Цитостатици, антитуморски лекови, антинеопластици, цитотоксични лекови, су хемијске супстанце-лекови који се користе ухемотерапији и хемопревенцији раста и развоја злоћуднихћелија иткива (туморорских ћелија и ткива). Ове супстанце по свом пореклу могу бити природне, синтетичке или полусинтетичке
Коришћење разнихлекова на бази минералних и биљних састојака датира још изпраисторије.Пол Ерлих (1854—1915) је описао први алкилирајућу супстанцу1898. и према неким историчарима медицине, он се сматра оцем хемотерапије[2], након откриће Салверсана, и његове примене у лечењусифилиса1910. Тада почињу и прва размишља о могућем реазвоју и других лекова, који би могли бити примењени за лечење систематским заразним болести и тумора.
Међутим прва медицинска употребе хемијских супстанци (лекова) за лечење рака, почиње у раном20. веку. Први „могући“ лек за лечење тумора, који је откривен1919. био је сумпорнииперит, (који првобитно није био намењен за ту сврху). Иперит је коришћен као средство у хемијскомратовању уПрвом светском рату. Током војних операција у Првом светском рату, код групе људи, који су случајно били изложениипериту, касније је утврђен веома низак бројлеукоцита (белих крвна зрнца)[3]. Ова појава врло брзо налази примену медицини, уз образложење да супстанца која ремети брз раст белих крвних зрнаца, може имати сличан утицај и на ћелије рака.
У1940. неколико пацијената са узнапредовалимлимфомом (тумором појединих белих крвних зрнаца-леукоцита) су добилилек интравенски а на удисањем азотног иперита. Њихово побољшање, здравственог стања, иако привремено (трајало је само неколико недеља), било је значајно за даљу примену ове врсте терапије.[4][5] Ово искуство је довело до нових истраживања у циљу откривања и друге супстанци које могу имати сличне учинке противћелијатумора.[6]
Фармацеутска кућаЕли Лили у свом производу,алкалоиду изолованом из цвета саМадагаскара, (лат.Catharanthus roseus), (првобитно откривеном и примењиваном у лечењу шећерне болести), открива да он блокира размножавање ћелија тумора. Антитумоурски ефекат овог алкалоида (нпр. винкристина) касније је показао своју способност инхибирањем микротубуларне полимеризацији, и због тога и поделе ћелија.
Током1956, лечење дисеминованих тумора почиње применомлитијума у терапији.[7][8] Ова открића најављују модерно доба хемотерапије. Применом комбиноване хемотерапије, цитостатицима са различите механизмом деловања и токсичности довело је до успеха у лечењу леукемије и Ходгкинове болести у периоду од1960. до1970, а нешто касније и у лечењу тумора тестиса, рака дојке и других чврстих тумора.[9][10] У овом периоду примена цитостатика углавном је била фокусирана на лечење лимфома и леукемије. У то време око половина средства националних удружења за малигне болести трошена су у истраживање нових цитостатика.[11]
Хетерогеност туморских ћелија, идентификована је као главна препрека за успешност и ефикасностхемотерапије, а комбинацијалекова је делимично савладала ову препреку. Комбиновани третман применом оперативног захвата, цитостатика и радиотерапије показало се корисно у адјувантном лечењу болесница са раком дојке. Употреба мешовитог лечења и употребе мултидисциплинарног приступа, лекара различитих специјалности, резултовао је великим напретком уонкологији, укључујући и прихватање медицинске онкологије, као признате субспецијалности од Америчког Одбора за интерну медицину1973.
Ћелије рака расту неконтролисано и понекад се могу одвојити од примарног места раста и тада се шире и у друге делове тела (метастазирају). Лекови против рака „ометају“ способностћелија рака да се деле, расту и шире се по организму. Сам механизам „ометања“ умногоме зависи од начина примене цитостатика. Некад се то дејство постиже локалном применом цитостатика (нпр. на кожи и слузокожи), али се најчешће ухемотерапији користи дејство цитостатика на читаво тело (системско дејство) цитостатика.
