Sedan USA annekteratTexas1845 försämrades förhållandet tillMexiko dramatiskt. USA hävdade att gränsen gick vidRio Grande, Mexiko att den gick betydligt längre österut. Mexiko ansåg att gränsen skulle dras vidRio Nueces. PresidentJames K. Polk skickade Zachary Taylor med en observationskår till det omtvistade landområdet vid Rio Grande. Den mexikanska armén anföll Taylors kår, men besegrades i slagen vid Palo Alto och Resaca de la Palma 8–9 maj 1846. Denamerikanska kongressen förklarade krig några dagar senare. Under kriget utmärkte sig Taylor som segerherre i slagen vid Monterey21 september 1846 och Buena Vista22–23 februari1847.
Som yrkesmilitär hade Zachary Taylor aldrig röstat, men som återvändande krigshjälte blev han föremål för de politiska strategernas uppmärksamhet.Whigpartiet nominerade honom till presidentkandidat1848 för att han – och inte partiets ledande man,Henry Clay – kunde besegrademokraterna. Som förmögen slavägare var han lockande försydstaterna, medannordstaterna såg på honom som en krigshjälte och hoppades att han var en förkämpe för unionen. Under presidentvalskampanjen undvek Taylor att uttala sig om tidens stora politiska stridsfrågor,slaveriet,centralbanken ochskyddstullarna. Som president arbetade han för attKalifornien skulle anslutas till unionen som en icke slavägande stat. När argsinta sydstatpolitiker hotade med unionsupplösning, lovade Taylor att han skulle hänga alla som försökte bryta sönder den federala unionen.
Zachary Taylor dog 1850, som det sägs efter att på en het och fuktig dag ha förätit sig på stora mängder iskallmjölk, kallakörsbär ochsaltgurkor. Taylors andra dotter, Sarah Knox, rymde 1835 med faderns adjutant, löjtnantJefferson Davis, senare sydstaternas president, men dog efter bara fyra månaders äktenskap. Taylors ende sonRichard blev under det amerikanska inbördeskriget generallöjtnant isydstatsarmén.