Структурааденозин трифосфата (ATP), централног интермедијера у енергијском метаболизму
Метаболизам (грч.μεταβολήσμός што значи промена) је биохемијски процес у коме долази до модификације хемијских једињења у живим организмима и ћелијама. Метаболизам се дели наанаболизам односно биосинтезу (стварање) комплексних органских молекула и накатаболизам који је обрнути процес од анаболизма, а то је раздвајање комплексних органских једињења у једноставнија једињења. Свеукупни биохемијски процеси у једном организму се речју називајуметаболизам. Без метаболизма живи организми не би могли да постоје.[1]
Метаболизам је сетхемијских трансформација којима се одржаваживот у ћелијама. Ове реакције су катализованеензимима. Оне омогућавају организмима да расту и да се репродукују, одрже своје структуре, и да одговарају на стимулусе из околине. Реч метаболизам се исто тако може односити на све хемијске реакције које се одвијају у живим организмима, укључујућуварење и транспорт супстанци између различитих ћелија, у ком случају се сет реакција унутар ћелија називаинтермедијерни метаболизам.
Хемијске реакције метаболизма су организоване уметаболичке путеве, у којима се једна хемикалија трансформише путем серије корака у другу хемикалију, посредством секвенцеензима. Ензими су од пресудног значаја за метаболизам, зато што они омогућавају организмима одвијање жељених реакција са високом енергијом активације које се не би спонтано одвијале. То се обично остварује путемспрезања тих реакција саспонтаним реакцијама у којима се отпушта енергија. Ензими делују каокатализатори који омогућавају реакцијама да брже теку. Ензими исто тако омогућавајурегулацију метаболичких путева у одговору на промене ућелијском окружењу или насигнале из других ћелија.
Метаболички систем датог организма одређује које супстанце ће битихранљиве, а које ће битиотровне. На пример, некепрокариоте користеводоник сулфид као нутријент, док је тај гас отрован за животиње.[2] Брзина метаболизма,метаболичка стопа, утиче на количину хране која је неопходна организму, а исто тако утиче и на начин на који организам долази до хране.
Већина структура од којих се састоје животиње, биљке и микроби су направљене од три основне класемолекула:аминокиселина,угљених хидрата илипида (који се често називајумастима). Пошто су ти молекули витални за живот, метаболичке реакције су усредсређене било на прављење тих молекула током конструкције ћелија и ткива, или на њихово разлагање, при чему се они користе као извори енергије, путем варења. Те биохемикалије могу да буду спојене уполимере као што суДНК ипротеини, есенцијалнимакромолекули живота.
Глукоза може да постоји као отворен ланац и као прстен.
Угљени хидрати суалдехиди иликетони, са неколико везаниххидроксилних група, који могу да постоје као отворени ланци или прстенови. Угљени хидрати су најраспрострањенији биолошки молекули. Они врше бројне улоге, као што је складиштење и транспортенергије (скроб,гликоген) и као структурне компоненте (целулоза у биљкама,хитин код животиња).[8] Основне угљено хидратне јединице се називајумоносахаридима и обухватају између осталихгалактозу,фруктозу, иглукозу. Моносахариди могу да буду повезани уполисахариде на скоро неограничен број начина.[14]
Метаболизам обухвата широк низ хемијских реакција. Већина њих се може груписати у неколико основних типова реакција које обухватају трансферфункционалних група атома и њихових веза унутар молекула.[17] Та заједничка хемија омогућава ћелијама да користе малу групу метаболичких интермедијера да преносе хемијске групе између различитих реакција.[16] Ти интермедијери који преносе групе се називајукоензимима. Свака класа реакција преноса група се изводи посредством специфичног коензима, који јесупстрат за групу ензима који га производе, и за групу ензима који га конзумирају. Ти коензими се стога стално формирају, конзумирају и затим рециклирају.[18]
Један централни коензим јеаденозин трифосфат (ATP), који је универзална енергијска валута у ћелијама. Тај нуклеотид се користи за трансфер хемијске енергије између различитих хемијских реакција. Постоји релативно мала количина ATP молекула у ћелијама, али се они константно регенеришу, људско тело може да употреби еквивалент своје тежине ATP молекула на дан.[18] ATP делује као мост измеђукатаболизма ианаболизма. Катаболизмом се разлажу молекули, а анаболизмом се формирају. Катаболичке реакције генеришу ATP, а анаболичке реакције га конзумирају. ATP такође служи као преносник фосфатне групе у реакцијамафосфорилације.
Структурахемоглобина. Протеинске подјединице су обојене црвено и плаво, ахем група која садржи гвожђе зелено. Приказ је базиран наPDB:1GZX.
