1342 року був призначенийкардиналом. Після смертіКлимента VI його було обрано папою. Політика Інокентія VI вигідно відрізнялась від лінії поведінки інших пап періоду Авіньйонського полону. Він здійснив багато реформ у церковному житті. За допомогою своголегата кардиналаАльборноса спільно зКола ді Рієнцо мав намір відновити порядок уРимі, де 1355Карла IV (1346–78) за згодою Папи булокороновано імператоромСвященної Римської імперії.
Мури Авіньйону, зведені Інокентієм VI збереглись до наших днів
Значна частина багатства, зібраного папамиІваном XXII іБенедиктом XII була витрачена за часів правління Климента VI. Інокентій VI економив навіть на зменшенні чисельності своєї капели з 12 осіб до 8. Він був змушений продавати твори мистецтва, зібрані раніше. Під час його правління в Італії тривала війна, багато коштів витрачалось на відновлення Авіньйону післяепідеміїчуми.
Інокентій VI вважається ліберальним папою. Він помер 12 вересня 1362 року. Його могила збереглась укартезіанському монастирі уВільнев-лез-Авіньйон.
