1995 adopterade hon sitt första barn, en son. Rosie O'Donnell gifte sig med sin flickvän Kelli Carpenter den 26 februari 2004 i San Francisco, Kalifornien. Tillsammans fick de tre barn, två döttrar och en son, innan de separerade 2007. År 2012 gifte hon sig med Michelle Rounds och paret adopterade året därpå en dotter. I februari 2015 ansökte O'Donnell om skilsmässa från Rounds.