicaron efectos beneficiosos del donepezil y la rivastigmina para los síntomas cognitivos y psiquiátricos. La rivastigmina, pero no el donepezil, se asoció con un mayor riesgo de eventos adversos. Los meta-análisis de memantina sugirieron que ésta es bien tolerada, pero trae pocos beneficios. Los resúmenes descriptivos brindan cierta evidencia de los beneficios de la galantamina, el modafinil, la levodopa, la rotigotina, la clozapina, la duloxetina, el clonazepam, ramelteon, gabapentina, zonisamide y yokukansan. El piracetam, la amantadina, la selegilina, la olanzapina, la quetiapina, la risperidona y el citalopram no parecen ser efectivos.
Conclusiones: La evidencia de alto nivel relacionada con las estrategias farmacológicas para manejar la demencia de cuerpos de Lewy es escasa. No se ha investigado sobre estrategias para áreas de necesidad importantes en la demencia de cuerpos de Lewy, como los síntomas autonómicos o la carga del cuidador, ni sobre los punto de vista de los pacientes y los cuidadores sobre las estrategias farmacológicas.

Subtipos de depresión en la predicción de la respuesta a los antidepresivos: Un informe del Ensayo iSPOT-D

Bruce A. Arnow, Ph.D., Christine Blasey, Ph.D., Leanne M. Williams, Ph.D., Donna M. Palmer, Ph.D., William Rekshan, B.A., Alan F. Schatzberg, M.D., Amit Etkin, M.D., Ph.D., Jayashri Kulkarni, M.B.B.S., Ph.D., James F. Luther, M.A., A. John Rush, M.D.

Objetivo: El estudio tiene como objetivos: 1) describir las características de los individuos que cumplieron los criterios de los subtipos depresivos melancólico, atípico y ansioso, y de las combinaciones de subtipos, en una muestra grande de pacientes externos deprimidos, y 2) comparar los perfiles de los subtipos en remisión y el cambio en los síntomas depresivos después de un tratamiento agudo con uno de tres medicamentos antidepresivos.
Método: Los participantes, de entre 18 y 65 años (N=1.008), que cumplían los criterios de trastorno depresivo mayor fueron asignados de forma aleatoria para recibir 8 semanas de tratamiento con escitalopram, sertralina o venlafaxina de liberación prolongada. Los participantes fueron clasificados por subtipo de depresión. Los que no cumplían los criterios de ningún subtipo y los que cumplían los de varios subtipos fueron clasificados en grupos separados, y se obtuvieron ocho grupos mutuamente exclusivos. Con un modelo de efectos mixtos que usaba la muestra con intención de tratar se compararon las trayectorias de los síntomas de los diferentes grupos, y con regresión logística se comparó la probabilidad de remisión (definida como un puntaje de ≤5 en el Inventario Rápido de Sintomatología Depresiva Auto –Reportada de 16 puntos).
Resultados: Treinta y nueve por ciento de los pacientes exhibieron un subtipo de depresión en estado puro, 36% reunieron criterios de más de un subtipo y 25% no cumplieron los criterios de ningún subtipo. Todos los grupos de subtipos de depresión tuvieron una trayectoria similar de reducción de síntomas a lo largo del estudio. La probabilidad de remisión no difirió de manera significativa entre los grupos de los subtipos, y el subtipo de depresión no fue un moderador del efecto del tratamiento.
Conclusiones: Hubo un solapamiento sustancial de los tres subtipos depresivos, y los individuos en todos los grupos de subtipos respondieron de forma similar a los tres antidepresivos. La consistencia de estos hallazgos con los del ensayo Alternativas Secuenciadas de Tratamiento para Aliviar la Depresión (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression) sugiere que los subtipos pueden ser de valor mínimo para la selección de antidepresivos.

Los efectos del gen ABCB1 en los resultados de los antidepresivos: Un informe del Ensayo iSPOT-D

Alan F. Schatzberg, M.D., Charles DeBattista, M.D., Laura C. Lazzeroni, Ph.D., Amit Etkin, M.D., Ph.D., Greer M. Murphy, Jr., M.D., Ph.D., Leanne M. Williams, Ph.D.

Objetivo: El gen ABCB1 codifica la glicoproteína P, que limita las concentraciones cerebrales de ciertos antidepresivos. La variación del gen ABCB1 se ha asociado con la eficacia de los antidepresivos y con efectos secundarios en estudios con muestras pequeñas. El deterioro cognitivo en el trastorno depresivo mayor predice bajo resultado del tratamiento, pero los efectos del gen ABCB1 en pacientes con deterioro cognitivo no se han evaluado. Los autores examinaron las variantes genéticas del gen ABCB1 como predictores de remisión y efectos secundarios en un ensayo clínico grande que incorporó evaluación cognitiva.
Método: Los autores establecieron genotipos de 10 polimorfismos de un solo mono nucleótido (SNPs) del gen ABCB1 en 683 pacientes con trastorno depresivo mayor tratado por lo menos durante 2 semanas, de los cuales 576 completaron 8 semanas de tratamiento con escitalopram, sertralina o venlafaxina de liberación prolongada (todos sustratos para la glicoproteína P) en un ensayo grande, pragmático, prospectivo y aleatorizado. La eficacia de los antidepresivos se evaluó con el Inventario Rápido de Sintomatología Depresiva Auto –Reportada (QIDS-SR) de 16 puntos, y los efectos secundarios con una escala de evaluación que medía la frecuencia, la intensidad y la carga de los efectos secundarios. La cognición general y emocional se evaluó con una batería de 13 pruebas.
Resultados: El SNP funcional rs10245483 upstream (“río arriba”) del gen ABCB1 tuvo un efecto significativo en las evaluaciones de la remisión y los efectos secundarios, que estuvo diferencialmente relacionado con el medicamento y el estatus cognitivo. Los homocigotos comunes respondieron mejor y tuvieron menos efectos secundarios con escitalopram y sertralina. Los homocigotos de alelos menores respondieron mejor y tuvieron menos efectos secundarios con venlafaxina, y la mejor respuesta fue más evidente en los pacientes con deterioro cognitivo.
Conclusiones: El polimorfismo funcional rs10245483 afecta de manera diferencial la remisión de síntomas y los efectos secundarios dependiendo del antidepresivo. El poder predictivo del SNP para la respuesta a los efectos secundarios no se vio disminuido por la presencia del deterioro cognitivo.

El mantenimiento con clonidina prolonga la abstinencia de opiáceos y desconecta el estrés de las ansias de consumir en la vida diaria: Un ensayo controlado aleatorizado con evaluación ecológica momentánea

William J. Kowalczyk, Ph.D., Karran A. Phillips, M.D. , Michelle L. Jobes, Ph.D., Ashley P. Kennedy, Ph.D., Udi E. Ghitza, Ph.D., Daniel A. Agage, M.D., John P. Schmittner, M.D., David H. Epstein, Ph.D., Kenzie L. Preston, Ph.D.

Objetivo: Los autores examinaron si la clonidina bloquea la búsqueda inducida por el estrés de heroína y cocaína. El estudio también tenía como objetivo confirmar los hallazgos de traslación de un modelo animal con ratones de laboratorio de recaída en las drogas, por medio de la evaluación momentánea del estrés de los pacientes para comprobar las hipótesis sobre el mecanismo de acción de la clonidina sobre el comportamiento.
Método: Los autores llevaron a cabo un ensayo clínico, doble ciego, controlado con placebo en 280 pacientes dependientes de opiáceos en una clínica ambulatoria de buprenorfina. Los 118 participantes (57%) que mantuvieron abstinencia durante las semanas 5–6 siguieron con buprenorfina y fueron asignados de forma aleatoria para recibir clonidina (N=61) o placebo (N=57) por 14 semanas. Se hicieron exámenes de orina tres veces por semana. Se definió lapso como cualquier examen de orina que diera positivo por opioides o que no se hubiera hecho, y relapso como dos o más lapsos consecutivos. Se evaluó el tiempo hasta el lapso o el relapso con regresiones de Cox; el período de abstinencia más largo se evaluó con un t-test, y los datos de evaluación ecológica momentánea se examinaron con modelos lineales mixtos generalizados.
Resultados: En un análisis con intención de tratar, la clonidina produjo la mayor duración (en días consecutivos) de abstinencia de opiáceos durante la fase de intervención (34,8 días [DE=3,7] comparado con 25,5 días [DE=2,7]; d de Cohen=0,38). No hubo diferencia entre grupos en el tiempo hasta el relapso, pero el grupo de clonidina tardó más hasta el lapso (cociente de riesgo=0,67; IC 95%=0,45–1,00). La evaluación ecológica momentánea mostró que el estrés de la vida diaria estaba parcialmente separado de las ansias de consumir opiáceos en el grupo de la clonidina, apoyando el mecanismo que los autores habían planteado en su hipótesis para los beneficios de la clonidina.
Conclusiones: La clonidina, una medicación de fácil acceso, es útil en la dependencia de opiáceos no sólo para la reducción de los signos de abstinencia, sino también como un tratamiento adjunto de mantenimiento que aumenta la duración de la abstinencia. Incluso cuando no hay abstinencia física, separa el estrés de las ansias en la vida diaria.

Correlatos cerebrales de la interacción entre el 5-HTTLPR y el estrés psicosocial que media la severidad del trastorno por déficit de atención e hiperactividad

Dennis van der Meer, M.Sc., Pieter J. Hoekstra, M.D., Ph.D., Marcel Zwiers, Ph.D., Maarten Mennes, Ph.D., Lizanne J. Schweren, M.Sc., Barbara Franke, Ph.D., Dirk J. Heslenfeld, Ph.D., Jaap Oosterlaan, Ph.D., Stephen V. Faraone, Ph.D., Jan K. Buitelaar, M.D., Ph.D., Catharina A. Hartman, Ph.D.

Objetivo: Se ha encontrado que el genotipo del transportador de serotonina 5-HTTLPR modera el efecto del estrés en la severidad del trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH), con efectos más fuertes en los portadores del alelo corto que en los individuos homocigotos para el alelo largo. Se desconoce el mecanismo neurobiológico subyacente de esta interacción entre los genes y el entorno en TDAH. Los autores se propusieron determinar si el 5-HTTLPR modera el efecto del estrés sobre el volumen de sustancia gris en el cerebro y, en tal caso, qué regiones cerebrales median el efecto que esta interacción entre los genes y el entorno tiene sobre la severidad del TDAH.
Método: Se obtuvieron datos de IRM estructural, el genotipo 5-HTTLPR y cuestionarios de exposición al estrés de 701 adolescentes y adultos jóvenes que participaron en el estudio de cohorte de TDAH NeuroIMAGE (de 385 familias; 291 con TDAH, 78 con TDAH subumbral, 332 sujetos sanos de comparación; 55,8% hombres; edad promedio: 17,0 años). El recuento de síntomas de TDAH se determinó por medio de cuestionarios para informantes múltiples. Para el análisis, se combinó un enfoque de morfometría basada en vóxel de todo el cerebro con el análisis de mediación.
Resultados: La exposición al estrés se asoció con un volumen de sustancia gris significativamente inferior en el giro pre-central, en los giros medio y superior, el polo frontal y el giro cingulado en los portadores del alelo S comparados con participantes homocigotos para el alelo I. La asociación de esta interacción entre genes y entorno con el recuento de síntomas de TDAH fue mediada por la sustancia gris en el polo frontal y el giro cingulado anterior.
Conclusiones: El genotipo 5-HTTLPR modera el efecto del estrés en las regiones cerebrales implicadas en el procesamiento cognitivo social y el control cognitivo. Concretamente, las regiones importantes para el control cognitivo enlazan esta interacción genes-entorno con la severidad del TDAH.