Витамин је органско једињење које је неопходно у малим количинама и које се не може формирати у ћелијама датог организма. У људскојисхрани, витамини већином функционишу као коензими након модификације; на пример, сви у води растворни витамини су фосфорилисани или су спрегнути са нуклеотидима кад се користе у ћелијама.[19]Никотинамид аденин динуклеотид NAD+), дериват витамина B3 (ниацина), важан је коензим који делује као акцептор водоника. Стотине различитих типовадехидрогеназа уклањају електроне са својих супстрата иредукују NAD+ до NADH. Том редукцијом се формира коензим је затим супстрат за било коју одредуктаза у ћелији, које редукују своје супстрате.[20] Никотинамид аденин динуклеотид постоји у две сродне форме у ћелији, NADH и NADPH. NAD+/NADH форма је важнија у катаболичким реакцијама, док се NADP+/NADPH користи у анаболичким реакцијама.
Неоргански елементи играју критичне улоге у метаболизму; неки су изобилно заступљени (нпр.натријум икалијум), док други функционишу у веома малим концентрацијама. Око 99% масе сисара се састоји од елеменатаугљеник,азот,калцијум,натријум,хлор,калијум,водоник,фосфор,кисеоник исумпор.[21]Органска једињења (протеини, липиди и угљени хидрати) садрже највећи део угљеника и азота; највећи део кисеоника и водоника је присутан у облику воде.[21]
Прелазни метали су обично присутни каомикроелементи организмима, при чему суцинк игвожђе најзаступљенији међу њима.[25][26] Ти метали се користе у појединим протеинима каокофактори и есенцијални су за активност ензима, као што сукаталазе, и протеина који преносе кисеоник, као што јехемоглобин.[27] Метални кофактори су снажно везани за специфична места у протеинима; мада ензимски кофактори могу да буду модификовани током катализе, они се увек враћају у своје почетно стање на крају каталитичке реакције. Метални микронутријенти се уносе у организме посредством специфичних транспортера и везују се за складишне протеине, као што јеферитин илиметалотионеин, кад се не користе.[28][29]
Метаболички процеси омогућују организму да расте, да се размножава, да одржава своју структуру и реагује на околину. Према метаболичким реакцијама, метаболизам се дели у две категорије:
Хемијске реакције метаболизма су подељене уметаболичке путеве у којима се одређено хемијско једињење претвара у нека друга уз помоћензима. Ензими су кључни у метаболизму зато што омогућују организму да брзо и ефикасно изводи биолошки пожељне, алитермодинамички неповољне хемијске реакције, у којима ензими делују каокатализатори. Ензими омогућују и контролу метаболичких путева, као одговор на промене у ћелијској околини или неки други подражај.
Неки од основних метаболичких путева у организму човека су:
Метаболизам појединог организма одређује која ће се хемијска једињења користити као храњиве материја, а која ће битиотрови. Тако на пример, некипрокариоти користеводоник сулфид, као хранљиву материју, док је то једињење за већину животиња отровно. Изненађујућа је сличност основних метаболичких путева међу великим бројем врста. Тако на примеркарбоксилна киселина, међупродукт уциклусу лимунске киселине, је присутна у свим организмима, одбактерија, као што јеEscherichia coli, па до великих вишећелијских организама, нпр.слон.
Базални метаболизам је назив за количину енергије која је потребна за одржавање основних животних функција организма. У разговорима о дијетама и одржавању линије, стално се јавља теза да постоје људи који имају „метаболизам да им се ништа не задржава, колико год да једу“ и о онима „којима се гоје и кад прођу поред хране“. Тачно је да индивидуалне разлике постоје, али постоје и промене које једна особа може сама на различите начине (свесно или несвесно) да индукује у свом телу. Колико је „брз метаболизам“, односно колико један организам троши у стању мировања у току дана изражава се БМР бројем, односно бројем калорија које троши базални метаболизам.[30]
Катаболизам је група метаболичких процеса који разграђују велике сложене молекуле. Главна сврха разградње сложених молекула је добијање мањих молекула који касније служе као „материјал“ за изградњу сложених једињења за потребе организма (анаболичке реакције), као и добијање енергије. Катаболичке реакције се разликују од организма до организма, па се према начину на који организми добивају енергију иугљеник могу и поделити. Организми који користе органске молекуле као извор енергије називају сеорганотрофни организми, доклитотрофни организми користе неорганска једињења, афототрофни организми сунчеву светлост користе као потенцијални извор хемијске енергије.
Целуларна респирација је процес стварање енергије (ATP и NADPH). Овај процес је такође активан и при варењу хране.