Митоза једеоба ћелија организма, при којој од једне ћелије са диплоидним бројем хромозома настају две ћерке ћелије, са истим бројемхромозома као мајка ћелија са истовремено међусобно истим бројем хромозома.
Приказ ћелијске деобе
Код једноћелијских организама митоза је истовремено и размножавање.
Код вишећелијских организама митозом се вршиобнављање ткива и раст организма.
Код здравих ткива обнављање ткива и раст организма регулисан је правилном и усклађеном митозом, у којој док се једне ћелије умножавају, зависно од њиховог смештаја и порекла, ћелије, које у датом тренутку не треба да се деле, мирују.[12]
Одлука о митози зависи од „повратне контроле“ (контроле раста), коју у организму успостављају специфичне материје, које коче или стимулишу деобу ћелија.
Губитак контроле раста ћелија, прати нека врста „бесмртности“. Нормалне ћелије расту и деле се само до ограниченог броја, након чека умиру. Туморске ћелије имају баш ту „способност бесмртности“, коју прати продор и инфилтрација туморских ћелија у околину и стварање колоније (метастаза) у удаљеним деловима тела.[12]
Главна улога цитостатика у лечењу тумора је да ремети функцију митотског апарата, што има за последицу изумирање ћелија рака и заустављање даљег ширења туморског ткива.
Механизам дејства цитостатика најчешће се огледа у;
Као последица ових дејстава долази до изумирања злоћудних ћелија (ћелија тумора). Наравно рак није само ненормална деоба ћелија, па се и заустављање њихове деобе, не може прихватити као једини механизам дејстава цитостатика, (мада је он примаран). Много је сложених механизама који су укључени у овај процес (који је велика непознаница). Зато се данас у свету улажу огромни напори и средства у изучавање ових механизама.[12]
Алкилирајући лекови ухемијској структури имају једну или две алкилне групе које реагују са биолошки важним деловимаћелије. Средства са две алкилне групе много су активнији од оних са једном. Главни учинак ових лекова је у онемогућавању транскрипција и репликацијаДНК, ометањеметаболизмабеланчевина и активностиензима, што њихово дејство поистовећује са дејствомјонизујућег зрачења.Сва алкилирајућа средства супримирају функцијукоштане сржи и узрокују гастроинтестиналне поремећаје (мучнину иповраћање). Дужом употребом, (посебно код мушкараца), доводе достерилитета и повећаваног ризика од акутне нелимфоцитнелеукемије и других малигнитета. У групу бифункционалних алкилирајућих средстава спадају;
Азотни иперит (циклофосфамид, ифосфамид, меклоретамин, мелфалан, клорамбуцил).Циклофосфамид је вероватно најчешће коришћени алкилирајуће средство. Неактиван је док се не метаболише у јетри деловањем П 450 оксидаза. Делује снажно налимфоците и може се користити и као имуносупресивини лек.
Алкилсулфонати (бусулфан).Бусулфан показује селективно дејство на коштану срж, смањује стварање гранулоцита и тромбоцита у мањим дозама, а еритроцита у већим дозама. Слабо делује на лимфоидни ткива и гастроинтестинални тракт. Употребљава се у лечењу хроничне гранулоцитне леукемије.
Деривати нитрозоуреје (кармустин, ломустин, семустин, стрептозоцин). Лекови из ове групе, који, због своје липосолубилности (растворљивости умастима), могу пролазити крвно-мождану баријеру и зато се користе у терапији туморамозга и можданих овојница. Међутим, већина деривата нитрозуреје има изразито кумулативно мијелосупресивно дејство које настаје 3-6недеља након почетка лечења.
Триазени (дакарбазин).Дакарбазин, лек прекурзор, активира се у јетри, при чему настаје једињење са алкилирајућим својствима. Нежељена дејства укључују мијелотоксичност и изразитумучнину иповраћање.