Mortalidad en los treinta días después de la infección en personas con enfermedades mentales graves: Un estudio de cohortes basado en la población en Dinamarca

Anette Riisgaard Ribe, M.D., Mogens Vestergaard, M.D., Wayne Katon, M.D., Morten Charles, M.D., Michael Eriksen Benros, M.D., Erik Vanderlip, M.D., Merete Nordentoft, M.D., Thomas Munk Laursen, Ph.D.

Objetivo: Las personas con enfermedades mentales graves mueren en promedio de 15 a 20 años antes que las personas sin enfermedades mentales graves. Aunque la infección es una de las principales causas generales de muerte, ningún estudio ha evaluado si las personas con enfermedades mentales graves tienen mayor mortalidad después de la infección que las que no sufren dichas enfermedades.
Método: Los autores estudiaron las proporciones de tasas de mortalidad y las proporciones acumulativas de mortalidad después de una hospitalización por infección en personas con enfermedades mentales graves comparadas con personas sin enfermedades mentales graves.
Resultados: La cohorte consistía en todas las personas hospitalizadas por infección durante el período 1995–2011 en Dinamarca (N=806.835), de los cuales 11.343 personas tenían enfermedades mentales graves. En los 30 días posteriores a la infección murieron 1.052 (9,3%) personas con historial de enfermedad mental grave y 58.683 (7,4%) personas sin historial de enfermedad mental grave. La mortalidad en los treinta días posteriores a cualquier infección fue 52% mayor en personas con enfermedades mentales graves que en personas sin dichas enfermedades (proporción de tasa de mortalidad=1,52; IC 95%=1,43–1,61). La mortalidad fue más alta para todas las infecciones, y las proporciones de tasas de mortalidad oscilaron entre 1,27 (IC 95%=1,5–1,9) para personas hospitalizadas por sepsis, hasta 2, 61 (IC 95%=1,69–4,02) para personas hospitalizadas por infecciones del SNC. Dependiendo de la edad, se observaron entre 1,7 (IC 95%=1,2–2,2) hasta 2,9 (IC 95%=2,0–3,7) muertes más en los 30 días después de la infección por 100 personas con historial de enfermedad mental grave comparadas con 100 personas sin un historial así.
Conclusiones: Las personas con enfermedades mentales graves tienen una mortalidad marcadamente elevada los 30 días posteriores a la infección. Algunas de las muertes pueden ser prevenidas por medio de intervenciones personalizadas con objetivos específicos.

Hiperactividad de la amígdala en individuos paranoides con esquizofrenia

Amy E. Pinkham, Ph.D., Peiying Liu, Ph.D., Hanzhang Lu, Ph.D., Michael Kriegsman, B.S., Claire Simpson, M.A., Carol Tamminga, M.D.

Objetivo: El papel de la amígdala en la percepción de amenazas sugiere que una activación aumentada de esta región puede estar relacionada con la ideación paranoide. Sin embargo, las investigaciones de la función de la amígdala en los individuos paranoides con esquizofrenia, comparados tanto con individuos sanos como con individuos no paranoides con esquizofrenia, han reportado consistentemente una reducción de la activación relacionada con las tareas. La dependencia de la resonancia funcional del nivel de oxígeno en la sangre para dar un contraste entre los eventos y la línea basal, y la incapacidad de medir cuantitativamente esta línea basal pueden explicar estos hallazgos contradictorios. El estudio actual examinó las diferencias en los niveles de la línea basal de la actividad de la amígdala en individuos paranoides y no paranoides con esquizofrenia utilizando profusión por resonancia magnética con marcaje del espín arterial.
Método: El flujo sanguíneo cerebral (FSC) en reposo y la activación relacionada con tareas de la amígdala se midieron en 25 individuos sanos, 16 individuos con esquizofrenia que estaban activamente paranoides en el momento del escáner, y 16 individuos con esquizofrenia que no estaban paranoides.
Resultados: El análisis de los valores relativos de FSC extraídos bilateralmente de la amígdala reveló una actividad significativamente aumentada en la amígdala izquierda en los pacientes voluntarios paranoides, comparados con los sujetos sanos de comparación y los pacientes voluntarios no paranoides. El aumento del FSC también fue evidente en la amígdala derecha, pero no alcanzó el nivel de significancia estadística. Los voluntarios paranoides también mostraron una reducción significativa de la activación de la amígdala relacionada con las tareas en comparación con los otros dos grupos.
Conclusiones: Estos hallazgos sugieren que la hiperactivación de la amígdala puede ser subyacente a la paranoia en esquizofrenia. Adicionalmente, las diferencias reportadas entre los pacientes voluntarios paranoides y los no paranoides enfatizan la importancia de considerar subgrupos basados en los síntomas y niveles basales de actividad en futuras investigaciones sobre la activación neuronal en esquizofrenia.

September 2015 Issue

Tratamiento de mejora cognitiva para personas con enfermedad mental que no responden al programa Empleo con Apoyo: Un ensayo controlado aleatorizado

Susan R. McGurk, Ph.D., Kim T. Mueser, Ph.D., Haiyi Xie, Ph.D., Jason Welsh, M.A., Susan Kaiser, M.A., Robert E. Drake, M.D., Ph.D., Deborah R. Becker, M.Ed., Edward Bailey, M.S., R.N.C., Ginnie Fraser, M.A., Rosemarie Wolfe, M.S., Gregory J. McHugo, Ph.D.

Objetivo: El deterioro cognitivo representa un obstáculo serio y común para el empleo competitivo para las personas con enfermedades mentales graves, incluyendo aquellas que se benefician del programa Empleo con apoyo. Este estudio evaluó un programa de mejora cognitiva para mejorar la cognición y el empleo competitivo en personas con enfermedades mentales que no respondieron al programa de Empleo con apoyo.
Método: En un ensayo controlado aleatorizado, 107 personas con enfermedades mentales graves (46% con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo) que no consiguieron o no mantuvieron un trabajo competitivo después de haber recibido Empleo con apoyo de alta fidelidad, fueron asignadas para recibir: o bien empleo con apoyo mejorado (con formación cognitiva especializada por parte de especialistas en empleo), o bien empleo con apoyo mejorado más el programa Thinking Skills for Work [Habilidades de pensamiento para el trabajo], un porgrama estandarizado de mejora cognitiva que incluye práctica de ejercicios cognitivos, entrenamiento de estrategias, y enseñanza de estrategias de resolución de problemas y de compensación. Los asistentes de investigación rastrearon empleos competitivos semanalmente durante 2 años, y los tutores -ciegos a los tratamientos que habían sido signados- evaluaron el funcionamiento cognitivo al inicio del estudio, al final del entrenamiento cognitivo, y 12 y 24 meses después del inicio del estudio.
Resultados: Los participantes del grupo Thinking Skills for Work mejoraron más que los del grupo de solamente Empleo con apoyo en las medidas de funcionamiento cognitivo y consistentemente obtuvieron mejores resultados en cuanto a empleo competitivo durante el período de seguimiento, incluyendo los trabajos que obtuvieron (60% comparado con 36%), las semanas que trabajaron (23,9 comparado con 9,2), y los salarios que ganaron (3.421 $ comparado con 1.728 $).
Conclusiones: Los hallazgos sugieren que las intervenciones de mejora cognitiva pueden disminuir las deficiencias cognitivas que son obstáculos para el trabajo, incrementando de esa manera el número de personas que pueden beneficiarse del programa de Empleo con apoyo y del trabajo competitivo.

Ensayo aleatorizado de terapia cognitivo-conductual versus fototerapia para el trastorno afectivo estacional: Resultados agudos

Kelly J. Rohan, Ph.D., Jennifer N. Mahon, B.A., Maggie Evans, B.A., Sheau-Yan Ho, B.A., Jonah Meyerhoff, B.A., Teodor T. Postolache, M.D., Pamela M. Vacek, Ph.D.

Objetivo: Si bien hay considerable evidencia que apoya la fototerapia para el trastorno afectivo estacional de invierno (TAE), los datos sobre la terapia cognitivo-conductual (TCC) para el TAE (TCC-TAE) son prometedores, aunque preliminares. Este estudio estimó la diferencia entre los resultados de TCC-TAE y de fototerapia en una prueba grande, más definitiva.
Método: Los participantes fueron 177 adultos con un episodio en curso de depresión mayor que fuera recurrente con un patrón estacional. El ensayo clínico aleatorizado comparó 6 semanas de TCC-TAE (N=88) y fototerapia (N=89). La fototerapia consistió en luz fluorescente blanca fría de 10.000 lux, inicialmente durante 30 minutos todas las mañanas y luego se ajustó con base en un algoritmo de tratamiento basado en la respuesta de los pacientes y los efectos secundarios. La TCC-TAE consistió en 12 sesiones del protocolo de los autores adaptado al TAE en un formato para grupos y fue administrado por psicólogos con Ph.D., en dos sesiones semanales de 90 minutos. Los resultados fueron puntajes continuos de la Guía para la Entrevista Estructurada de la Escala Hamilton para Depresión -Versión TAE (SIGH-SAD, por sus siglas en inglés) administrada semanalmente y del Inventario de Depresión de Beck–Segunda Edición (BDI-II), administrado antes del tratamiento, en la tercera semana y después del tratamiento, y el estado de remisión post-tratamiento, basado en puntos de corte.
Resultados: La severidad de la depresión, medida con las herramientas SIGH-SAD y BSI-II, mejoró de manera significativa y comparable con la TCC-TAE y la fototerapia. Tener un diagnóstico comórbido en el inicio del estudio se asoció con puntajes de depresión más altos en todos los puntos de tiempo en ambos tratamientos. La TCC-TAE y la fototerapia no difirieron en tasas de remisión basadas en la SIGH-SAD (47,6% y 47,2% respectivamente) ni en el BDI-II (56,0% y 63,6%).
Conclusiones: La TCC-TAE y la fototerapia son efectivas de manera comparable para el TAE durante un episodio agudo y ambas pueden ser consideradas opciones de tratamiento.

Eficacia y seguridad del bexiprazol para el tratamiento de la esquizofrenia aguda: Un ensayo de 6 semanas, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo

Christoph U. Correll, M.D., Aleksandar Skuban, M.D., John Ouyang, Ph.D., Mary Hobart, Ph.D., Stephanie Pfister, M.A., M.B.A., Robert D. McQuade, Ph.D., Margaretta Nyilas, M.D., William H. Carson, M.D., Raymond Sanchez, M.D., Hans Eriksson, M.D.

Objetivo: Se compararon la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad del bexpiprazol y el placebo en adultos con esquizofrenia aguda.
Método: El presente estudio fue multicéntirico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Pacientes con esquizofrenia que experimentaron una exacerbción aguda fueron asignados aleatoriamente para recibir brexpiprazol diariamente en una dosis de 0,25, 2 o 4 mg o placebo (1, 2, 2, 2) durante 6 semanas Los resultados incluyeron el cambio desde el inicio hasta la sexta semana en el puntaje total de la Escala de Síndrome Positivo y Negativo (PANSS), el puntaje de gravedad de la Escala de Impresiones Clínicas Globales (GGI) (medida final secundaria clave) y otras medidas de eficacia y tolerabilidad.
Resultados: La media general del puntaje de la escala PANSS al inicio del estudio fue 95,2 y el puntaje de gravedad CGI, 4,9. Las tasas de finalización del estudio fueron 62,2%, 68,1% y 67,2% para los pacientes en los grupos de brexpiprazol de 0,25, 2 y 4 mg respectivamente, versus 59,2% en el grupo de placebo. En la sexta semana, en comparación con el placebo, las dosis de 2 y 4 mg de bexpiprazol produjeron disminuciones significativamente mayores en el puntaje total de la escala PANSS (diferencias entre tratamientos: –8,72 y –7,64, respectivamente) y en el puntaje de gravedad de la escala CGI (diferencias entre tratamientos: –0,33 y –0,38). El evento adverso emergente del tratamiento más común para el bexpiprazol fue la acatisia (2 mg: 4,4%; 4 mg: 7,2%; placebo: 2,2%). El aumento de peso con bexpiprazol fue moderado (1,45 y 1,28 kg para 2 y 4 mg respectivamente, versus 0,42 kg para el placebo en la sexta semana). No hubo cambios significativos clínicamente ni estadísticamente a partir del inicio del estudio en niveles de lípidos y glucosa ni en las evaluaciones de síntomas extrapiramidales.
Conclusiones: El brexpiprazol en dosis de 2 y 4 mg/día demostró eficacia estadísticamente significativa en comparación con el placebo, y buena tolerabilidad para pacientes con una exacerbación aguda de la esquizofrenia.