Сви ови различити облици метаболизма зависе одредокс реакција које обухватају преноселектрона с редукованог молекула донора (нпр. органски молекули,вода,амонијак,водоник сулфид, или јонгвожђа), на молекул акцептора електрона (нпр. кисеоник,нитрат илисулфат).[31] Код животиња, ове реакције обухватају комплекснеорганске молекуле, који се разлажу до једноставнијих молекула, као што суугљен-диоксид и вода. Кодфотосинтетичких организама, као што су биљке имодрозелене бактерије, ове реакције електронског трансфера не ослобађају енергију, него се користе као начин складиштења енергије апсорбоване из сунчевог светла.[32]
Класификација организама према њиховом метаболизму
Најчешћи скуп катаболичких реакција код животиња може се раздвојити у три главне фазе. У првој фази се велики молекули, као што супротеини,полисахариди илилипиди, варе до мањих компоненти изван ћелија. Затим те мање молекуле преузимају ћелије и конвертују их до малих молекула, обичноацетил коензима А (ацетил-КоА), чиме се ослобаћа део енергије. На крају се ацетил група на КоА оксидује до воде и угљен-диоксида уциклусу лимунске киселине иланцу електронског транспорта, чиме се ослобађа ускладиштена енергија путем редукције коензиманикотинамид аденин динуклеотида (NAD+) до NADH.
Макромолекуле, као што сускроб,целулоза или протеини, ћелије не могу брзо да преузму и они морају да буду разложени у мање јединице пре него што се могу користити у хелијском метаболизму. Неколико устаљених класа ензима вари ове полимере. Овидигестивни ензими обухватајупротеазе, које варе протеине до аминокиселина, као игликозидне хидролазе које варе полисахариде до једноставних шећера познатих каомоносахариди.
Микроби јеноставно излучују дигестивне ензиме у своје окружење,[33][34] док животиње једино излучују те ензиме из специјализованих ћелија у својимцревима, укључујућижелудац игуштерачу, ипљувачне жлезде.[35] Аминокиселине или шећери ослобођени помоћу тих екстрацелуларних ензима затим бивају упумпани у ћелије помоћу протеинаактивног транспорта.[36][37]
Катаболизам угљених хидрата је разлагање угљених хидрата у мање јединице. Угљени хидрати обично бивају унети у ћелије након што су сварени домоносахарида.[38] Унутар ћелије, главни пут разлагања јегликолиза, при чему се шећери као што суглукоза ифруктоза конвертују упируват и делом се формира ATP.[39] Пируват је интермедијер у неколико метаболичких путева, мада се највећи део конвертује уацетил-КоА путем аеробне (кисеоничне) гликолизе и улази уциклус лимунске киселине. Извесна количина ATP формира у Кребсовом циклусу. Најважнији продукат је NADH, који настаје из NAD+ при оксидацији ацетил-КоА. Овом оксидацијом се ослобађаугљен-диоксид као отпадни продукат. У анаеробним условима, гликолизом се производилактат, путем ензималактатна дехидрогеназа који поново оксидује NADH до NAD+ ради поновне употребе у гликолизи. Једна алтернативна рута за разлагање глукозе јепентозно фосфатни пут, којим се редукује коензимNADPH и формирајупентозни шећери као што јерибоза, шећерна компонентануклеинских киселина.
Масти се катаболизују путемхидролизе до слободних масних киселина и глицерола. Глицерол даље подлеже гликолизи, а масне киселине се разлажу путембета оксидације уз формирање ацетил-КоА, који затим улази у циклус лимунске киселине. Масне киселине ослобађају више енергије при оксидацији од угљених хидрата, зато што угљени хидрати имају већи садржај кисеоника у својој структури. Стероиде исто тако разлажу неке бактерије у процесу који је сличан бета оксидацији, и при том процесу разлагања се ослобађају знатне количине ацетил-КоА, пропионил-КоА, и пирувата, сви од којих се могу користити у ћелији као извор енергије.M. tuberculosis може да расте на липидухолестерол као једином извору угљеника, и за гене који учествују у путевима употребе холестерола је утврђено да су важни током различитих фаза животног циклуса инфекције саM. tuberculosis.[40]
Аминокиселине се користе за синтезу протеина и других биомолекула, или бивају оксидоване доурее и угљен-диоксида као извор енергије.[41] Оксидациони пут почиње са уклањањем амино групе посредствомтрансаминазе. Амино група улази уциклус уреје, остављајући деаминовани угљенични костур у обликукетокиселина. Неке од тих кетокиселина су интермедијери у циклусу лимунске киселине, на пример деаминацијомглутамата се формира кетокиселина α-кетоглутарат.[42]Глукогене аминокиселине исто тако могу да буду конвертоване у глукозу, путемглуконеогенезе.[43]
Анаболизам је низ метаболичких процеса изградње сложених молекула, у којима се користе прекурзори и енергија настала катаболизмом. Сложени молекули који највећим делом чинећелијске структуре, настају поступно, корак по корак из малих једноставних молекула. Анаболизам се одвија у три основна ступња. У првом ступњу настају прекурзори сложених молекула као што суаминокиселине,моносахариди,исопреноиди инуклеотиди. У другом ступњу прекурзори се активирају, везањем енергије изATP молекула, а у трећем ступњу се прекурзори спајају у сложена једињења као што супротеини,полисахариди,липиди инуклеинске киселине.
