Mikkelsen, Bente Christiansen adlı bir hemşire ve Henning Mikkelsen adlı bir taksi şoförünün, ikinci oğlu olarakKopenhag'ınØsterbro ilçesinde doğdu. Kardeşi, aynı zamanda bir aktör olanLars Mikkelsen ileNørrebro'da büyüdü. Gençliğinde, atletizmi takip etmek isteyen bir jimnastikçi olarak eğitim aldı ama daha sonraGöteborg'da bale okulunda dans eğitimi aldı. Mikkelsen aynı zamandaİsveççe bilmektedir. Neredeyse on yıllık profesyonel dansçı iken oyunculuk alanında kariyer yapmak için, 1996 yılındaÅrhus Tiyatro Okulu'na gitti.
Aynı yıl oyunculuk kariyerine başlayan Mikkelsen, zamanla Danimarka yapımı birçok dizi ve filmde rol aldı. 2000'li yılların meşhur animasyon filmleri olanSevimli Canavarlar veArabalar filmlerindeDanca dublaj yaptı. Mikkelsen 2006 yılında gösterime giren bir James Bond filmi olan veDaniel Craig'in ilk kez James Bond'u canlandırdığıCasino Royale filminde uluslararası terör örgütlerine muhasebecilik yapanLe Chiffre rolünde yer aldı. Filmde karakterin, Bond'a yaptığı işkence sahnesiyle hafızalara kazındı. Dublajlar haricinde, bu filmle ilk kez Danimarka dışı bir yapımda rol alan Mikkelsen'ın esas yükselişi buradan sonra başlamıştır. 2012'de Danimarka yapımıOnur Savaşı filmiyle dört ödül birden kazandı. 2013-2015 yılları arasında yayınlananHannibal dizisinde, diziye adını verenyamyamPsikiyatristHannibal Lecter'a hayat verdi. Bu dizinin çekimleri için doğup büyüdüğü ve yıllarca yaşadığı ülkesinden ayrılmak durumunda kaldı.
1987 yılından beri sevgilisi olan koreograf Hanne Jacobsen ile 2000 yılında evlendi. Viola ve Carl adlarında iki çocukları vardır. Mikkelsen 2012 yılındaHannibal'ın çekimleri içinToronto'ya gidene kadar bütün hayatı boyuncaKopenhag'da yaşadı.[6] Anketlerde genellikle Danimarka'nın en seksi adamı olarak seçilir.[7] Ayrıca Mads Mikkelsen, herhangi birdine mensup değildir.[8][9] Mikkelsen ɡünümüzde ülkesi Danimarka'da yaşıyor ve ilk kez 1990'ların sonlarında ziyaret ettiğiİspanya'nınMallorca adasında bir evi var.[10]