Moderación por la anhedonia de la relación entre la reactividad estriatal ventral relacionada con la expectativa de recompensas y con el error de predicción en el trastorno depresivo mayor no medicado: Hallazgos del estudio EMBARC

Tsafrir Greenberg, Ph.D., Henry W. Chase, Ph.D., Jorge R. Almeida, M.D., Ph.D., Richelle Stiffler, M.S.W., Carlos R. Zevallos, B.A., Haris A. Aslam, B.S., Thilo Deckersbach, Ph.D., Sarah Weyandt, Ph.D., Crystal Cooper, Ph.D., Marisa Toups, M.D., Thomas Carmody, Ph.D., Benji Kurian, M.D., Scott Peltier, Ph.D., Phillip Adams, Ph.D., Melvin G. McInnis, M.D., Maria A. Oquendo, M.D., Patrick J. McGrath, M.D., Maurizio Fava, M.D., Myrna Weissman, Ph.D., Ramin Parsey, M.D., Ph.D., Madhukar H. Trivedi, M.D., Mary L. Phillips, M.D., M.D. (Cantab)

Objetivo: La anhedonia, el procesamiento alterado de las recompensas, es un síntoma clave del trastorno depresivo mayor. Hallazgos recientes demuestran que existe una alteración en la reactividad estriatal ventral relacionada con las recompensas en personas deprimidas, pero sigue sin entenderse hasta qué punto esto es específico de la anhedonia. Los autores examinaron el efecto de la anhedonia en la reactividad estriatal ventral para la expectativa de recompensas (valor del resultado esperado) y para el error de predicción (discrepancia entre el resultado esperado y el real), y también la relación entre estas medidas.
Método: Un total de 148 individuos no medicados con trastorno depresivo mayor y 31 individuos sanos de comparación reclutados para el estudio multicéntrico EMBARC (Establishing Moderators and Biosignatures of Antidepressant Response in Clinical Care, Establecimiento de Moderadores y Biofirmas de la Respuesta a los antidepresivos en la Atención Clínica) se sometieron a IRM funcional durante una tarea validada de recompensas. Se examinaron la región de interés y datos de todo el cerebro en la primera (N=78) y la segunda (N=70) cohortes seleccionadas, y en toda la muestra de personas deprimidas y en sujetos sanos.
Resultados: Las personas sanas, pero no las deprimidas, mostraron una relación inversa significativa entre la reactividad estriatal ventral derecha relacionada con la expectativa de recompensa y con el error de predicción. En todos los participantes, y en las personas deprimidas, se asoció una mayor gravedad de la anhedonia con una relación inversa reducida entre la expectativa de recompensa y el error de predicción, incluso después de controlar otos síntomas.
Conclusiones: La relación inversa normal entre la reactividad estriatal ventral relacionada con la expectativa de recompensa y el error de predicción concuerda con modelos condicionantes, al predecir un cambio en la respuesta estriatal ventral de resultados de recompensa a señales de recompensa. Este estudio muestra, por primera vez, una ausencia de esta relación en dos cohortes de personas deprimidas no medicadas y una moderación de esta relación por la anhedonia, lo que sugiere un aprendizaje reducido de contingencia de recompensas cuando la anhedonia es mayor. Estos hallazgos ayudan a dilucidar mecanismos neurales de la anhedonia, como un paso hacia la identificaión de biofirmas potenciales de respuesta al tratamiento.

Correlatos neuronales del procesamiento de errores en personas jóvenes con un historial de abuso severo en la niñez: Un estudio de IRMf

Lena Lim, M.A., Heledd Hart, Ph.D., Mitul A. Mehta, Ph.D., Andrew Simmons, Ph.D., Kah Mirza, M.B.B.S., Katya Rubia, Ph.D.

Objetivo: El maltrato infantil está asociado con varios déficits cognitivos, incluyendo déficits inhibitorios e hipersensibilidad al feedback negativo. Los autores utilizaron una tarea de señal de parada para investigar la asociación entre el abuso severo en la niñez y la activación cerebral inhibitoria y de procesamiento de errores en personas jóvenes que no reciben tratamiento y no consumen drogas, con y sin abuso severo en la niñez. Las comorbilidades psiquiátricas se controlaron con la inclusión de un grupo control psiquiátrico.
Método: Utilizando IRM funcional los autores compararon la activación cerebral en 22 personas jóvenes emparejadas por edad y género expuestas a abuso severo en la niñez, 17 sujetos psiquiátricos de comparación apareados por diagnósticos psiquiátricos con el grupo abusado, y 27 sujetos sanos de comparación durante una tarea de señal de parada ajustada individualmente para elicitar el 50% de las fallas en inhibición.
Resultados: Durante las fallas en inhibición, el grupo que había sufrido abuso en la infancia mostró mayor activación cerebral comparado con el grupo sano de comparación, en regiones típicas de procesamiento de errores de la corteza frontal dorsomedial, incluyendo el área motriz presuplementaria y suplementaria izquierda y derecha y la corteza cingulada anterior. La mayor activación en un cluster más pequeño en el área motriz suplementaria sobrevivió la comparación con el grupo de comparación psiquiátrico. No se observaron diferencias entre los grupos con relación a la inhibición exitosa.
Conclusiones: Los hallazgos sugieren que el abuso severo en la niñez está asociado con activación anormalmente aumentada en las regiones dorsomediales clásicas para el procesamiento de errores. Adicionalmente, la mayor activación en el área motriz suplementaria fue específica en las personas que habían sufrido abuso. Sin embargo, el abuso en la niñez no se asoció con la disfunción inhibitoria. La mayor sensibilidad de las redes de detección de errores en los participantes del grupo que sufrió abuso en la niñez puede ser debida a la constante necesidad de monitorear sus propias acciones para evitar errores dolorosos, que a menudo se asocian con el castigo duro en contextos de abuso.

Encefalitis autoinmune en la psicosis postparto

Veerle Bergink, M.D., Ph.D., Thaís Armangue, M.D., Maarten J. Titulaer, M.D., Ph.D., Sander Markx, M.D., Josep Dalmau, M.D., Ph.D., Steven A. Kushner, M.D., Ph.D.

Objetivo: Se han observado alteraciones inmunológicas significativas en mujeres con psicosis afectiva de inicio durante el período de post-parto. Estudios recientes han resaltado la posibilidad de que un subgrupo de pacientes con episodios psiquiátricos severos de inicio pueden sufrir encefalitis autoinmune no diagnosticada. Por ese motivo, los autores llevaron a cabo un escaneo de autoanticuerpos del SNC en una cohorte grande de pacientes con psicosis de postparto y sujetos de comparación en postparto.
Método: Se incluyeron 96 pacientes consecutivas con psicosis de postparto y 64 mujeres sanas en postparto. La búsqueda de anticuerpos en el suero de las pacientes se realizó utilizando inmunohistoquímica. Las muestras que mostraban alguna tinción fueron examinadas con mayor detalle con inmunocitoquímica utilizando neuronas del hipocampo vivas y ensayos químicos basados en células para identificar anticuerpos contra el receptor N-metil-D-aspartato (NMDA). Se realizaron ensayos químicos basados en células para todos los otros antígenos del SNC en las muestras con etiquetado de inmunocitoquímica pero que habían dado negativo para anticuerpos de receptores NMDA.
Resultados: Se identificaron 4 pacientes con etiquetado de neuropil que sugería reactividad a antígenos extracelulares. Las muestras de suero de las 4 pacientes mostraron etiquetado extracelular claro de neuronas del hipocampo vivas. Las mujeres tenían el patrón de tinción característico de la positividad de anticuerpos contra el receptor NMDA, que fue confirmada con los ensayos basados en células. Ninguna de las pacientes con positividad de anticuerpos contra el receptor NMDA tenía evidencia de un teratoma de ovario. Para las otras dos pacientes los ensayos basados en células dieron negativo para todos los antígenos del SNC. Ninguno de los sujetos de comparación en postparto había confirmado anticuerpos de superficie neuronal. Las dos pacientes con anticuerpos contra el receptor NMDA exhibieron síntomas extrapiramidales después de la iniciación del tratamiento con haloperidol en dosis bajas.
Conclusiones: En pacientes con psicosis aguda durante el período de postparto, se deberían considerar los exámenes sistemáticos de autoanticuerpos contra el receptor NMDA. El inicio agudo de síntomas atípicos severos en pacientes mujeres jóvenes debería aumentar el índice de sospecha de encefalitis por anti-receptores de NMDA, en particular en el contexto de síntomas neurológicos, incluyendo efectos secundarios extrapiramidales del tratamietno antispicótico.

October 2015 Issue

La ketamina y otros antagonistas NMDA: Ensayos clínicos tempranos y posible mecanismo en la depresión

D. Jeffrey Newport, M.D., M.S., M.Div., Linda L. Carpenter, M.D., William M. McDonald, M.D., James B. Potash, M.D., M.P.H., Mauricio Tohen, M.D., Dr.P.H., M.B.A., Charles B. Nemeroff, M.D., Ph.D.

Objetivo: Los autores hicieron una revisión sistemática y un meta-análisis de la ketamina y otros antagonistas de los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) en el tratamiento de la depresión mayor.
Método: Se buscaron ensayos clínicos, aleatorizados, doble ciegos y controlados con placebo, de antagonistas NMDA en MEDLINE, psycINFO y otras bases de datos. Los resultados primarios fueron las tasas de respuesta al tratamiento y la remisión transitoria de síntomas. Los resultados secundarios incluyeron cambios en la severidad de los síntomas de la depresión y la frecuencia y severidad de los efectos disociativos y psicotomiméticos. Se combinaron los resultados de cada antagonista NMDA en meta-análisis, y se reportaronodds ratios para los resultados dicotómicos y diferencias estandarizadas de las medias para los resultados continuos.
Resultados: La ketamina (siete ensayos que incluyeron 147 pacientes tratados con ketamina) produjo un efecto antidepresivo rápido, aunque transitorio, conodds ratio para la respuesta y la remisión transitoria de síntomas a las 24 horas, de 9,87 (4,37–22,29) y 14,47 (2,67–78,49), respectivamente, acompañado de breves efectos psicotomiméticos y disociativos. La complementación de la TEC con ketamina (cinco ensayos que incluyeron 89 participantes tratados con ketamina) redujo de forma significativa los síntomas de depresión después de un tratamiento inicial (g de Hedge=0,933), pero no después de haber completado la TEC. Para los otros antagonistas NMDA no se pudo confirmar que fueran eficaces de manera consistente. Sin embargo, dos agonistas parciales en el sitio coagonista NMDA,la d-cicloserina y el rapastinel, redujeron de forma significativa los síntomas depresivos sin efectos psicotomimétios ni disociativos.
Conclusiones: La eficacia antidepresiva de la ketamina, y quizás de la d-cicloserina y el rapastinel, es promisoria para futuras estrategias de modulación del glutamato. Sin embargo, la ineficacia de los otros antagonistas NMDA sugiere que los futuros avances dependerán de que tengamos un mejor entendimiento del mecanismo de acción de la ketamina. La naturaleza efímera del beneficio terapéutico de la ketamina, junto con el potencial que tiene para el abuso y la neurotoxicidad, sugieren que su uso en el contexto clínico exige precaución.