Организми се међусобно разликују по томе колико молекула могу да изграде у својим ћелијама. Аутотрофни организми као што су биљке могу да изграде сложене молекуле као што су полисахариди и протеини из једноставних молекула попутугљен-диоксида и воде (фотосинтеза). За разлику од њих, хетеротрофним организмима су потребни извори сложенијих молекула, као што су аминокиселине и моносахариди, како би изградили своје сложене молекуле. Организми се могу даље поделити на фотоаутотрофне и фотохетеротрофне, чији је извор енергије Сунце, и на хемоаутотрофне и хемохетеротрофне, чији је извор енергије реакција оксидације неорганских материја.
Биљне ћелије (омеђене љубичастим зидовима) испуњене хлоропластима (зелено), који су места фотосинтезе
Фотосинтеза је синтеза угљених хидрата из сунчеве светлости иугљен-диоксида (CO2). У биљкама,модрозеленим бактеријама и алгама, кисеонична фотосинтеза разлаже воду, и при томе настаје кисеоник као отпадни продукат. Овај процес користи ATP и NADPH, који су формирани путемфотосинтетичких реакционих центара, за конвертовање CO2 углицерат 3-фосфат, који се затим може конвертовати у глукозу. Ова реакција фиксације угљеника се изводи посредством ензимарибулоза-бисфосфатна карбоксилаза као деоКалвин – Бенсоновог циклуса.[44] Три типа фотосинтезе се одвијају у биљкама,C3 угљенична фиксација,C4 угљенична фиксација иCAM фотосинтеза. Они се разликују по рути коју угљен-диоксид узима у Калвиновом циклусу, при чему C3 биљке директно фиксирају CO2, док при C4 и CAM фотосинтези прво долази до инкорпорације CO2 у друга једињења, као адаптација на интензивну сунчеву светлост и сушне услове.[45]
Код фотосинтетичкихпрокариота механизми угљеничне фиксације су разноврснији. Овде, угљен-диоксид може да буде фиксиран путем Калвин – Бенсоновог циклуса,реверзног Кребсог циклуса,[46] или карбоксилације ацетил-КоА.[47][48] Прокариотскихемоаутотрофи исто тако фиксирају CO2 путем Калвин – Бенсоновог циклуса, али користе енергију из неорганских једињења за вођење реакције.[49]
У анаболизму угљених хидрата, једноставне органске киселине се могу конвертовати умоносахариде, као што јеглукоза, који се затим користе за формирањеполисахарида, као што јескроб. Стварањеглукозе из једињења као што јепируват,лактат,глицерол,глицерат 3-фосфат иаминокиселине се називаглуконеогенеза. Глуконеогенезом се конвертује пируват доглукоза 6-фосфата путем серије интермедијера, многи од којих су заједнички сагликолизом.[39] Међутим, овај метаболички пут није једноставногликолиза која се одвија уназад, пошто је неколико корака катализовано негликолитичким ензимима. Ово је важно, јер се тиме омогућава засебна регулација формирања и разлагања глукозе, и спречавају ситуације у којима се оба метаболичка пута симултано одвијају усупстратном (бескорисном) циклусу.[50][51]
Иако је стварање масти уобичајени начин чувања енергије кодкичмењака, као што су људи,масне киселине у тим оставама не могу да буду конвертоване до глукозе путемглуконеогенезе, пошто ти организми не могу да конвертују ацетил-КоА упируват; биљке имају ту способност, док животиње немају неопходну ензиматску машинерију.[52] Консеквентно, након дуготрајног гладовања, кичмењаци морају да производекетонска тела из масних киселина да би надокнадили глукозу у ткивима као што је мозак, која не могу да метаболизују масне киселине.[53] У другим организмима, као што су биљке и бактерије, овај метаболички проблем је решен користећиглиоксилатни циклус, којим се заобилазидекарбоксилациони корак у циклусу лимунске киселине и омогућава трансформација ацетил-КоА дооксалоацетата, који се затим може користити за продукцију глукозе.[52][54]
