Chalkedon grundades omkring år675 f.Kr. avgrekiska kolonister frånMegara. 505 f.Kr. erövrades staden avperserna, och år 409 f.Kr. avAlkibiades. Staden är tidigt känd som födelsestad för läkarenHerophilos (325-255 f.Kr.), kalladanatomins fader.
EfterNikomedes III:s död år 75 f.Kr. tillföll Chalkedon tillsammans med det övriga Bithynien romarna, enligt en uppgift på grund av testamente. I september 323 besegradeKonstantin den store därLicinius, sin rival om tronen, och lät därefter förändra alla grekiska tempel till kristna kyrkor. På 500-talet återuppbyggdes staden av denbysantinske kejsarJustinianus I i sin forna glans under namnet Justinianea. Den förstördes sedan i grunden avosmanerna.
Framför allt avslutade mötet denkristologiska striden kring frågan om det iKristus finns en eller två naturer. Motsättningen mellanmonofysiter ochdyofysiter löstes salomoniskt avpåvenLeo I, vars legater var närvarande, genom att personbegreppet infördes: "Kristus är sann Gud och sann människa. Efter Kristi människoblivande består personens enhet i två naturer, vilka är utan sammanblandning och förvandling, oupplösligt och oskiljaktigt förenade". Formeln "en person i två naturer" tillfredsställde dock inte alla, och det finns alltjämt en betydande gruppicke-chalcedonensiska kyrkor som förkastarkyrkomötets lära somdyofysitisk.
Jämte denna trosformel uppsattes 30 kyrkolagar (canones), av vilka den 28:e rönte häftigt motstånd i Rom, emedan den tillerkändepatriarken iKonstantinopel samma rättigheter och företräden som den romerska och gav den senare företräde blott i rang. Blodiga uppror iPalestina ochEgypten blev de närmaste följderna av besluten i Chalkedon, och först efter hundraåriga kyrkliga förhandlingar erhöll den chalkedoniska trosbekännelsen det symboliska anseende som den ännu har såväl i de katolska och grekiska som i de protestantiska kyrkorna.