¿Es el TDAH en adultos un trastorno del neurodesarrollo con inicio en la infancia? Evidencia de un estudio de cohorte de cuatro décadas.

Terrie E. Moffitt, Ph.D., Renate Houts, Ph.D., Philip Asherson, M.D., Daniel W. Belsky, Ph.D., David L. Corcoran, Ph.D., Maggie Hammerle, B.A., HonaLee Harrington, B.A., Sean Hogan, M.S.W., Madeline H. Meier, Ph.D., Guilherme V. Polanczyk, M.D., Richie Poulton, Ph.D., Sandhya Ramrakha, Ph.D., Karen Sugden, Ph.D., Benjamin Williams, B.A., Luis Augusto Rohde, M.D., Avshalom Caspi, Ph.D.

Objetivo: A pesar de la dominante creencia que el TDAH en adultos es un trastorno del neurodesarrollo con su inicio en la infancia, ningún estudio longitudinal prospectivo ha descrito la niñez de la población adulta con TDAH. Las autores reportan análisis de seguimiento retrospectivo (follow-back) de casos de TDAH diagnosticados en la edad adulta, y análisis de seguimiento prospectivo (follow-forward) de casos de TDAH diagnosticados en la niñez, en una cohorte.
Método: Los participantes pertenecían a una cohorte de nacimiento representativa de 1.037 individuos nacidos en Dunedin, Nueva Zelanda, en 1972 y 1973, y se les hizo seguimiento hasta los 38 años, con una retención del 95%. Se evaluaron los síntomas de TDAH, las características clínicas asociadas, los trastornos comórbidos, los déficits neuropsicológicos, el riesgo poligénico derivado de estudio de asociación del genoma completo, y los indicadores de incapacidad. Las fuentes de los datos fueron los participantes, padres, profesores, informantes, los resultados de pruebas neuropsicológicas y los registros administrativos. Para los diagnóstios de TDAH en adultos se utilizaron los criterios del DSM-5, además de la edad de inicio y la corroboración transversal, que fueron medidas de los resultados del estudio.
Resultados: Tal como se esperaba, el TDAH en la infancia tuvo una prevalencia del 6% (predominantemente en varones) y se asoció con trastornos comórbidos en la infancia, déficits neurocognitivos, riesgo poligénico y discapacidad residual en la vida adulta. Como también cabía esperar, el TDAH en la edad adulta tuvo una prevalencia del 3% (con igual proporción en hombres y mujeres) y se relacionó con la dependencia de sustancias en la edad adulta, el deterioro en la vida adulta, y el contacto con el tratamiento. Inesperadamente, los grupos de TDAH infantil y TDAH adulto prácticamente no contenían conjuntos que se solaparan, 90% de los casos de TDAH adulto no tenían historia de TDAH infantil. De modo igualmente inesperado, el grupo de TDAH en adultos no mostró déficits neuropsicológicos comprobados en la infancia ni en la edad adulta, ni riesgo poligénico de TDAH en la infancia.
Conclusiones: Los resultados plantean la posibilidad de que los adultos que presentan el cuadro sintomático de TDAH pueden no haber tenido ningún trastorno del neurodesarrollo con inicio en la infancia. Si este hallazgo se replica, deberá reconsiderarse el lugar del trastorno en el sistema de clasificación y será necesario investigar la etiología del TDAH adulto.

Interacción entre los genes y el ambiente en la depresión en jóvenes: Réplica de la moderación del 5-HTTLPR en un ambiente diverso

Thiago Botter-Maio Rocha, M.D., Mara H. Hutz, Ph.D., Angélica Salatino-Oliveira, B.S., Júlia P. Genro, Ph.D., Guilherme V. Polanczyk, M.D., Ph.D., João Ricardo Sato, Ph.D., Fernando C. Wehrmeister, Ph.D., Fernando C. Barros, M.D., Ph.D., Ana M.B. Menezes, M.D., Ph.D., Luis Augusto Rohde, M.D., Ph.D., Luciana Anselmi, Ph.D.,Christian Kieling, M.D., Ph.D.

Objetivo: La réplica de hallazgos científicos es un reto importante en la investigación biomédica. En psiquiatría, la identificación de interacciones entre genes y ambiente (G3E) ha promovido un debate acalorado en la última década, con resultados polémicos acerca de la influencia de dicha interacción en trastornos como la depresión mayor. Los autores se propusieron replicar un estudio de 2003 sobre G3E en la depresión en jóvenes, en una cohorte de nacimiento grande de un entorno diverso.
Método: Utilizando datos del Estudio de Pelotas de Cohorte de Nacimiento en 1993 y adoptando un diseño tan parecido como fue posible al del estudio original, los autores evaluaron si la relación entre el maltrato en la infancia y un subsiguiente diagnóstico de episodio depresivo estaba moderada por le genotipo 5-HTTLPR. De 5.249 individuos evaluados al nacer y a quienes se les hizo seguimiento hasta los 18 años, se tuvo acceso a datos sobre la evaluación de episodios depresivos en la edad adulta temprana, sobre el maltrato infantil y sobre el genotipo de 3.558 participantes, de los cuales 2.392 siguieron en el estudio después de la evaluación conservadora de síntomas depresivos previos. Se investigaron las asociaciones con análisis de regresión logística y se controlaron las potenciales variables de confusión.
Resultados: Los resultados replicaron hallazgos importantes del estudio original, esta vez en una muestra de adultos jóvenes de un país de ingresos medianos: hubo una relación diferencial de la respuesta a la dosis entre el maltrato en la infancia y la depresión mayor de acuerdo con el genotipo 5-HTTLPR.
Conclusiones: Después de seguir una estrategia de investigación tan similar como fue posible a la del estudio original, los resultados corroboraron la existencia de una G3E medida, en esta ocasión en una muestra grande de un contexto sociocultural distinto. Estos hallazgos brindan más evidencia de que una variante genética en el 5-HTTLPR modera la relación entre el maltrato en la infancia y la depresión en la juventud.

Prevención de la psicosis: Una perspectiva clínica de alto riesgo desde el programa de reconocimiento y prevención (RAP, Recognition and Prevention)

Barbara A. Cornblatt, Ph.D., M.B.A., Ricardo E. Carrión, Ph.D., Andrea Auther, Ph.D., Danielle McLaughlin, M.A., Ruth H. Olsen, B.S., Majnu John, Ph.D., Christoph U. Correll, M.D.

Objetivo: La intervención y prevención tempranas de la psicosis siguen siendo un reto importante. Se avanzaría mucho en predicción si se pudiera identificar a las personas que tienen un riesgo real, cosa que por el momento se logra sólo hasta cierto punto. Los autores probaron una estrategia modificada para mejorar la predicción y seleccionaron una muestra más homogénea de individuos con riesgo alto (solamente síntomas positivos atenuados, rango de edad desde los 15 años hasta el inicio de la década de los 20).
Método: Se hizo seguimiento de una muestra de 101 adolescentes con riesgo clínico alto de psicosis que buscaban tratamiento (edad media, 15,9 años) durante 5 años (tiempo de seguimiento medio: 3,0 años; DE=1,6). Se incluyó a los adolescentes sólo si mostraban uno o más síntomas positivos atenuados, con un nivel de severidad entre moderado y severo, pero no psicótico. Se utilizó la regresión de Cox para derivar un índice de riesgo.
Resultados: La tasa general de conversión a psicosis fue 28,3%. El modelo predictor final, con una validez predictiva positiva de 81,8%, consistió en 4 variables: comunicación desorganizada, desconfianza, déficits de memoria verbal y deterioro del funcionamiento social durante el seguimiento. Los efectos significativos también sugirieron que la edad de riesgo se podía limitar a 15-22 años.
Conclusiones: Los criterios clínicos para algo riesgo que enfatizan la comunicación desorganizada y la desconfianza y que a su vez incluyen la memoria verbal comprometida y el funcionamiento social en deterioro,tienen el potencial de mejorar la precisión predictiva, en comparación con el uso únicamente de síntomas positivos atenuados. En el índice de riesgo resultante (una combinación ponderada de los predictores), se interpretó que los puntajes bajos implicaban bajo riesgo, con necesidad de poco tratamiento, que los puntajes altos sugerían una intervención agresiva y que los puntajes intermedios, aunque fueran menos informativos, apoyaban el tratamiento psicosocial.

Anomalías estructurales del cerebro en un grupo de pacientes con esquizofrenia a largo plazo que nunca han sido medicados

Wenjing Zhang, M.S., Wei Deng, M.D., Li Yao, M.D., Yuan Xiao, M.S., Fei Li, M.D., Jieke Liu, M.D., John A. Sweeney, Ph.D., Su Lui, M.D., Ph.D., Qiyong Gong, M.D., Ph.D.

Objetivo: Este estudio investigó la morfometría cerebral en pacientes con esquizofrenia que eran enfermos crónicos y que nunca habían sido medicados, y si la relación de la edad con las anomalías morfométricas difería entre estos pacientes y los sujetos sanos.
Método: En un diseño transversal, se obtuvieron imágenes de alta resolución ponderadas en T1 de 25 pacientes esquizofrénicos, con enfermedad crónica sin tratar con una duración de entre 5 y 47 años, y 33 sujetos sanos de comparación. Se compararon el grosor cortical y la sustancia gris en los dos grupos. En las regiones donde hubo diferencias significativas entre los dos grupos, se utilizó el modelado no lineal de efectos relacionados con la edad par evaluar el deterioro acelerado en los pacientes.
Resultados: Los pacientes con esquizofrenia tuvieron menor grosor cortical en las cortezas ventromediales bilaterales, el giro temporal superior izquierdo y el pars triangularis derecho, en relación a los sujetos de comparación, y mayor grosor cortical en el lóbulo parietal superior izquierdo. La relación de la edad con el grosor cortical indicó un adelgazamiento cortical más rápido relacionado con la edad en la corteza prefrontal ventromedial derecha, el giro temporal superior izquierdo y el pars triangularis derecho en los pacientes, en comparación con los sujetos de comparación, pero un adelgazamiento más lento en el lóbulo parietal superior izquierdo. El volumen de sustancia gris fue mayor en el putamen bilateralmente y menor en el giro temporal medio derecho y el giro lingual derecho de los pacientes, pero los efectos relacionados con la edad no difirieron de los observados en los sujetos de comparación.
Conclusiones: El deterioro relacionado con la edad acelerado en el grosor cortical temporal y prefrontal en pacientes con esquizofrenia que nunca han sido medicados sugiere un proceso neuroprogresivo en algunas regiones cerebrales. El adelgazamiento cortical relacionado con la edad más lento de la corteza parietal superior y las anomalías volumétricas estriatales que no están relacionadas con la edad sugieren diferentes procesos patológicos a lo largo del tiempo en estas regiones.

Atención basada en la medición vs. atención estándar para la depresión mayor: Un ensayo controlado aleatorizado con evaluadores ciegos

Tong Guo, M.D., Yu-Tao Xiang, M.D., Ph.D., Le Xiao, M.D., Chang-Qing Hu, M.D., Helen F.K. Chiu, F.R.C.Psych., Gabor S. Ungvari, M.D., Ph.D., Christoph U. Correll, M.D., Kelly Y.C. Lai, M.R.C.Psych., Lei Feng, M.D., Ph.D., Ying Geng, M.D., M.Phil., Yuan Feng, M.D., Gang Wang, M.D., Ph.D.