Полисахариди игликани настају секвенцијалним додавањем моносахарида посредствомгликозилтрансферазе из реактивних шећерно-фосфатних донора, као што јеуридин-дифосфат глукоза (UDP-глукоза), на акцепторскухидроксилну групу растућег полисахарида. Како било која хидроксилна група на прстену супстрата може да буде акцептор, формирани полисахариди могу да имају праволанчане или разгранате структуре.[55] Настали полисахариди могу да имају структурне и метаболичке функције, или могу да буду повезани са липидима и протеинима посредством ензима званихолигосахарилтрансферазе.[56][57]
Масне киселине се формирају посредствоммасно киселинских синтаза којима се полимеризују и затим редукују ацетил-КоА јединице. Ацилни ланци у масним киселинама се продужују путем циклуса реакција којима се додаје ацил група, редукује до алкохола,дехидрира доалкенске групе и затим поново редукује доалканске групе. Ензими биосинтезе масних киселина се деле у две групе: код животиња и гљива све реакције синтезе масних киселина посредује један мултифункционални протеин типа I,[58] док у биљнимпластидима и бактеријама засебни ензими типа II посредују сваки корак биохемијских путева.[59][60]
Организми варирају у погледу њихове способности да синтетишу 20протеиногених аминокиселина. Већина бактерија и биљки може да синтетише свих двадесет, док животиње могу да синтетишу само једанаест неесенцијалних аминокиселина, а деветесенцијалних аминокиселина се морају уносити путем хране.[8] Неким једноставнимпаразитима, као што је бактеријаMycoplasma pneumoniae, недостаје способност синтезе свих аминокиселина и они морају да преузимају све аминокиселине директно од њихових домаћина.[67] Све аминокиселине се синтетишу из интермедијера у биохемијском путу гликолизе, циклуса лимунске киселине, или пентозног фосфата. Као извор азота користи сеглутамат иглутамин. Синтеза аминокиселина зависи од формирања подесне алфа-кето киселине, која затим биватрансаминисана до аминокиселине.[68]
Аминокиселине се користе као градивни блокови протеина. Оне се спајају у ланце путемпептидних веза. Сваки протеин има своју јединствену секвенцу аминокиселинских остатака: то је његовапримарна структура. Као што се слова алфабета могу комбиновати и формирати скоро бескрајно мноштво различитих речи, аминокиселине се могу повезати у различитим секвенцама како би се формирало огромно мноштво различитих протеина. Протеини се праве од аминокиселина које су биле активиране везивањем за молекултранспортне РНК путеместарске везе. Овај аминоацил-тРНК прекурзор се формира реакцијом која је зависна одATP и која се одвија посредствомаминоацил тРНК синтетазе.[69] Молекул аминоацил-тРНк је затим супстрат зарибозом, који додаје аминокиселину на протеински ланац, користећи секвенциону информацију уинформационој РНК.[70]
МеханизамATP синтазе. ATP је приказан црвеном бојом, ADP и форсфат су обојени љубичасто, а ротирајућа подјединица црно.
У процесуоксидативне фосфорилацијеелектрони уклоњени са органских једињења у метаболичким путевима, као што је нпр.Кребсов циклус, преносе се на молекул кисеоника при чему се настала енергија користи за синтезуATP молекула. Кодеукариота пренос електрона обавља низ протеинских комплекса на унутрашњој мембранимитохондрија. Тај низ протеина користи енергију насталу преносом електрона за испумпавањепротона изван митохондрија и чиниреспираторни ланац. Протеински комплекси делују тако да преносе електрон из једног активног места у комплексу на друго, при чему у свакој реакцији електрон губи малу количину енергија, која се на тај начин врло ефикасно користи за испумпавање протона изван митохондрија. Испумпавањем протона настаје на мембрани митохондријаелектрохемијски градијент,[75] због разлике у концентрацији протона. Испумпани протони се враћају унутар митохондрија помоћу ензимаATP синтаза, који користи њихов проток низ градијент са синтезуATP-а изАДП-а.[18] Тај проток се може користити и за друге процесе у ћелији.
