Bệnh nhân và các bệnh của họ được định hình để xác định phương pháp điều trị hiệu quả nhất cho trường hợp cụ thể của họ.
Liệu pháp trúng đích hoặcliệu pháp trúng đíchphân tử là một trong những phương thức chính của điều trị y tế (dược lý) chobệnh ung thư, nhữngphương pháp khác làliệu pháp hormon vàhóa trị liệugây độc tế bào. Như một hình thứcy học phân tử, nhắm mục tiêu các khối điều trị sự tăng trưởng củatế bào ung thư bằng cách can thiệp vào mục tiêu cụ thểcác phân tử cần thiết chochất sinh ung thư vàkhối u tăng trưởng,[1] chứ không phải bằng cách đơn giản can thiệp vào tất cảcác tế bào phân chia nhanh chóng (ví dụ với truyền thốnghóa trị). Bởi vì hầu hết các tác nhân cho liệu pháp trúng đích làdược phẩm sinh học, thuật ngữliệu pháp sinh học đôi khi đồng nghĩa vớiliệu pháp trúng đích khi được sử dụng trong bối cảnh điều trị ung thư (và do đó phân biệt với hóa trị liệu, đó là liệu pháp gây độc tế bào). Tuy nhiên, các phương thức có thể được kết hợp;liên hợp kháng thể-thuốc cơ chế sinh học và độc tế bào thành một liệu pháp trúng đích.
Các liệu pháp điều trị ung thư được nhắm mục tiêu dự kiến sẽ hiệu quả hơn các hình thức điều trị cũ và ít gây hại hơn cho các tế bào bình thường. Nhiều liệu pháp trúng đích là ví dụ vềliệu pháp miễn dịch (sử dụng cơ chế miễn dịch cho mục tiêu điều trị) được phát triển bởi lĩnh vựcmiễn dịch ung thư. Vì vậy, là chấtđiều hòa miễn dịch, chúng là một loạichất điều biến phản ứng sinh học.
Các liệu pháp trúng đích thành công nhất là các thực thể hóa học nhắm mục tiêu hoặc ưu tiên nhắm mục tiêu một protein hoặc enzyme mang đột biến hoặc thay đổi di truyền khác dành riêng cho tế bào ung thư và không tìm thấy trong mô chủ bình thường. Một trong những liệu pháp trúng đích phân tử thành công nhất là Gleevec, một chất ức chế kinase có ái lực đặc biệt với proteingây ung thưBcr-Abl, một yếu tố thúc đẩy mạnh mẽ của bệnh u bướu trongbệnh bạch cầu tủy xương mạn tính. Những ví dụ khác gồm có erlotinib (Tarceva) ở người bệnh ung thư phổi có đột biến EGFR hay sorafenib (Nexavar), được chấp thuận trong điều trị ung thư gan, thận và tuyến giáp.
Biomarkers thường được yêu cầu để hỗ trợ lựa chọn bệnh nhân có khả năng đáp ứng với một liệu pháp trúng đích nhất định.[3]
Các thí nghiệm dứt khoát cho thấy liệu pháp trúng đích sẽ đảo ngược kiểu hình ác tính của các tế bào khối u liên quan đến việc điều trị các tế bào biến đổi Her2/neu bằng kháng thể đơn dòng in vitro và in vivo bởi phòng thí nghiệm của Mark Greene và báo cáo từ năm 1985.[4]
Một số người đã thách thức việc sử dụng thuật ngữ này, nói rằng các loại thuốc thường liên quan đến thuật ngữ này không đủ chọn lọc.[5] Cụm từ thỉnh thoảng xuất hiện trongtrích dẫn sợ hãi: "liệu pháp trúng đích".[6] Các liệu pháp trúng đích cũng có thể được mô tả là "hóa trị" hoặc "hóa trị không gây độc tế bào", vì "hóa trị" chỉ có nghĩa là "điều trị bằng hóa chất". Nhưng trong sử dụng thông thường và y học thông thường, "hóa trị" hiện nay chủ yếu được sử dụng đặc biệt cho hóa trị liệu độc tế bào "truyền thống".
