Den 8 september 1995 efterträdde David TrimbleJames Molyneaux som partiledare för UUP. Han uppfattades då som en företrädare för den mer hårdföra falangen inom partiet och troddes vara mindre kompromissvillig i de förhandlingar som då fördes om Nordirlands framtid. Trimble bidrog dock till att framförhandlalångfredagsavtalet 1998 och fick sitt parti med sig på de kompromisser detta innebar, trots en stark intern opposition. För sina insatser belönades han 1998 medNobels fredspris tillsammans medJohn Hume.
David Trimble blev den 1 juli 1998 Nordirlands försteförsteminister (first minister) i enlighet med den nya politiska ordning som nu etablerats iNordirland. Han vägrade dock under lång tid att bilda densamlingsregering som långfredagsavtalet föreskrev, eftersom han och hans parti vägrade att ge ministerposter åtSinn Féin så länge frågan om avväpning avIrländska republikanska armén (IRA) inte hade lösts. En regering kom dock till stånd i slutet av 1999 sedan en kompromiss framförhandlats. Trimble hotade dock med att avgå om vapenfrågan inte åtgärdades inom några månader. Eftersom det såg ut som frågan inte skulle lösas och Trimble därmed tänkte avgå, upplöste den dåvarande brittiske NordirlandsministernPeter Mandelson de politiska organen i Nordirland den 11 februari 2000.
Efter nya förhandlingar mellan bland andra UUP och Sinn Féin, som resulterade i att IRA tillät inspektioner av sina vapenlager, gick Trimble och hans parti med på att återbilda regeringen, vilket skedde den 30 maj 2000, då den brittiska regeringen återställde Nordirlands självstyre. Trimble var dock tvungen till eftergifter för att blidka den hårdföra falangen inom UUP och införde därför vissa sanktioner mot de två ministrar i regeringen som tillhörde Sinn Féin. Eftersom Trimble ansåg att tillräckliga framsteg i avväpningsfrågan inte gjorts valde han den 1 juli 2001 att avgå som Nordirlands försteminister.
Den 6 november 2001 valdes Trimble på nytt till försteminister. I oktober 2002 avgick han igen; även denna gång på grund av vapenfrågan. Trimble förlorade sitt mandat i underhuset ivalet 2005, då han besegrades avDUP:s kandidatDavid Simpson. Den 7 april 2005 tillkännagav han sin avgång som partiledare. Den 24 juni utsågs sirReg Empey till Trimbles efterträdare.
I juni 2006 blev Trimble adlad somBaron Trimble och blev ledamot avöverhuset. I april 2007 lämnade han UUP och blev medlem avKonservativa partiet.