Енергију из сунчеве светлости користебиљке, одређене групебактерија[84] (модрозелене бактерије,пурпурне бактерије,[85]зелене сумпорне бактерије[86][87]) ипротисти. Овај процес је обично спрегнут са конверзијом угљен-диоксида у органска једињења, што је деофотосинтезе. Системи за прихват енергије и фиксирање угљеника могу међутим засебно да делују код прокариота, будући да пурпурне бактерије и зелене сумпорне бактерије могу да користе сунчеву светлост као извор енергије, уз прелаз између фиксације угљеника и ферментације органских једињења.[88][89]
У многим организмима прихват соларне енергије је у принципу сличан са оксидативном фосфорилацијом, јер укључује складиштење енергије у виду градијента протонске концентрације. Ова сила протонског кретања затим покреће ATP синтезу.[18] Електрони потребни за вођење овог електронског транспортног ланца потичу од протеина за прикупљање светлости званихфотосинтетички реакциони центри илиродопсини. Реакциони центери се класификују у два типа у зависности од типа присутногфотосинтетског пигмента, при чему већина фотосинтетичких бактерија поседује само један тип, док биљке и модрозелене бактерије имају два.[90]
У биљкама, алгама и модрозеленим бактеријама,фотосистем II користи светлосну енергију за уклањање електрона из воде, чиме се ослобађа кисеоник као отпадни продукат. Електрони затим теку доцитохром б6ф комплекса, који користи њихову енергију за пумпање протона крозтилакоидну мембрану ухлоропластима.[32] Ови протони се враћају кроз мембрану и омогућавају дејство ATP синтазе. Електрони затим пролазе крозфотосистем I и могу да буду кориштени за редуковање коензима NADP+, да буду употребљени уКалвиновом циклусу, или да буду рецикловани за даље ATP генерисање.[91]
Азотни метаболизам подразумева процесе у којима се синтетишу азотна једињења и у којима долази до испуштања азота из организама, као и биолошки процесазотног циклуса:
Циклус урее је важан процес у коме долази до испуштања азота из организма у обликуурее
Азотни циклус је посебно значајан заекологију, јер азотна доступност може да утиче на брзину процеса у екосистему, укључујућипримарну продукцију идекомпозицију. Људске активности као што је сагоревање фосилних горива, употреба вештачих азотних ђубрива, и испуштање азота у водене токове су драматичнопромениле глобални азотни циклус.[93][94]
Метаболизам лекова је метаболичко разлагањелекова у живиморганизмима, обично посредством специјализованихензиматских система. Општије гледано,ксенобиотички метаболизам (од грчке речиxenos „странац” иbiotic „везан за жива бића” је сетметаболичких путева који модификују хемијске структурексенобиотика, који су страна једињења за нормалну биохемију организма, као што сулекови илиотрови. Ови биохемијски путеви су формабиотрансформације која је присутна у свим главним групама организама, и сматра се да су древног порекла. Те реакције обично делују с циљемдетоксикације отровних једињења[103] (мада у неким случајевима интермедијери ксенобиотичког метаболизма могу и сами да узрокују токсичне ефекте). Изучавање метаболизма лекова се називафармакокинетиком. Модификација или деградација лекова и других ксенобиотичких једињења се првенствено врши путем следећих система:
Сви организми су константно изложени једињењима која они не могу да користе за храну и која могу да буду штетна ако се акумулирају у ћелијама, јер немају метаболичке функције.[104] Ксенобиотици као што сусинтетички лекови,природни отрови иантибиотици бивају детоксификовани посредством сета ксенобиотичких-метаболизирајућих ензима. Код људи, они обухватајуцитохром П450 оксидазе,[105]UDP-глукуронозилтрансферазе,[106] иглутатионS-трансферазе.[107] Овај систем ензима делује у три ступња да прво оксидује ксенобиотик (фаза I) и затим конјугује у води растворне групе на молекул (фаза II). Модификовани у води растворни ксенобиотик затим може да буде испумпан из ћелије, и у вишећелијским организмима може да буде даље метаболизован пре него што се излучи (фаза III). Уекологији, те реакције су посебно важне при микробнојбиодеградацији загађивача ибиоремедијацији контаминираног земљишта и нафтних изливања.[108] Многе од тих микробних реакција се одвијају и у вишећелијским организмима, али због невероватне разноликости постојећих врста микроба, ови организми су у стању да метаболизују далеко шири распон ксенобиотика од вишећелијских организама, и могу да деградирају чак ипeрзистeнтнe органске загађиваче као што суорганохлоридна једињења.[109]
Прецизна композиција једињења којима је изложен организам је у великој мери непредвидљива и може се с временом знатно разликовати. То је главна карактеристика ксенобиотског токсичног стреса.[114] Главни изазов са којим се суочавају ксенобиотски системи детоксификације је да морају да буду у стању да уклоне скоро неограничен број ксенобиотских једињења из комплексне мешавине хемикалија која учествује у нормалном метаболизму. Решење које је еволуирало за адресирање овог проблема је елегантна комбинација физичких баријера и ниско специфичнихензиматских система.