Лекови са механизмом деловања сличним алкилирајућим агенсима (комплекси платине -цисплатин,карбоплатин тепрокарбазин).Цисплатин је хидросолубилни (у води растворљив) комплекс који садржи у центруатомплатине окружен са два атомахлора и две амонијум групе. Дејство му је слично деловању алкилирајућих агенаса.
Ови лекови могу озбиљно да оштети функцијубубрега ако се не обезбеди одговарајућа надокнада течности и измокравање (диуреза). Мало је мијелотоксичан, често узрокује тешкумучнину иповраћање, зујање у ушима игубитак слуха, као и периферну неуропатија, хиперурикемију и анафилактичке реакције.
Карбоплатин је дериват цисплатина, мање је нефротоксичан, неуротоксичан и ототоксичан и прате га мања учесталост мучнине и повраћања, али је више мијелотоксичан.
Антиметаболити су синтетскилекови који због своје хемијске сличности са физиолошким материјама блокирају стварањеДНК и на тај начин спречавају раст туморских ћелија и узрокују њихово неповратно оштећење. Туморске ћелије су осетљивије на деловање ових лекова због доказаних метаболичких разлика између нормалних и злоћуднихћелија. Антиметаболити су следећи лекови;
У средствабиљног порекла за лечење злоћудних тумора спадајубиљни алкалоиди (винбластин, винкристин, винорелбин, паклитаксел). Ови се лекови вежу задеобно вретено и заустављају деобу ћелија у метафази,митозамитозе и проузрокују њенусмрт. Зато се се улитератури ови лекови још називају и метафазни отрови или отрови деобеног вретена. Они такође инхибишу све остале функције ћелије везане за микротубуле, као што јефагоцитозалеукоцита, хемотакса и спровођење нервних импулса.
Винка алкалоиди
Најважнији винка алкалоиди сувинкристин,винбластин ивиндезин. Новији винка алкалоид јевинорелбин. Њихово деловање је могуће искључиво у токумитозе туморске ћелије. Они такође инхибишу све остале функције ћелије везане за микротубуле, као што је фагоцитоза леукоцита, хемотакса и спровођење нервних импулса.[14]
Винка алкалоиди су релативно нетоксични.Винкристин је благо мијелотоксичан, али често узрокује парестезије и слабост мишића.Винбластин је мање неуротоксичан, али узрокује леукопенију, док је виндезин средње мијелотоксичан и неуротоксичан.
Таксани
Таксанипалитаксел идоцетаксел делују на микротубуле, тако што их стабилизују у полимерозованом стању. Оба лека су корисна у лечењу карцинома дојке. Паклитаксел је у комбинацији са карбоплатином терапија избора за карцином дојке.
Подофилотоксини;
Подофилотоксини су полусинтетски лекови изоловани из из корена биљке мандрагоре (лат.Padophylum pellatum). У ову групу лекова припадају етопозид и тенипозид. Они оштећујуДНК изазивајући њено уздужно цепање.
Тумори настали из хормонски осетљивих ткива могу бити зависни од утицаја хормона. Лековима који инхибирају синтезу одговарајућег хормона могу утицати и на инхибиторно на поједина ткива која зависе од тих хормона, што се користи у лечењу тумора пореклом из тих ткива.
Гликокортикоиди
Они дејствују на пролиферацију лимфоцита и користе се у лечењу леукемије илимфома, али се користе и као „терапија подршке“ у стањима са повишеним интракранијални притиском.
Естрогени
Естрогени (фосфестрол), блокирају учинак андрогена у андроген-зависним туморима простате, мада се мало користе. Естрогени се могу користити да „привуку“ ћелије карцинома дојке које мирују у пролиферишући пул како би биле доступне деловању цитотоксичних лекова.
Прогестагени
Прогестагена, (мегестрол и медроксипрогестерон), примењују се у терапији тумора ендометријума и бубрега.
Аналози ослобађајућег хормона за гонадотропин
Аналози ослобађајућег хормона за гонадотропин,(госерелин), у одређеним условима, инхибира ослобађање гонадотропина. Овај лек се користи у терапији карцинома дојке жена пре менопаузе и карцинома простате.