Objetivo: Los autores compararon la atención basada en la medición con el tratamiento estándar en la depresión mayor.
Método: Pacientes externos con depresión entre moderada y severa fueron asignados aleatoriamente para recibir durante 24 semanas, o bien atención basada en la medición (decisiones basadas en guías y escalas de evaluación, N= 61) o bien atención estándar (decisiones a discreción de los clínicos, N=59). La farmacoterapia se restringió a la paroxetina (20–60mg/día) o la mirtazapina (15–45mg/día) en ambos grupos. Los síntomas depresivos se midieron con la Escala de Evaluación de Depresión de Hamilton (HAM-D) y el Inventario Rápido de Sintomatología Depresiva–Auto-Reportada (QIDS-SR). El tiempo para la respuesta (una disminución de por lo menos el 50% en el puntaje de la escala HAM-D) y la remisión (un puntaje en la escala HAM-D de 7 o inferior) fueron las variables de evaluación primaria. La evaluación de los resultados la hicieron evaluadores ciegos al protocolo del estudio y al tratamiento.
Resultados: El número de pacientes que respondieron fue significativamente más alto en el grupo de atención basada en la medición que el grupo de tratamiento estándar (86,9% comparado con 62,7%), igual que el número de pacientes que remitieron (73,8% comparado con 28,8%). De modo similar, el tiempo hasta la respuesta y la remisión fue significativamente inferior con la atención basada en la medición (para respuesta, 5,6 semanas comparado con 11,6 semanas, y para remisión, 10,2 semanas comprado con 19,2 semanas). Los puntajes de la escala HAM-D disminuyeron significativamente en ambos grupos, pero la reducción fue significativamente mayor para el grupo de atención basada en la medición (217,8 comparado con 213,6). El grupo de atención basada en la medición tuvo una cantidad significativamente mayor de ajustes del tratamiento (44 comparado con 23) y dosis de antidepresivos más altas desde la semana 2 hasta la semana 24. Las tasas de abandono del estudio, los efectos adversos y las medicaciones concomitantes no difieren entre los dos grupos.
Conclusiones: Los resultados demuestran la factibilidad y efectividad de la atención basada en la medición para pacientes externos con depresión entre moderada y severa y sugieren que este enfoque puede ser incorporado en la atención clínica de pacientes con depresión mayor.

Un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo sobre la citicolina para la dependencia de la cocaína en trastorno bipolar I

E. Sherwood Brown, M.D., Ph.D., Jackie Peterson Todd, M.S., Lisa T. Hu, P.A., Joy M. Schmitz, Ph.D., Thomas J. Carmody, Ph.D., Alyson Nakamura, M.D., Prabha Sunderajan, M.D., A. John Rush, M.D., Bryon Adinoff, M.D., Mary Ellen Bret, M.D., Traci Holmes, B.S., Alexander Lo, M.P.H.

Objetivo: Aunque la dependencia de las drogas es común en pacientes con trastorno bipolar, existen muy pocos datos sobre el tratamiento de la dependencia de las drogas en esta población de pacientes. Los autores anteriormente habían reportado un riesgo disminuido de recaída en el uso de la cocaína en un estudio piloto de citicolina en pacientes con trastorno bipolar y dependencia de la cocaína. El objetivo primario del estudio actual fue determinar si la citicolina reduce el uso de cocaína en los pacientes con trastorno bipolar I que actualmente son dependientes de la cocaína y la consumen activamente.
Método: Un total de 130 pacientes externos con trastorno bipolar I (estado depresivo o mixto) y dependencia de la cocaína recibieron un tratamiento adyuvante con citicolina o placebo durante 12 semanas. Los resultados de exámenes de orina tres veces por semana se analizaron utilizando un modelo lineal mixto que se ajustó al resultado binario de las pruebas de cocaína positivas cada vez que se hacían los exámenes durante 12 semanas. El estado de ánimo se evaluó con el Inventario de Sintomatología Depresiva–Auto-Reportada, la Escala de Depresión de Hamilton y la Escala de Manías de Young.
Resultados: En la muestra con intención de tratar (N=61 en ambos grupos), se observaron efectos significativos por grupo del tratamiento y en ambos grupos se vieron efectos con el tiempo, tanto si se consideraba que los exámenes de orina eran positivos como si no. El efecto de grupo fue mayor al inicio del estudio y tendió a disminuir con el tiempo. No se observaron diferencias entre los grupos en los síntomas del estado del ánimo o los efectos secundarios.
Conclusiones: La citicolina fue bien tolerada para el tratamiento de la dependencia de la cocaína en pacientes con trastorno bipolar. El consumo de cocaína se redujo de forma significativa con la citicolina inicialmente, aunque los efectos del tratamiento disminuyeron con el tiempo, sugiriendo la necesidad de estrategias de aumento para optimizar el beneficio a largo plazo.

November 2015 Issue

Inflamación: La depresión aviva las llamas y se deleita con el calor

Janice K. Kiecolt-Glaser, Ph.D., Heather M. Derry, M.A., Christopher P. Fagundes, Ph.D.

Objetivo: La depresión y la inflamación se alimentan mutuamente. Lainflamación juega un papel clave en la patogénesis de la depresión para un subconjunto de individuos deprimidos; la depresión también favorece mayores respuestas de las cito- kinas a los factores estresantes y patógenos que no parecen ser habituales. Por consiguiente, las decisiones de trata- miento pueden estar basadas en las preguntas de cómo (vías) y para quién (predisposiciones) existen estos enlaces entre inflamación y depresión, que son el tema de este artí- culo. Los factores estresantes y los patógenos, cuando están combinados con factores de predisposición (moderadores como adversidades en la infancia y obesidad), pueden con- ducir a respuestas inflamatorias exageradas o prolongadas. Las conductas de enfermedad resultantes (por ejemplo, do- lor, alteraciones del sueño), los síntomas depresivos y las conductas de salud negativas (p. ej., mala dieta, estilo de vida sedentario) pueden actuar como vías mediadoras que con- ducen a una inflamación y una depresión mayores e incon- troladas. Tanto la depresión como las adversidades en la in- fancia, los factores estresantes y la dieta, pueden influenciar el microbioma intestinal y aumentar la permeabilidad intestinal, otra vía para las respuestas inflamatorias aumentadas. Las respuestas inflamatorias mayores, más frecuentes o más prolongadas podrían tener consecuencias negativas para la salud mental y física. En la práctica clínica, la inflamación ofrece una guía hacia posibles objetivos del manejo de sín- tomas al señalar la reactividad a ciertas estrategias terapéu- ticas. Por ejemplo, un tema en la investigación con antago- nistas de las citokinas, con ácidos grasos de Omega-3 y con el ejercicio es que las intervenciones anti-inflamatorias tienen un impacto substancialmente mayor en el estado de ánimo de individuos con inflamación aumentada. Así, cuan- do la inflamación y la depresión se dan simultáneamente, tratarlas en tándem puede favorecer la recuperación y re- ducir el riesgo de recurrencia. Los enlaces bidireccionales entre la depresión, la inflamación y la enfermedad sugieren que los tratamientos efectivos de la depresión podrían tener un impacto de amplias consecuencias en el estado de áni- mo, la inflamación y la salud.

Consumo de tabaco y esquizofrenia en cohortes de población de mujeres y hombres suecos: Un estudio prospectivo, en co-relativos de control

Kenneth S. Kendler, M.D., Sara Larsson Lönn, Ph.D., Jan Sundquist, M.D., Ph.D., Kristina Sundquist, M.D., Ph.D.

Objetivo: El objetivo de este estudio fue aclarar las causas de la asociación entre esquizofrenia y consumo de tabaco.
Método: Utilizando el modelo de los riesgos proporcionales de Cox y el de control de co-relativos, los autores predijeron el futuro riesgo de un diagnóstico de esquizofrenia o psico- sis no afectiva a partir del estatus de consumo de tabaco de 1.413.849 mujeres y 233.879 hombres, de los registros de nacimiento y de conscripción suecos respectivamente.
Resultados: Se evaluó el consumo de tabaco en mujeres con una edad media de 27 años y en hombres con una edad media de 18. La edad media al final del seguimiento fue de 46 años para las mujeres y de 26 años para los hombres. Los cocientes de riesgo de que la esquizofrenia apareciera por primera vez fueron elevados para los individuos que fuma- ban poco: tanto para mujeres (2,21 [IC 95%=1,90–2,56]) como para hombres ( 2,15 [IC 95%=1,25–3,44]), y también para los que fumaban mucho: 3,45 [IC 95%=2,95–4,03] para mujeres y 3,80 [IC 95%=1,19–6,60] para hombres. Estas aso- ciaciones no disminuyeron cuando se censuraron los casos en que la esquizofrenia se inició 3-5 años después de la evaluación del consumo de tabaco. Cuando se controlaron la edad, el estatus socio-económico y el abuso de drogas, los cocientes de riesgo disminuyeron sólo modestamente en ambas muestras. Las mujeres que fumaron hasta avan- zado el embarazo tuvieron un riego mucho más alto de esquizofrenia que las que dejaron de fumar temprano. Los co- cientes de riesgo que predicen la psicosis no afectiva en la población general, en primos, en medios hermanos y en hermanos completos discordantes en consumo intenso de tabaco fueron, respectivamente, 2,67, 2,71, 2,54, y 2,18. Un modelo que utiliza pares de relativos predijo un cociente de riesgo de 1,69 (IC 95%=1,17–2,44) para psicosis no afectiva en el miembro que fumaba mucho de los pares de gemelos monocigóticos discordantes.
Conclusiones: El consumo de tabaco predice prospectiva- mente el riesgo de esquizofrenia. Esta asociación no se de- riva del inicio del consumo de tabaco durante un pródromo de esquizofrenia y demuestra una clara relación dosis-re- spuesta. Mientras que las variables epidemiológicas de con- fusión alcanzan a explicar muy poco de esta asociación, parte de la misma se deriva de factores de riesgo familiares/ genéticos comunes. Sin embargo, en hermanos completos, especialmente en gemelos monocigóticos discordantes por el consumo de tabaco, el riesgo de psicosis no afectiva es perceptiblemente mayor en el hermano que fuma. Estos re- sultados pueden servir para evaluar la plausibilidad de varias hipótesis etiológicas sobre la asociación consumo de taba- co-esquizofrenia.

Evaluación longitudinal prospectiva del efecto del traumatismo craneoencefálico por causa de despliegue militar, sobre trastornos de estrés postraumático y relacionados:Resultados del estudio Army STARRS (estudio del ejército para evaluar riesgo y resiliencia en los miembros del servicio)

Murray B. Stein, M.D., M.P.H., Ronald C. Kessler, Ph.D., Steven G. Heeringa, Ph.D., Sonia Jain, Ph.D., Laura Campbell-Sills, Ph.D., Lisa J. Colpe, Ph.D., M.P.H., Carol S. Fullerton, Ph.D., Matthew K. Nock, Ph.D., Nancy A. Sampson, B.A., Michael Schoenbaum, Ph.D., Xiaoying Sun, M.S., Michael L. Thomas, Ph.D., Robert J. Ursano, M.D., On behalf of the Army STARRS collaborators

Objetivo: El traumatismo craneoencefálico (TCE) se reconoce cada vez más como un factor nocivo parta la salud mental y los resultados funcionales. El objetivo del presente estudio fue examinar la fuerza y la especificidad de la asociación entre el TCE por causa de despliegue militar y los subsiguientes trastornos de estrés postraumático y relacionados entre personal del ejército norteamericano.
Método: Se realizó un cuestionario longitudinal prospectivo de soldados en tres equipos de brigada de combate 1-2 meses antes de un despliegue de 10 meses a Afganistán (T0), después del redespliegue a Estados Unidos (T1), aproximadamente 3 meses después (T2), y aproximadamente 9 meses más tarde (T3). Los resultados de interés fueron la prevalencia, 30 días después del despliegue, de trastorno por estrés postraumático (TEPT), episodio depresivo mayor, trastorno de ansiedad generalizada y comportamientos suicidas , igual que la presencia y severidad de síntomas de TEPT post-despliegue.
Resultados: Se obtuvo información completa de 4.645 soldados. Aproximadamente uno de cada cinco soldados re portó exposición a TCE(s) leves (18,0%) o más que leves(1,2%) durante el despliegue índice. Incluso después de ajustar otros seis factores de riesgo (p.ej., estatus de salud mental antes del despliegue, severidad del estrés por el despliegue, historial previo de TCE ), el TCE por causa del despliegue se asoció a probabilidades ajustadas elevadas de TEPT y trastorno de ansiedad generalizada en T2 y T3, y de episodio depresivo mayor en T2. De modo similar, el riesgo de comportamiento suicida en T2 se encontró elevado, pero dicha asociación no alcanzó a tener significación estadística.
Conclusiones: Los hallazgos resaltan la importancia de los esfuerzos de vigilancia para identificar a soldados que han sufrido TCEs y por lo tanto están en riesgo de un número de resultados adversos para la salud mental después del despliegue, incluyendo el TEPT entre otros. Es necesario dilucidar los mecanismos que explican estas asociaciones, para desarrollar programas de prevención e intervención efectivos.