Các chất ức chế Bcr-Abl, gồmimatinib,dasatinib,nilotinib,bosutinib, ponatinib và asciminib. Imatinib là hoạt chất đầu tiên trong nhóm này (phê duyệt năm 2001),[7] theo sau đó là sự phát triển và phê duyệt của dasatinib (phê duyệt 2006), nilotinib (2007) và bosutinib (2012) để giải quyết bài toán kháng imatinib.[8] Ponatinib ức chế đa đột biến Bcr-Abl, kể cả đột biến T315I gây kháng các loại thuốc trước.[9] Asciminib là chất ức chế Bcr-Abl mới nhất (phê duyệt 2021) và có cơ chế hoạt động khác hoàn toàn so với các hoạt chất trên: asciminb gắn với vị trí myristoyl của ABL1, không phải vị trí gắnATP.[10]
Các chất ức chế thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR-TKIs), gồm các thuốcerlotinib, gefitinib,afatinib,dacomitinib vàosimertinib. Các thuốc trong nhóm này ức chế miền tyrosine kinase của EGFR, từ đó ngăn chặn các tín hiệu xuôi dòng của EGFR. Những hoạt chất trong nhóm này được chia làm 3 thế hệ 1,2 và 3. EGFR-TKIs thế hệ 1 (gefitinib và erlotinb) ức chế có thể đảo ngược các thụ thể mand đột biến ở exon 19, exon 21 và ức chế yếu hơn EGFR thể hoang dã. Thế hệ 2 (afatinib và dacomitinib) ức chế không đảo ngược các thụ thể EGFR mang các đột biến ở ex.19, ex.21, các đột biến không thường gặp (v.d G719X) và HER-2. Thế hệ 3 (osimertinib, và có thể sau này sẽ có lazertinib) ức chế chọn lọc thụ thể EGFR mang các đột biến nhạy thuốc và đột biến T790M kháng với EGFR-TKIs thế hệ 1 và 2.[11]
Các chất ức chếVEGFR, tiêu biểu là sorafenib. Lần đầu tiến bước vào thử nghiệm lâm sàng năm 1999, sorafenib ban đầu được kỳ vọng là chất ức chế đường truyền tín hiệu RAF-MEK-ERK và ức chế các khối u chứa đột biến KRAS / RAF, hóa ra cũng là chất ức chế mạnh các thụ thể liên quan đến sựtân sinh mạch như VEGFR và PDGFR, giải thích cho hiệu quảin vivo ở nhiều khối u không đáp ứng với sorafenibin vitro.[12] Nhiều thuốc trong nhóm này cũng ức chế sự hoạt động của các thụ thể khác, ví dụ vandetanib (ZD6474) ức chế VEGFR, EGFR và RET.[13]
Các chất ức chếHER-2/neu, gồmlapatinib,neratinib và tucatinib. Lapatinib và neratinib cũng đồng thời ức chế EGFR ở một mức độ nhất định.[14]
Các chất ức chế ALK, gồm crizotinib, ceritinib, alectinib, brigatinib và lorlatinib.
Các chất ức chế TRK, gồm larotrectinib và entrectinib. Entrectinib còn là chất ức chế ALK và ROS1.[15]
Các chất ức chế BTK, gồm ibrutinib, acalabrutinib, zanubrutinib và pirtobrutinib.
Các chất ức chế chọn lọc FGFR, gồm erdafitinib, pemigatinib và futibatinib. Infigratinib - chất ức chế chọn lọc FGFR thứ 2 được FDA phê duyệt - đang bị dừng phân phối bởi nhà sản xuất do những khó khăn trong việc tuyển bệnh nhân tham gia nghiên cứu xác nhận.[16]
Các chất ức chế RET, gồm praseltinib và selpercatinib.