Антагонисти хормона
Антагонисти хормона могу бити ефикасни против многих хормон-зависних тумора.
Антиестроген (тамоксифен) ефикасан у одређеном броју хормон-зависних тумора дојке и може бити користан иу превенцији ове болести. У ткиву дојке, тамоксифен спречава деловање естрогена на специфичне рецепторе и инхибира транскрипцију естроген-зависних гена. Тамоксифен такође показује кардиопротективно деловање, делом због тога што штити липопротеине мале густине од оксидативног стртеса.
Антиандрогени, (флутамид, бикалутамид и циспротерон), користе се у лечењу карцинома простате. Повећана секреција тестостерона која се виђа код пацијената са карциномом простате, може се спречити антиандрогени као што је ципротерон.
Инхибитори ензима
Они блокирају одређење ензиме који су важни у биосинтези естрогена у људском организму. Инхибитори синтезе хормона надбубрега ефикасни су у терапији карцинома дојке код жена у постменопаузи. Од ових лекова користе се форместан, који делује у каснијој фази синтезе хормона инхибицијом ензима ароматазе који метаболише андрогене у естрогене и трилостан и аминоглутетимид који инхибирају рану фазу синтезе хормона. Код примене ова два лека неопходна је супституциона примена кортикостероида. Летрозол, анастрозол и ексеместан јесу инхибитори ензима ароматазе. Наиме, кључни корак у синтезиестрогена је претварање хинонског А прстена настероид уароматски прстен (фенол). Тек тада настаје естрогенске стероидне структура. Ту улогу обавља ензим ароматазе. Уколико је она блокирана поменутим лековима тада недостаје тај кључни део у синтези естрогена па концентрација естрогена у организму битно опада.[15]
У токо примене цитостатика морају се добро проучити њихова токсична и нежељена дејства, а у току примене строго поштовати прописани протоколихемотерапије
Тренутни режими хемотерапије примењујулекове у циклусима, чија је учесталост и трајање терапије ограничена токсичним последицама (нежељеним дејствима) хемотерапеутског лека по пацијента[16].
Примена хемотерапије подразумева читав низ мера, поступака и интервенција медицинског и немедицинског особља (члановапородице итд.) које се морају спровести по тачно утврђеном редоследу;
Едукација и здравствено васпитни рад се болесником и особама које брину о болеснику.
Припрема болесника и породице за примену цитостатика, која обухвата и непосредну психичку и физичку припрему болесника ипородице.
Упознавање медицинског особља са врстом, особинама, токсичним дејствима и начином примене цитостатика.
Припрема простор и осталог потребног материјал за непосредну применулека.
Непосредна примена цитостатика и праћење болесника током хемотерапије.
Збрињавање болесника, након евентуалних нежељених последица у току хемотерапије.
Правилно уклањање преосталих цитостатика и другог материјала (медицинског отпада) после хемитерапије.
Осимнежељених дејставахемотерапије, развој резистенције на цитостатике је такође ограничавајући фактор за примену ових лекова. Отпорност најчешће настаје због генске структуре туморске ћелије и настанка различитих механизама резистенције. Да би се савладала и спречила појава резистенције тумора на цитостатике, уонкологији се широко примењују бројни протоколи у којима се примењују неки од следећих принципа;
примена комбинација, већег броја антитуморских лекова који су појединачно доказали дејство против одређеног типа тумора,
примена цитостатика који имају различит механизам деловања,
примена цитостатици који имају различит спектар токсичности,
примена најкраћих циклуса лечења (што омогућава опоравак здравим ткивима организма)
^Greaves M. (2000).Cancer: The Evolutionary Legacy. Oxford: Oxford University Press.
^Li MC, Hertz R, Spence DB (1956). „Effect of methotrexate therapy upon choriocarcinoma and chorioadenoma”.Proc Soc Exp Biol Med.93 (2): 361—366.PMID13379512.doi:10.3181/00379727-93-22757.CS1 одржавање: Вишеструка имена: списак аутора (веза).