Mecanismos moleculares y cronología de la activación cortical inmune en esquizofrenia

David W. Volk, M.D., Ph.D., Anjani Chitrapu,, B.S., Jessica R. Edelson, M.S., Kaitlyn M. Roman, B.S., Annie E. Moroco, B.S., David A. Lewis, M.D.

Objetivo: En esquizofrenia normalmente se reportan anomalías relacionadas con el sistema inmunitario, incluyendo altos niveles de ARNm para el factor de protección viral mediado por la proteína transmembrana inducida por interferón (IFITM) en la corteza prefrontal. Los autores se propusieron aclarar si los niveles altos de ARNm en el IFITM y otras alteraciones relacionadas con el sistema inmunológico en la corteza prefrontal son consecuencia de una cascada molecular constante que contribuye a la activación inmunológica o del reflejo de una respuesta inadaptada duradera a un trauma intrauterino relacionado con la el sistema inmunológico.
Método: Se utilizó la reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa para medir los niveles de ARNm para citokinas relacionadas con el sistema inmunológico y los reguladores transcripcionales, incluyendo los que regulan la expresión de IFITM, en la corteza prefrontal de 62 pacientes con esquizofrenia y 62 sujetos sanos y de ratones adultos expuestos prenatalmente a activación inmunológica maternal o en la edad adulta al estimulante inmunológico poli (I:C).
Resultados: Los sujetos con esquizofrenia tuvieron niveles de ARNm marcadamente más altos para la interleucina 6 (IL-6) (+379%) e interferón-β (+29%), que inducen la expresión de IFITM; niveles de ARMm más bajos para Schnurri-2 (−10%), un inhibidor transcripcional que baja la expresión de IFITM; y niveles de ARNm más altos para el factor nuclear-κB (+86%), un factor de transcripción crítico que media la regulación de las citokinas de la expresión genética relacionada con el sistema inmunitario. En los ratones adultos que recibieron inyecciones diarias de poli (I:C), pero no en los hijos con exposición prenatal a la activación inmunológica maternal, los niveles de ARNm de la corteza frontal también fueron marcadamente elevados para el IFITM (+304%), para múltiples citokinas incluyendo la IL-6 (+493%), y para el factor nuclear-κB (+151%).
Conclusiones: Estos datos sugieren que los niveles más altos de ARNm en el IFITM de la corteza prefrontal en esquizofrenia pueden ser atribuibles a la activación de múltiples marcadores inmunológicos en la edad adulta, pero no en el periodo prenatal, y que es necesaria más investigación sobre el papel potencial de estos y otros marcadores inmunológicos como objetivos terapéuticos en esquizofrenia.

Micro ARNs de CHRNA7 y CHRFAM7A: Co-localizados y sus niveles de expresión alterados en la corteza prefrontal dorsolateral postmortem en trastornos psiquiátricos severos

Yasuto Kunii, M.D., Ph.D., Wenyu Zhang, Ph.D., Qing XuThomas M. Hyde, M.D., Ph.D., Whitney McFaddenJoo Heon Shin, Ph.D., Amy Deep-Soboslay, M.Ed., Tianzhang YeChao Li, Ph.D., Joel E. Kleinman, M.D., Ph.D., Kuan Hong Wang, Ph.D., Barbara K. Lipska, Ph.D.

Objetivo: El CHRNA7, receptor nicotínico neuronal para la acetilcolina del subtipo α7 (α7 nAChR), está implicado en la cognición a través de la modulación interneuronal de la señalización de dopamina y glutamato. El CHRNA7 y su gen quimérico parcialmente duplicado CHRFAM7A han estado implicados en la esquizofrenia a través de estudios de ligamiento y asociación.
Método: Se midió la expresión del ARNm de los genes CHRNA7 y CHRFAM7A en la corteza prefrontal postmortem en más de 700 sujetos, incluyendo pacientes con esquizofrenia, trastorno bipolar y depresión mayor, y en sujetos normales de comparación. Se exploraron los efectos de los antipsicóticos y la nicotina, así como las asociaciones de los SNPs en CHRNA7con la expresión genética. Se utilizó hibridación fluorescente in-situ para examinar la co-expresión de ambas transcripciones en la corteza humana.
Resultados: La expresión de CHRFAM7A y los cocientes de CHRFAM7A/CHRNA7 fueron más altos en la etapa fetal que en la vida postnatal, mientras que la expresión de CHRNA7 fue relativamente estable. La expresión de CHRFAM7A fue significativamente elevada en todos los grupos de diagnóstico, mientras que la expresión de CHRNA7 fue reducida en el grupo de esquizofrenia y aumentada en el grupo de depresión mayor, comparado con el grupo de comparación. Los cocientes CHRFAM7A/CHRNA7 fueron significativamente elevados en los grupos de esquizofrenia y de trastorno bipolar comparado con el grupo de comparación. No hubo ningún efecto de la nicotina ni los antipsicóticos, ni ninguna asociacion de los SNPs en el gen CHRNA7 con la expresión. Los ARNm del CHRNA7 y el CHRFAM7A fueron expresados en los mismos núcleos neuronales de la neocorteza humana.
Conclusiones: Estos datos demuestran una expresión fetal preferencial del CHRFAM7A en la corteza prefrontal humana y sugieren anomalías en los cocientes CHRFAM7A/CHRNA7 en esquizofrenia y trastorno bipolar, principalmente debido a la sobre-expresión del CHRFAM7A. Dado que dichas transcripciones están co-expresadas en un subconjunto de neuronas corticales humanas y pueden interactuar para alterar la función de los nAChRs, estos resultados apoyan el concepto de la función aberrante de los nAChRs en la enfermedad mental.

Secuenciación del transcriptoma del cingulado anterior en trastorno bipolar: desregulación de los receptores acoplados a proteínas G

Cristiana Cruceanu, B.Sc., Powell Patrick Cheng Tan, B.Sc., Sanja Rogic, Ph.D., Juan Pablo Lopez, B.Sc., Susana Gabriela Torres-Platas, Ph.D., Carolina O. Gigek, Ph.D., Martin Alda, M.D., F.R.C.P.C., Guy A. Rouleau, M.D., Ph.D., Paul Pavlidis, Ph.D., Gustavo Turecki, M.D., Ph.D.

Objetivo: La desregulación de la expresión genética en el cerebro se ha asociado con el trastorno bipolar por medio de estudios de expresión de micromatrices y genes candidatos, pero sigue habiendo preguntas sobre la desregulación isomorfa específica y el papel de los ARNs no codificantes, cuya importancia en el cerebro ha sido sugerida, aunque todavía no se ha caracterizado para el trastorno bipolar.
Método: Los autores utilizaron secuenciación de ARM, una poderosa técnica que captura la complejidad de la expresión genética, en tejidos postmortem de la corteza cingulada anterior de 13 sujetos con trastorno bipolar y 13 sujetos de comparación apareados con estos casos. Se computó la expresión diferencial, y se detectó un patrón global de regulación por decremento, con 10 transcripciones significativas a una tasa de falso descubrimiento de ≤5%. Tiene importancia observar que los 10 genes también fueron replicados en un conjunto de datos de secuenciación de ARN (N=61) de la corteza cingulada anterior.
Resultados: Entre los resultados más significativos estuvieron los genes de clase A que codifican a los receptores acoplados a proteínas G : SSTR2 (receptor de somatostatina 2), CHRM2 receptor colinérgico muscarínico 2) y RXFP1 (receptor de péptido de la familia de la relaxina/insulina de tipo I). Un análisis de ontología de genes de todo el conjunto de genes expresados diferencialmente reveló una sobre-representación de genes implicados en la regulación de receptores acoplados a proteínas G. Se hizo un seguimiento de los genes principales, mirando especialmente el efecto del tratamiento con estabilizadores del ánimo comúnmente prescritos en el trastorno bipolar, que mostró que estas medicaciones modulan la expresión de los genes candidatos.
Conclusiones: Utilizando la secuenciación de ARN en el cerebro bipolar postmortem, se identificó un perfil interesante de la desregulación de receptores acoplados a proteínas G, se indicaron varios genes nuevos del trastorno bipolar y se caracterizó el transcriptoma no codificante en trastorno bipolar. Estos hallazgos tienen implicaciones importantes con referencia a la precisión del conocimiento que tenemos del cerebro en el trastorno bipolar, así como para identificar nuevas vías para el tratamiento con medicamentos.

Detección de niveles circulantes de miARN en esquizofrenia

Hui Wei, Ph.D., Yanbo Yuan, M.D., Sha Liu, Ph.D., Cheng Wang, Ph.D., Fude Yang, M.D., Zheng Lu, M.D., Chuanyue Wang, M.D., Hong Deng, M.D., Jinping Zhao, M.D., Yan Shen, M.S., Chenyu Zhang, Ph.D., Xin Yu, M.D., Qi Xu, M.D., Ph.D.

Objetivo: El diagnóstico de esquizofrenia actualmente depende de criterios basados en síntomas y carece de indicadores objetivos. En este estudio, los autores investigaron si el miARN circulante puede servir como biomarcador diagnóstico para la esquizofrenia.
Método: Se perfilaron miARNs de plasma globales en una cohorte de prueba de 164 pacientes con esquizofrenia y 187 sujetos control, utilizando secuenciación Solexa, el conjunto TaqMan de densidad baja y análisis químicos cuantitativos de reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (qRT-PCR) Después se validaron los miARNs capturados por medio de ensayos químicos qRT-PCR en una cohorte independiente de 400 pacientes con esquizofrenia, 213 sujetos de control y 162 pacientes con trastornos psiquiátricos diferentes a la esquizofrenia; a los 400 pacientes con esquizofrenia se les hizo un estudio de seguimiento de 12 meses del tratamiento normal con un antipsicótico atípico (risperidona y aripiprazol).
Resultados: El monitoreo de miARN en plasma global reveló ocho miARNs que fueron regulados por incremento en esquizofrenia, tal como lo revelaron las dos plataformas de ensayos químicos. Los análisis qRT-PCR mostraron la regulación por incremento de miR-130b y miR-193a-3p en esquizofrenia, pero no en trastornos diferentes a la esquizofrenia.
Conclusiones: La regulación por incremento de miR-130b y miR-193a-3p es un biomarcador independiente de estado para la esquizofrenia, y estos dos miARNs podrían utilizarse para desarrollar una herramienta de diagnóstico de la esquizofrenia.

Medición in vivo de la transmisión de GABA en sujetos sanos y en pacientes con esquizofrenia

W. Gordon Frankle, M.D., M.B.A., Raymond Y. Cho, M.D., Konasale M. Prasad, M.D., N. Scott Mason, Ph.D., Jennifer Paris, M.Ed., M.S.L., Michael L. Himes, B.S., Christopher Walker, M.S., David A. Lewis, M.D., Rajesh Narendran, M.D.