Các chất ức chếBRAF, gồm vemurafenib, dabrafenib và encorafenib
Các chất ức chế MEK, gồm cobimetinib,trametinib, binimetinib và selumetinib
Các chất ức chế CDK4/6, gồmpalbociclib,ribociclib vàabemaciclib. Chúng ngăn CDK4 và CDK6 phosphoryl hóa protein retinoblastoma,do đó gây ngừng chu kỳ tế bào.[17] Nhờ khả năng gây ngưng chu kỳ tế bào, các hoạt chất trong nhóm này cũng có thể làm giảm độc tính của hóa trị lên tủy xương với ví dụ tiêu biểu là trilaciclib.[18]
Các chất ức chế đường truyền Smoothened, bao gồm vismodegib vàsonidegib
Các chất ức chế PARP nhưolaparib,rucaparib,niraparib và talazoparib. Ở các tế bào đột biến BRCA, chúng không thể sửa chữa các hư hại ở gen thông qua BRCA mà phải phụ thuộc vào PARP. Ức chế PARP dẫn đến sự chết tế bào theo chương trình.[19]
Các chất ức chế IDH1/IDH2, gồm enasidenib, ivosidenib và olutasidenib. Đột biến ở enzyme isocitrate dehydrogenase khiến isocitrate chuyển hóa thành D-2-hydroxyglutarate thay vì thành α-Ketoglutarate, từ đó ngăn cản sự biệt hóa của tế bào.[20] Ức chế IDH làm giảm lượng D-2-hydroxyglutarate và kích thích sự biệt hóa của tế bào ở các mô hình thí nghiệm.[21]
Các chất ức chế KRAS, gồm adagrasib và sotorasib. Trước đấy, KRAS được coi là mục tiêu "undruggable" (mục tiêu sinh học không thể bị nhắm đến bởi các biện pháp trúng đích) do cấu trúc khá "nhẵn nhụi" nên khó có thể tìm được những "hốc" để hoạt chất bám vào và do KRAS có ái lực rất cao với GTP (Guanosine Triphosphat), vốn luôn có hàm lượng dồi dào trong tế bào nên rất khó thiết kế các chất ức chế cạnh tranh.[22] Tuy vậy, vào năm 2013, Kevin Shokat cùng các cộng sự đã thành công tổng hợp một hợp chất liên kết cộng hoá trị với acid amincystein trong enzyme KRAS mang đột biến G12C.[23] Sau đó, nhiều hợp chất khác có khả năng ức chế KRAS chứa đột biến G12C cũng dần được phát triển như ARV-853,[24] ARV 1640,[25] AMG510 (Sotorasib)[26] và MRTX849 (Adagrasib).[27]
Rituximab nhắm mục tiêuCD20 được tìm thấy trên các tế bào B. Nó được sử dụng trongu lympho không Hodgkin
Obinutuzumab là kháng thể kháng CD20 thế hệ thứ 2, được xử lý loại bỏ đường fucose ởvùng kết tinh mảnh (Fc) của kháng thể, cũng như gắn với CD20 ở một vị trí khác, làm tăng khả năng gây chết tế bào trực tiếp không thông qua caspase, tăng sự gây độc tế bào phụ thuộc kháng thể và tăng sự thực bào phụ thuộc kháng thể.[30]
Tại Hoa Kỳ,Chương trình Phát triển Mục tiêu Phân tử (MTDP) củaViện Ung thư Quốc gia nhằm xác định và đánh giá các mục tiêu phân tử có thể là ứng cử viên cho phát triển thuốc.
^Syn, Nicholas Li-Xun; Yong, Wei-Peng; Goh, Boon-Cher; Lee, Soo-Chin (ngày 1 tháng 8 năm 2016). "Evolving landscape of tumor molecular profiling for personalized cancer therapy: a comprehensive review".Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology. Quyển 12 số 8. tr. 911–922.doi:10.1080/17425255.2016.1196187.ISSN1744-7607.PMID27249175.
^Perantoni AO, Rice JM, Reed CD, Watatani M, Wenk ML (tháng 9 năm 1987). "Activated neu oncogene sequences in primary tumors of the peripheral nervous system induced in rats by transplacental exposure to ethylnitrosourea".Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. Quyển 84 số 17. tr. 6317–6321.doi:10.1073/pnas.84.17.6317.PMC299062.PMID3476947.
Drebin JA, Link VC, Weinberg RA, Greene MI (tháng 12 năm 1986). "Inhibition of tumor growth by a monoclonal antibody reactive with an oncogene-encoded tumor antigen".Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. Quyển 83 số 23. tr. 9129–9133.doi:10.1073/pnas.83.23.9129.PMC387088.PMID3466178.
Drebin JA, Link VC, Stern DF, Weinberg RA, Greene MI (tháng 7 năm 1985). "Down-modulation of an oncogene protein product and reversion of the transformed phenotype by monoclonal antibodies".Cell. Quyển 41 số 3. tr. 697–706.doi:10.1016/S0092-8674(85)80050-7.PMID2860972.