^Mendelsohn J, Howley PM, Israel MA, Liotta LA, eds. The Molecular Basisof Cancer, 2nd ed. Philadelphia: WB Saunders, 2001.
^Perry MC, Anderson CM, Donebower RC. Chemotherapy. In Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS, Niederhuber JE, eds. Clinical Oncology, 2nd ed.. New York: Churchill Livingstone. 2000. pp. 378–422.
^National Cancer Institute. Closing In on Cancer: Solving a 5,000-Year-OldMystery (NIH publication 87-2955). Bethesda, Md: National Institutes of Health, 1987.
^абвПавелић К. Како побједити рак, Глобус Загреб, 1989.
Warr DG, Grunberg SM, Gralla RJ; et al. (2005). „The oral NK1 antagonist aprepitant for the prevention of acute and delayed chemotherapy-induced nausea and vomiting: pooled data from 2 randomised, double-blind, placebo controlled trials.”.European Journal of Cancer.41 (9): 1278—85.PMID15939263.doi:10.1016/j.ejca.2005.01.024.CS1 одржавање: Вишеструка имена: списак аутора (веза)
Wood GJ, Shega JW, Lynch B, Von Roenn JH (2007). „Management of intractable nausea and vomiting in patients at the end of life: "I was feeling nauseous all of the time ... nothing was working.”.JAMA.298: 1196—207.PMID17848654.doi:10.1001/jama.298.10.1196.CS1 одржавање: Вишеструка имена: списак аутора (веза).
Hickok JT, Roscoe JA, Morrow GR, King DK, Atkins JN, Fitch TR.,Nausea and emesis remain significant problems of chemotherapy despite prophylaxis with 5-hydroxytryptamine-3 antiemeticsCS1 одржавање: Вишеструка имена: списак аутора (веза): a University of Rochester James P.„Wilmot Cancer Center Community Clinical Oncology Program Study of 360 cancer patients treated in the community”.Cancer.97: 2880—6. 2003.doi:10.1002/cncr.11408.
Stephenson J, Davies A (2006). „An assessment of aetiology-based guidelines for the management of nausea and vomiting in patients with advanced cancer”.Support Care Cancer.14 (4): 348—53.PMID16228185.doi:10.1007/s00520-005-0897-1.
Glare P, Pereira G, Kristjanson LJ, Stockler M, Tattersall M (2004). „Systematic review of the efficacy of antiemetics in the treatment of nausea in patients with far-advanced cancer.”.Support Care Cancer.12 (6): 432—40.PMID15108099.doi:10.1007/s00520-004-0629-y.CS1 одржавање: Вишеструка имена: списак аутора (веза)
Laval G, Girardier J, Lassauniere JM, Leduc B, Haond C, Schaerer R (2000). „The use of steroids in the management of inoperable intestinal obstruction in terminal cancer patients: do they remove the obstruction?”.Palliat Med.14 (1): 3—10.PMID10717717.doi:10.1191/026921600669298725.CS1 одржавање: Вишеструка имена: списак аутора (веза)
Mystakidou K, Tsilika E, Kalaidopoulou O, Chondros K, Georgaki S, Papadimitriou L (2002). „Comparison of octreotide administration vs conservative treatment in the management of inoperable bowel obstruction in patients with far advanced cancer: a randomized, double-blind, controlled clinical trial.”.Anticancer Res.22: 1187—92.CS1 одржавање: Вишеструка имена: списак аутора (веза)
Warr DG, Hesketh PJ, Gralla RJ; et al. (2005). „Efficacy and tolerability of aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients with breast cancer after moderately emetogenic chemotherapy.”.Journal of Clinical Oncology.23 (12): 2822—30.PMID15837996.doi:10.1200/JCO.2005.09.050.CS1 одржавање: Вишеструка имена: списак аутора (веза).
