Річка Парана формується у місці злиття річокПаранаїба іРіо-Гранде в південній Бразилії. Після злиття річка тече приблизно в південно-західному напрямі близька 619 км перед тим, як вона зустрічає місто Сальтос-де-Гуайра у Парагваї. Колись тут існувавводоспад Семи Каскадів (ісп.Sete Quedas), де, як видно з назви, Парана спадала униз серією з семи каскадів. Казали, що по висоті та по красі цей водоспад змагався зі знаменитим водоспадомІгуасу на півдні. Проте каскади були затоплені під час будівництва гребліІтайпу, яку було відкрито в 1984 році.
Протягом наступних 190 км Парана тече на південь і формує урочище між Парагваєм і Бразилією до злиття з річкоюІгуасу на стику кордонів Бразилії, Аргентини й Парагваю. Незабаром вгору по течії від цього злиття, річка перетинається великою греблею Ітайпу, найбільшою гідроелектростанцією у світі, створюючи велике водосховище позаду неї.
Після злиття з Ігуасу, Парана утворює природний кордон між Парагваєм і Аргентиною. Річка продовжує свій шлях на південь протягом 468 км перед поступовим поворотом на захід ще на 820 км, де зливається з річкоюПарагвай, найбільшою притокою Парани. Перед цим злиттям річка проходить через другий важливий гідроелектричний об'єкт, греблюЯсірета (спільний проєкт Парагваю та Аргентини). Масивне водосховище, збудоване за цим проєктом, породило низку проблем для людей, що живуть уздовж річки, особливо найбідніших торговців і жителів низинних областейЕнкарнасьйона, важливого міста на півдні Парагваю. Рівень річки значно піднявся після завершення будівництва греблі, затопивши значні населені області.
Від злиття з річкою Парагвай, Парана знову повертає на південь ще на приблизно 820 км, протікаючи через Аргентину та повертаючи назад на схід біля містаРосаріо перед кінцевою ділянкою у менш ніж 500 км перед злиттям з річкоюУругвай, формуючиестуарійРіо-де-ла-Плата, через який вливається вАтлантичний океан. Протягом частини цієї ділянки, починаючи від містаДіаманте (провінціяЕнтре-Ріос), річка розділяється на декілька рукавів і формує дельту Парани, довгу затоплену рівнину шириною до 60 км.
Нині на річці на території Парагваю заходяться водоспади:Накундай,Такуапі.
Парана з притоками створює масивний басейн, що вкриває значну частину центру і південь континенту, по суті містячи в собі весь Парагвай, значну частину південної Бразилії, північної Аргентини, і навіть частинуБолівії. Якщо рахувати річкуУругвай як притоку, до басейну Парани також входить і більша частинаУругваю. Цей басейн забезпечує водою ряд великих міст, зокрема столиці трьох країн:Буенос-Айрес,Асунсьйон іБразиліа.
Парана зі своїми притоками — джерело прибутку і навіть щоденного існування багатьох рибаків, які живуть уздовж її берегів. Деякі види риби (наприклад surubí та sábalo) комерційно важливі та використовуються як для внутрішнього споживання, так і для експорту. На більшій частині річища Парана судноплавна і використовується як важлива водна артерія, що зв'язує віддалені від моря міста в Аргентині та Парагваї з океаном, забезпечуючи глибоководні порти в багатьох із цих міст. Спорудження великих гідроелектричних гребель уздовж довжини річок не дозволяє використання річки як водного коридору до міст вгору по течії, але вважається, що економічне значення цих гребель виправдовує це. ГідроелектростанціїЯсірета та Ітайпу на кордоні Парагваю зробили країну найбільшим експортером гідроелектричної енергії у світі.