År 1471 efterträdde hanPaulus II som påve, och gjorde sig till ledare för ett kraftigt motstånd motosmanska riket. I övrigt använde han sin makt till att utvidga sin familjs besittningar och var den förste påve som ipolitiken lät sig ledas av ohöljdnepotism. MedFlorens låg han i ett tvåårigtkrig som ökade förvirringen iItalien. Han var Roms förste verklige påvekung (Gregorovius).
Han var varm vän avkonst ochvetenskap och lät uppföra bland annatSixtinska kapellet ochPonte Sisto och andra praktbyggnader samt återupprättaVatikanbiblioteket. Han författade flera verk i teologi, till exempelDe potentia Dei (Guds makt) ochDe sanguine Christi (Kristi blod). I ett verk om den obefläckade avlelsen argumenterade han för attThomas av Aquino ochDuns Scotus använde olika ord för väsentligen samma ståndpunkt.
I enbulla den27 februari1477 gav Sixtus IV tillåtelse att upprätta ettuniversitet i Uppsala, efter en ansökan från Sverige. Uppsala fick därmed Nordens första universitet.