Hetfield är av tysk, engelsk, irländsk och skotsk härkomst. Han har två äldre halvbröder från sin mammas första äktenskap, och en yngre syster. Han gick påDowney High School under sitt första och andrahigh school-år. Han tog examen vidOrange County's Brea Olinda High School år 1981.[2] Hans far Virgil var lastbilsförare och hans mor Cynthia var operasångare. De båda skilde sig 1976 när Hetfield var ung. Virgil och Cynthia var ivriga anhängare avChristian science. Exempelvis trodde de inte på medicinska behandlingsmetoder. De var trogna sin tro även när Cynthia var döende i cancer. Den här händelsen blev inspiration till många av Hetfields texter senare i hans karriär med bandet Metallica, som i låten ”The God That Failed”. Efter hans mors död gav sig Hetfield av till sin äldre bror David. Virgil dog 1996 under Metallicas "Load Tour".
I augusti1992 drabbades James av andra gradensbrännskador av pyrotekniken iMontréal när han speladeFade To Black.[3] Resten av spelningen ställdes in, och närGuns N' Roses gick på scen inför en otålig publik utbröt upplopp dåAxl Rose abrupt avbröt spelningen. Under de efterföljande spelningarna bidrog Hetfield endast med sång, då hans arm, som fortfarande var gipsad och i processen att läka, förhindrade honom från att spela gitarr.
I början experimenterade Metallica att skapa ett sound som liknarDiamond Head. Man lade till en gitarrspelare,John Roads som spelade sologitarr. De frågadeJohn Bush frånArmored Saint att bli sångare. Det färdiga bandet bestod av Hetfield som sångare och kompgitarrist,Lars Ulrich på trummor,Dave Mustaine sologitarrist ochRon McGovney på bas. Den senare blev sedan ersatt avCliff Burton. Hetfield benämnde Metallicas sound som "power metal". Uttrycket "thrash metal" användes första gången när en journalist frånKerrang, Malcolm Dome beskrev låten Anthrax.
Hetfield är även känd för att kunna spela mycket snabbt med endast så kallade downstrokes, vilket betyder att när han spelar, för han inte sittplektrum upp och ner (alternate picking) utan endast nedåt (downstrokes). Det märks i låten "Master of Puppets" där Hetfield spelar downstrokes genom nästan hela låten.
James Hetfield har setts spela på många olika gitarrer av olika märken och modeller. I början av sin karriär spelade Hetfield på en Gibson Flying V kopia (Electra 2236 Flying Wedge) ochKirk Hammett på enGibson Flying V, vilket senare, för Hetfields del, övergick till en lång rad av olikaESP Custom Explorer, baserade på Gibsons modellExplorer. Sedan 1991 har han föredragit specialgjorda gitarrer från företagetESP Guitars, baserade på modeller av andra tillverkare. Idag spelar Hetfield på sin nya signaturmodellESP Truckster som är baserad påGibson Les Paul. Nästan alla gitarrer Hetfield har använt har haft en mikrofonuppsättning med aktiva mikrofoner av typen 60 och 81 från gitarrmikrofonsstillverkarenEMG. Hans nya gitarr heter "Snakebyte".
James Hetfield var alkoholist och har varit nykter sedan en lång tid, men i september 2019 lade han in sig på behandlingshem igen. Den första gången han lades in skildras idokumentärenSome Kind Of Monster, som utspelar sig under inspelningen av albumetSt. Anger. Han var på behandlingshem i flera månader och man får i filmen följaLars Ulrichs ochKirk Hammetts väntan på att James ska återvända.[4] Detta resulterade nästan i splittring av bandet. Låten "The House Jack Built" från Metallicas albumLoad 1996 är ett försök till förklaring av hur det känns att vara kontrollerad avalkoholen.[källa behövs]