Сви организми користећелијске мембране као хидрофобне пермеабилносне баријере за контролу приступа њиховој унутрашњој средини. Поларна једињења не могу да прођу путем дифузије кроз те ћелијске мембране, и унос корисних молекула је посредовантранспортним протеинима који специфично одабирају супстрате из екстрацелуларне смеше. Овај селективни унос српечава улаз већинихидрофилних молекула у ћелије, пошто њих не препознаје било који специфични транспортер.[115] У контрасту с тим, дифузијахидрофобних једињења кроз те баријере се не може контролисати, и организми стога не могу да искључе ксенобиотике растворне улипидима користећи мембранске баријере.
Међутим, постојање пермеабилносних баријера значи да су организми успешно еволуирали детоксификационе системе који експлоатишу хидрофобност заједничку за мембранско-пермеабилне ксенобиотике. Ови системи стога решавају проблем специфичности путем поседовања тако широких супстратних специфичности да они метаболизују скоро сва неполарна једињења.[114] Корисни метаболити су искључени пошто су ониполарни, и генерално садрже једну или више наелектрисаних група.
Детоксификација реактивних нуспродуката нормалног метаболизма се не може остварити горе описаним системима, пошто су ти молекулски ентитети изведени из нормалних ћелијских конституената и обично деле њихове поларне карактеристике. Међутим, пошто та су ова једињења малобројна, специфични ензими могу да их препознају и уклоне. Примери таквих специфичних детоксификационих система суглиоксалазни систем, који уклања реактивниалдехид метилглиоксал,[116] и разни антиоксидантски системи који елиминишуреактивне врсте кисеоника.[117]
Метаболизам ксенобиотика се обично дели у три фазе: модификација, конјугација, и екскреција. Ове реакције делују у међусобном складу тако да се ксенобиотици детоксификују и бивају уклоњени из ћелија.
У фази I, дејством различитих ензима се уводе реактивне и поларне групе у ензимске супстрате. Једна од најчешћих модификација је хидроксилација коју катализује оксидазни систем мешовите функције који је зависан одцитохрома П-450. Ови ензимски комплекси делују тако што инкорпорирају атом кисеоника у неактивиранеугљоводонике, што може да доведе било до увођења хидроксилних група или N-, O- и S-деалкилације супстрата.[118] Реакциони механизам П-450 оксидаза се одвија путем редукције кисеоника везаног за цитохром и генерације веома реактивних оксиферилних ентитета, према следећој схеми:[119]
O2 + NADPH + H+ + RH → NADP+ + H2O + ROH
Реакције фазе I (које се такође називају несинтетским реакцијама) могу се обухватајуоксидацију,редукцију,хидролизу,циклизацију,дециклизацију, и адицију кисеоника или уклањање водоника, посредством оксидаза мешовите функције, обично у јетри. Ове оксидативне реакције типично обухватајуцитохром П450 монооксигеназе (које се обично скраћено обележавају са CYP), NADPH и кисеоник. Класе фармацеутских лекова које овим методом бивају метаболизоване обухватају на примерфенотиазине,парацетамол, и стероиде. Ако су метаболити реакција фазе I довољно поларни, они лако могу да буди излучени. Међутим, многи продукти фазе I не бивају брзо елиминисани и подлежу накнадној реакцији у којој сеендогенисупстрат комбинује са новоинкорпорираном групом чиме се формира високо поларни конјугат.
Чести вид оксидације у фази I је конверзија C-H везе у C-OH. Овом реакцијом се понекад конвертује фармаколошки неактивно једињење (пролек) до фармаколошки активног једињења. По истом принципу, у фази I може доћи до преображаја нетоксичног молекула у отровни (токсификација). Једноставна хидролиза у стомаку је нормално нешкодљива реакција, међутим постоје изузеци. На пример, метаболизмом фазе I се конвертујеацетонитрил до HOCH2CN, који се брзо дисоцира уформалдехид иводоник цијанид.[120]
Метаболизам фазе I неког молекула који је кандидат за лек се може лабораторијски стимулисати користећи неензимске катализаторе.[121] Овај примербиомиметичке реакције има тенденцију стварања продуката који обично садрже метаболите фазе I. На пример, главни метаболит фармацеутскогтримебутина, десметилтримебутин (нор-тримебутин), се може ефикасно произвести путемin vitro оксидације комерцијално доступног лека. Хидроксилација N-метил групе доводи до одвајања молекулаформалдехида, док се оксидација O-метил групе одвија у мањој мери.