Objetivo: Los estudios postmortem en esquizofrenia revelan alteraciones en productos genéticos que regulan la liberación y la persistencia extracelular de GABA. Sin embargo, los resultados de los estudios in vivo en esquizofrenia que miden el tejido de GABA total con espectroscopia por resonancia magnética (ERM) han sido inconsistentes. Ni los estudios postmortem ni los estudios con ERM han abordado directamente las propiedades fisiológicas de la neurotransmisión de GABA. El presente estudio aborda este tema a través de un paradigma innovador de tomografía por emisión de positrones (TEP).
Método: El ligamento de [11C]flumazenil, una radiosonda de TEP específica de las benzodiazepinas, se midió antes y después de la administración de tiagabina (0,2 mg/kg de peso corporal), un inhibidor de los transportadores de membrana de GABA (GAT1), en 17 pacientes con esquizofrenia que no estaban tomando medicación y 22 sujetos sanos de comparación. El GABA extracelular aumentado a través de la inhibición de GAT1, incrementa la afinidad de los receptores GABAA para los ligandos de las benzodiazepinas, detectados como un aumento del volumen de distribución (VT) del tejido [11C]flumazenil.
Resultados: El VT de [11C]flumazenil aumentó significativamente en todas las regiones cerebrales corticales en el grupo sano de comparación, pero no en el grupo con esquizofrenia. Esta falta de efecto fue más prominente en el grupo con esquizofrenia que no tomaba antipsicóticos. En este subgrupo, el ΔVT [11C]flumazenil en el lóbulo temporal medio estuvo correlacionado con síntomas positivos, y el VT [11C]flumazenil de base en el lóbulo temporal medio estuvo correlacionado negativamente con el aprendizaje visual. En el grupo sano de comparación, pero no en el grupo con esquizofrenia, el ΔVT [11C]flumazenil estuvo asociado positivamente con la actividad oscilatoria en la banda gamma.
Conclusiones: Este estudio demuestra, por primera vez, una deficiencia en vivo en la transmisión de GABA en esquizofrenia, prominente sobretodo en individuos que no toman antipsicóticos. La deficiencia en la transmisión de GABA parece estar relacionada con síntomas clínicos, con alteraciones en oscilaciones corticales, y con la cognición.

December 2015 Issue

Emil Kraepelin: Icono y realidad

Eric J. Engstrom, Ph.D., Kenneth S. Kendler, M.D.

En el último tercio del siglo XX, el psiquiatra alemán Emil Kraepelin (1856-1926) se convirtió en un icono del modelo de la psiquiatría médica post-psicoanalítica en los Estados Unidos. Su nombre se convirtió en sinónimo de un enfoque de la psiquiatría que era proto-biológico, anti-psicológico, basado en el cerebro y rigurosamente nosológico. Este artículo argumenta que esta imagen contemporánea de Kraepelin desconoce los contextos históricos en que él trabajó y representa erróneamente la manera en que él mismo entendía su práctica e investigación clínicas. Una re-lectura y una contextualización cuidadosas de la conferencia inaugural que dio cuando fue nombrado jefe de psiquiatría en la Universidad de Tartu (en la época conocida como la Universidad de Dorpat) en 1886 y de las numerosas ediciones de su famoso libro de texto revelan que Kraepelin, a diferencia de como lo vemos actualmente, 1) tenía una inclinación mucho más psicológica y se sentía estimulado por los emocionantes desarrollos tempranos de la psicología científica, 2) se centraba mucho menos en el cerebro, y 3) nosológicamente era mucho mas escéptico y menos doctrinario. En lugar de una búsqueda de un solo sistema de diagnóstico «verdadero», su agenda nosológica era expresamente pragmática y tentativa: quería marcar claramente los límites por motivos didácticos y desarrollar diagnósticos que sirvieran para necesidades clínicas críticas, como la predicción del curso de la enfermedad. El Kraepelin histórico, que dedicó sus esfuerzos a investigar cómo interrelacionar los enfoques basados en el cerebro y en la mente para entender la enfermedad psiquiátrica, y que comprendió las fortalezas y las limitaciones de su nosología de base clínica, todavía tiene algo que enseñar a la psiquiatría moderna y puede ser un antepasado más generativo que el icono creado por los neo-kraepelinianos.

Guanfacina de liberación prolongada para la hiperactividad en niños con un trastorno del espectro autista

Lawrence Scahill, M.S.N., Ph.D., James T. McCracken, M.D., Bryan H. King, M.D., Carol Rockhill, M.D., Bhavik Shah, M.D., Laura Politte, M.D., Roy Sanders, M.D., Mendy Minjarez, Ph.D., Jennifer Cowen, Ph.D., Jennifer Mullett, R.N., Chris Page, B.S., Denise Ward, M.A., Yanhong Deng, M.P.H., Sandra Loo, Ph.D., James Dziura, Ph.D., Christopher J. McDougle, M.D., Research Units on Pediatric Psychopharmacology Autism Network

Objetivo: La hiperactividad, la impulsividad y la distractibilidad son problemas comunes en niños con trastorno del espectro autista (TEA). La guanfacina de liberación prolongada está aprobada para niños con trastorno por déficit de atención e hiperactividad, pero se ha estudiado bien en TEA.
Método: En un ensayo clínico aleatorizado y multicéntrico, se comparó la guanfacina de liberación prolongada y el placebo en niños con TEA junto con hiperactividad, impulsividad y distraibilidad.
Resultados: A 62 sujetos (niños, N=53; niñas, N=9; edad media=8,5 años [DE=2,25]) se les asignó aleatoriamente guanfacina (N=30) o placebo (N=32) por 8 semanas. El grupo de guanfacina mostró una disminución del 43,6% en los puntajes de la sub-escala de hiperactividad de la lista de verificación del comportamiento aberranteAberrant Behavior Checklist (media de cuadrados mínimos de 34,2 a 19,3) comparada con una disminución del 13,2% en el grupo de placebo (media de cuadrados mínimos de 34,2 a 29,7; tamaño del efecto = 1,67).) La proporción de respuesta positiva (mejoría importante o muy importante en la Escala Clínica Global de Impresión de Mejoría) fue del 50% (15 de 30) para la guanfacina comparada con el 9,4% (3 de 32) para el placebo. Una batería cognitiva breve que activa la memoria de trabajo y la planeación motora no mostró diferencias entre los grupos ni antes ni después de 8 semanas de tratamiento. La dosis modal de guanfacina en la semana 8 era de 3mg/día (rango: 1–4 mg/día), y la dosis modal de placebo era de 3 mg/día (rango: 2–4 mg/día). Cuatro pacientes tratados con guanfacina (13,8%) y cuatro sujetos tratados con placebo (12,5%) abandonaron el estudio antes de la octava semana. Los eventos adversos más comunes incluyeron mareo, fatiga y disminución del apetito. No hubo cambios significativos en ECG en ninguno de los grupos. Para los sujetos en el grupo de guanfacina, la presión sanguínea disminuyó en las primeras 4 semanas, y al final del estudio (semana 8) volvió a aumentar hasta el nivel de la primera semana . Con el pulso se observó un patrón similar, pero al final del estudio siguió siendo más lento de lo que era originalmente.
Conclusiones: La guanfacina de liberación prolongada parece ser segura y efectiva para reducir la hiperactividad, la impulsividad y la distractibilidad en niños con TEA.

Prevención del inicio de trastornos de ansiedad en los hijos de padres ansiosos: Un ensayo controlado y aleatorizado de una intervención basada en la familia

Golda S. Ginsburg, Ph.D., Kelly L. Drake, Ph.D., Jenn-Yun Tein, Ph.D., Rebekah Teetsel, M.A., Mark A. Riddle, M.D.

Objetivo: Los autores examinaron la eficacia de una intervención basada en la familia para prevenir el inicio de los trastornos de ansiedad en los hijos de padres ansiosos.
Método: Los participantes fueron 136 familias en las que uno de los padres cumpliera los criterios del DSM-IV para un trastorno de ansiedad y uno de los hijos, de entre 6 y 13 años de edad, no tuviera ningún trastorno de ansiedad. Las familias fueron asignadas aleatoriamente a la intervención basada en la familia (N=70) o a la condición control de monitoreo de información (N=66). Todas las familias tuvieron que completar evaluaciones, administradas por entrevistadores ciegos al experimento, al inicio del estudio, al final de la intervención (u 8 semanas después de la autorización) y en los seguimientos a los 6 y a los 12 meses. Las medidas de los resultados primarios y secundarios fueron, respectivamente, el inicio de cualquier trastorno de ansiedad y la severidad de los síntomas de ansiedad (evaluada con laAnxiety Disorders Interview Schedule for Children).
Resultados: La incidencia de los trastornos de ansiedad en niños fue del 31% en el grupo control y del 5% en el grupo de la intervención (odds ratio=8,54; IC 95%=2,27-32.06). En el seguimiento después de un año, los jóvenes del grupo control también tuvieron evaluaciones más altas de los síntomas de ansiedad que los del grupo de la intervención. Los tamaños de efecto fueron entre medianos y grandes (0,81 a los 6 meses y 0,57 a los 12 meses para los síntomas de ansiedad) y el número necesario para tratar fue 3,9 a los 12 meses. Los moderadores significativos incluyeron los niveles base de ansiedad en niños; los mediadores significativos fueron la angustia de los padres y los modelos de ansiedad que se les ofrecen a los niños. Las cogniciones maladaptativas y la ansiedad de los padres no influenciaron los resultados.
Conclusiones: Un breve programa de prevención psicosocial es prometedor para reducir la incidencia de un año de los trastornos de ansiedad en los hijos de padres ansiosos.

Respuesta cerebral a la anticipación de recompensas y depresión en la adolescencia: Dimensionalidad, especificidad y predicciones longitudinales en una muestra basada en la comunidad

Argyris Stringaris, M.D., Ph.D., Pablo Vidal-Ribas Belil, M.Sc., Eric Artiges, M.D., Ph.D., Hervé Lemaitre, Ph.D., Fanny Gollier-Briant, M.D., Ph.D., Selina Wolke, M.Sc., Hélène Vulser, M.D., Ruben Miranda, M.Psych., Jani Penttilä, M.D., Ph.D., Maren Struve, Ph.D., Tahmine Fadai, M.D., Viola Kappel, Dipl.-Psych., Yvonne Grimmer, M.D., Robert Goodman, Ph.D., F.R.C.Psych., Luise Poustka, M.D., Patricia Conrod, Ph.D., Anna Cattrell, Ph.D., Tobias Banaschewski, M.D., Ph.D., Arun L.W. Bokde, Ph.D., Uli Bromberg, M.D., Christian Büchel, M.D., Herta Flor, Ph.D., Vincent Frouin, Ph.D., Juergen Gallinat, M.D., Hugh Garavan, Ph.D., Penny Gowland, Ph.D., Andreas Heinz, M.D., Bernd Ittermann, Ph.D., Frauke Nees, Ph.D., Dimitri Papadopoulos, Ph.D., Tomas Paus, M.D., Ph.D., Michael N. Smolka, M.D., Henrik Walter, M.D., Ph.D., Rob Whelan, Ph.D., Jean-Luc Martinot, M.D., Ph.D., Gunter Schumann, M.D., Marie-Laure Paillère-Martinot, M.D., Ph.D., IMAGEN Consortium

Objetivo: Los autores examinaron si las alteraciones en la red de recompensa del cerebro operan como un mecanismo en todo el espectro de riesgo de depresión. Posteriormente evaluaron si estas alteraciones son específicas de la anhedonia, comparada con el estado de ánimo bajo, y si predicen resultados depresivos.
Método: Se utilizó IRM funcional para recoger respuestas dependientes del nivel de oxígeno de la sangre (BOLD) a la anticipación de recompensas en una tarea con un incentivo monetario en 1.576 adolescentes, en una muestra basada en la comunidad. Se compararon adolescentes que en ese momento tenían depresión por debajo del umbral y depresión clínica con sujetos sanos. Adicionalmente, se compararon las respuestas BOLD de adolescentes con anhedonia, estado del ánimo bajo, o ambos síntomas, tanto transversal como longitudinalmente.
Resultados: La actividad en el estriado ventral fue reducida en participantes con depresión subumbral y clínica, en relación a los sujetos sanos de comparación. La baja activación del estriado ventral predijo la transición a la depresión por debajo del umbral o clínica en adolescentes anteriormente sanos, a los 2 años de seguimiento. Las respuestas cerebrales durante la anticipación de la recompensa disminuyeron de manera gradual entre los adolescentes sanos, los adolescentes que tenían o iban a tener depresión por debajo del umbral y los adolescentes que tenían o iban a tener depresión clínica. La baja actividad del estriado ventral se asoció con la anhedonia, pero no con el estado de ánimo bajo; sin embargo, la presencia combinada de ambos síntomas mostró las mayores reducciones en el estriado ventral en todos los análisis.
Conclusiones: Los hallazgos sugieren que la activación estriatal reducida opera como un mecanismo en todo el espectro de riesgo de depresión. Está asociada con la anhedonia en adolescentes sanos y es un indicador comportamental de sistemas de valencia positivos, consistente con las predicciones basadas en los criterios del dominio de investigación.

Complicaciones del embarazo después de la exposición prenatal a ISRS o trastornos psiquiátricos maternos: Resultados de datos de registros nacionales basados en la población

Heli Malm, M.D., Ph.D., Andre Sourander, M.D., Ph.D., Mika Gissler, Ph.D., David Gyllenberg, M.D., Ph.D., Susanna Hinkka-Yli-Salomäki, Ph.Lic., Ian W. McKeague, Ph.D., Miia Artama, Ph.D., Alan S. Brown, M.D., M.P.H.

Objetivo: Utilizando datos de registros nacionales, los autores examinaron la relación entre el tratamiento con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y las complicaciones en el embarazo, explicando los diagnósticos psiquiátricos relacionados con el uso de ISRS.
Método: Fue un estudio de cohorte de nacimiento, prospectivo, basado en la población y utilizando datos de registros nacionales. El marco para la muestra incluyó 845.345 hijos, representando todos los partos simples en Finlandia entre 1996 y 2010. Los embarazos se clasificaron como expuestos a ISRS (N=15.729), no expuestos a ISRS pero con diagnósticos psiquiátricos (N=9.652) y no expuestos a medicamentos ni a diagnósticos psiquiátricos (N=31.394). Los resultados de los embarazos en consumidoras de ISRS se compararon con los obtenidos en los grupos donde no hubo exposición a ISRS.
Resultados: Los hijos de las madres que recibieron prescripciones de ISRS durante el embarazo tuvieron un menor riesgo de parto prematuro tardío (odds ratio=0,84; IC 95%=0,74–0,96), de parto muy prematuro (odds ratio=0,52; IC 95%=0,37–0,74), y de cesárea (odds ratio=0,70; IC 95%=0,66−0,75) en comparación con los hijos de madres que no habían estado expuestas a medicaciones pero que tenían diagnósticos psiquiátricos. En contraste, en las madres tratadas con ISRS, el riesgo de complicaciones neonatales de los hijos fue mayor, incluyendo una puntuación de Apgar baja (odds ratio=1,68; IC 95%=1,34–2,12) y monitoreo en una unidad de atención neonatal (odds ratio=1,24; IC 95%=1,14–1,35). Comparados con los hijos de las madres que no estuvieron expuestas a ISRS, los hijos de las madres tratadas con ISRS y de las madres que no estuvieron expuestas a la medicación pero que tenían trastornos psiquiátricos tuvieron un mayor riesgo de muchos resultados adversos del embarazo, incluyendo cesárea y necesidad de monitoreo en una unidad de cuidados neonatales.
Conclusiones: En una cohorte de nacimiento de gran tamaño,, el tratamiento de trastornos psiquiátricos maternos con ISRS durante el embarazo se relacionó con un riesgo más bajo de nacimiento prematuro y de cesárea, pero con un mayor riesgo de pobre adaptación neonatal. Los hallazgos brindan nueva evidencia de que los ISRS pueden proteger de algunos resultados reproductivos perjudiciales, posiblemente reduciendo síntomas depresivos maternales. Los hallazgos divergentes sugieren que las decisiones clínicas acerca del uso de ISRS durante el embarazo debe ser individualizado, teniendo en cuenta el historial reproductivo y psiquiátrico de la madre.

Efecto del entrenamiento en atención sobre la variabilidad del sesgo de atención y los síntomas de TEPT: Ensayos controlados aleatorizados en veteranos de combate israelíes y estadounidenses

Amy S. Badura-Brack, Ph.D., Reut Naim, M.A., Tara J. Ryan, B.S., Ofir Levy, Ph.D., Rany Abend, M.A., Maya M. Khanna, Ph.D., Timothy J. McDermott, B.A., Daniel S. Pine, M.D., Yair Bar-Haim,, Ph.D.

Objetivo: La atribución de atención a las amenazas se ve perturbada en pacientes con trastorno por estrés postraumático (TEPT): algunos estudios indican exceso de atención a las amenazas y otros indican fluctuaciones entre vigilancia y evitación de las amenazas. Los autores evaluaron la eficacia de dos protocolos informatizados alternativos, modificación del sesgo de atención y entrenamiento en control de la atención, para rectificar los patrones de atención a las amenazas y reducir los síntomas de TEPT.
Método: Dos ensayos controlados aleatorizados compararon la eficacia de la modificación del sesgo de atención y el entrenamiento en control de la atención para TEPT: uno en veteranos de las Fuerzas de Defensa de Israel y otro en veteranos militares de EE.UU. Ambos utilizaron variantes de la tarea “dot-probe”, con modificación del sesgo de atención diseñada para desviar la atención de las amenazas, y entrenamiento en control de la atención equilibrando la atribución de atención entre las amenazas y los estímulos neutrales. Los síntomas de TEPT, el sesgo de atención y la variabilidad del sesgo de atención se midieron antes y después del tratamiento.
Resultados: Ambos estudios indicaron que hay una mejoría significativa de los síntomas después del tratamiento, favoreciendo el entrenamiento en control de la atención. Además, ambos estudios encontraron que el entrenamiento en control de la atención, a diferencia de la modificación del sesgo de atención, redujo significativamente la variabilidad del sesgo de atención. Finalmente, un análisis combinado de las dos muestras sugirió que las disminuciones en la variabilidad del sesgo de atención mediaron parcialmente la mejoría de los síntomas de TEPT.
Conclusiones: El entrenamiento en control de la atención puede servir para las fluctuaciones anómalas en la atribución de atención en TEPT y así reducir los síntomas de TEPT. Se requieren estudios adicionales para confirmar la eficacia del tratamiento y los mecanismos neurocognitivos subyacentes.

Variabilidad del sesgo de atención relacionada con las amenazas y estrés postraumático

Reut Naim, M.A., Rany Abend, M.A., Ilan Wald, Ph.D., Sharon Eldar, Ph.D., Ofir Levi, Ph.D., Eyal Fruchter, M.D., Karen Ginat, M.D., Pinchas Halpern, M.D., Maurice L. Sipos, Ph.D., Amy B. Adler, Ph.D., Paul D. Bliese, Ph.D., Phillip J. Quartana, Ph.D., Daniel S. Pine, M.D., Yair Bar-Haim, Ph.D.

Objetivo: El monitoreo de las amenazas facilita la supervivencia ya que permite detectar potenciales amenazas deforma eficiente y precisa. Los eventos traumáticos pueden alterar el monitoreo sano de las amenazas e inducir una asignación de atención relacionada con las amenazas que sea sesgada e inestable. Las investigaciones recientes sugieren que una mayor variabilidad del sesgo de atención, es decir, fluctuaciones alternativas de atención y falta de atención a las amenazas, ocurre en participantes con TEPT comparados con sujetos sanos de comparación que estuvieron expuestos, o que no estuvieron expuestos, a eventos traumáticos. El presente estudio extiende los hallazgos sobre la variabilidad del sesgo de atención en TEPT.
Método: Se refinó la medición previa de la variabilidad del sesgo de atención, utilizando una técnica de media móvil. Se hicieron análisis en diferentes conjuntos de datos; en cada uno se recogieron los datos sobre la variabilidad del sesgo de atención utilizando variantes de la tarea “dot-probe’. Se evaluaron los síntomas de ansiedad y los relacionados con traumas en diferentes muestras utilizando entrevistas psiquiátricas semi-estructuradas y cuestionarios de auto-informe muy utilizados, específicos para cada muestra.
Resultados: Los análisis revelaron evidencia consistente de una mayor variabilidad del sesgo de atención en pacientes con TEPT, después de varios tipos de eventos traumáticos, comparado con los participantes sanos, los participantes con trastorno de ansiedad social y los participantes con trastorno de estrés agudo. Además, la variabilidad del sesgo de atención relacionada con las amenazas, y no positiva, estuvo correlacionada con la severidad del TEPT.
Conclusiones: Estos hallazgos ofrecen posibilidades para usar la variabilidad del sesgo de atención como un marcador cognitivo específico de T y para diseñar protocolos para la modificación del sesgo de atención para este trastorno.

Aumento del escitalopram con ziprasidona para el trastorno depresivo mayor: Resultados de eficacia de un estudio doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo

George I. Papakostas, M.D., Maurizio Fava, M.D., Lee Baer, Ph.D., Michaela B. Swee, B.A., Adrienne Jaeger, B.A., William V. Bobo, M.D., Richard C. Shelton, M.D.

Objetivo: Los autores se propusieron probar la eficacia de la ziprasidona como adjunto en adultos con depresión mayor unipolar no psicótica que experimentaban síntomas persistentes después de 8 semanas de tratamiento abierto con escitalopram.
Método: Este fue un ensayo de 8 semanas, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, controlado con placebo que se llevó a cabo en tres centros médicos académicos. Los participantes fueron 139 pacientes de consulta externa con síntomas persistentes de depresión mayor después de un tratamiento abierto con escitalopram de 8 semanas (fase 1), asignados aleatoriamente en una proporción 1:1 para recibir ziprasidona adjunta (escitalopram más ziprasidona, N=71) o placebo adjunto (escitalopram más placebo, N=68), una evaluación semanal de seguimiento durante 8 semanas. La medida de los resultados primarios fue la respuesta clínica, definida como una disminución de por lo menos el 50% en la puntuación en la Escala de Evaluación de depresión de Hamilton de 17 ítems (HAM-D). La Escala de Evaluación de Ansiedad de Hamilton (HAM-A) y la Escala Visual Analógica para el Dolor se definieron a priori como medidas clave de los resultados secundarios.
Resultados: Las tasas de respuesta clínica (32,5% comparado con 20,5%) y la mejoría media en las puntuaciones totales de la escala HAM-D (–6,4 [DE=6,4] comparado con –3,3 [DE=6,2]) fueron significativamente más altas para el grupo de escitalopram más ziprasidona. Varias medidas secundarias de eficacia antidepresiva también favorecieron la ziprasidona adjunta. El grupo de escitalopram más ziprasidona también mostró una mejoría significativamente mayor en la puntuación de la escala HAMÁ, pero no en la puntuación de la Escala Visual Analógica para el Dolor. Diez (14%) pacientes en el grupo de escitalopram más ziprasidona interrumpieron el tratamiento por intolerancia, comparado con ninguno en el grupo de escitalopram más placebo.
Conclusiones: La ziprasidona como adjunto al escitalopram, demostró eficacia antidepresiva en pacientes adultos con trastorno depresivo mayor que experimentan síntomas persistentes después de 8 semanas de tratamiento abierto con escitalopram.