Цитохром П450 редуктаза, која је такође позната као NADPH:ферихемопротеинска оксидоредуктаза, NADPH:хемопротеинска оксидоредуктаза, NADPH:П450 оксидоредуктазае, П450 редуктаза, POR, CPR, CYPOR, је ензим везан за мембрану који је неопходан при трансферу електрона до цитохрома П450 у микрозому еукариотске ћелије од ензима који садрже FAD и FMN, NADPH:цитохром П450 редуктазу. Општа схема протока електрона у POR/П450 систему је: NADPH → FAD → FMN → P450 → O2
Током реакција редукције, хемикалија може да уђе убескорисно кружење, при чему она стиче електрон слободног радикала, затим га одмах предајекисеонику (да формирасупероксидни анјон).
У накнадним реакцијама фазе II, ови активирани ксенобиотички метаболити бивајуконјуговани са наелектрисаним молекулским ентитетима као што суглутатион (GSH),сулфат,глицин, илиглукуронска киселина. Места на лековима где долази до реакција конјугације сукарбоксил (-COOH),хидроксил (-OH),амино (NH2), исулфхидрил (-SH) групе. Продукти реакција конјугације имају повећану молекулску тежину и углавном су мање активни од њихових супстрата, што је у контрасту са реакцијама фазе I, које обично производеактивне метаболите. Адиција великих анјонских група (као што је GSH) детоксификује реактивнеелектрофиле и тиме се формирају поларнији метаболити који не могу да пролазе кроз мембране дифузијом, и је често неопходно да буду активно транспортовани.
Ове реакције су катализоване великом групом трансфераза са широком специфичношћу, које заједно могу да метаболизују скоро сва хидрофобна једињења која садрже нуклеофилне или електрофилне групе.[114] Једна од најважнијих класа ове групе суглутатион S-трансферазе (GST).
Након реакција фазе II, ксенобиотички конјугати могу даље да буду метаболизовани. Често коришћени пример је трансформација глутатионских конјугата доацетилцистеинских (меркаптуринско киселинских) конјугата.[124] Овде,γ-глутаматни иглицински остаци у глутатионском молекулу бивају уклоњени посредствомгама глутамил трансферазе идипептидаза. У финалном кораку,цистински остатак у коњугату јеацетилисан.
Конјугати и њихови метаболити могу да буду излучени из ћелије у фази III њиховог метаболизма, при чему анјонске групе делују као ознаке афинитета за разне мембранске транспортере фамилијепротеина за резистенцију на више лијекова (MRP).[125] Ови протеини су чланови фамилијеATP-везујућих касетних транспортера и могу да катализују транспорт који је зависан од ATP молекула за огромно мноштво хидрофобних анјона,[126] и тиме уклањају продукте фазе II до екстрацелуларног медијума, где они могу даље да буду метаболизовани или бивају излучени.[127]
Детоксификација ендогених реактивних метаболита, као што супероксиди и реактивниалдехиди, често не може да буде остварена горе описаним системом. Ово је последица тога да су ти ентитети изведени из нормалних ћелијских конституената и обично имају истоветне поларне карактеристике. Међутим, пошто постоји мали број ових једињења, ензиматски системи могу да користе специфично молекуларно препознавање, и да их на тај начин уклоне. Сличност ових молекула са корисним метаболитима стога значи да су обично неопходни различити детоксификациони ензими за метаболизам сваке групе ендогених токсина. Примери ових специфичних детоксификационих система суглиоксалазни систем, којим се уклања реактивни алдехидниметилглиоксал,[116] и разниантиоксидансни системи који елиминишуреактивне врсте кисеоника.[117]
Квантитативно,глатки ендоплазматични ретикулум ћелијајетре је главни орган метаболизма лекова, мада свакобиолошко ткиво има извесну способност метаболизовања лекова. Фактори одговорни за јетрени допринос метаболизму лекова су да је то велики орган, да је то први орган кроз који пролазе хемикалије апсорбоване угастроинтестиналном тракту, и да у њему постоји веома висока концентрација већине ензима који метаболизују лекове, у поређењу са осталим органима. Ако је лек који је унет у ГИ тракт ушао у хепатичку циркулацију крозпорталну вену, и постао подробно метаболизован, каже се да испољаваефекат првог пролаза.
Трајање и интензитет фармаколошког дејства већине липофилних лекова је одређен брзином којом се они метаболизују до неактивних продуката.Систем цитохром П450 монооксигеназе је најважнији пут у том погледу. Генерално, све штоповећава врзину метаболизма (e.g.,ензимска индукција) фармаколошки активног метаболита ћесмањити трајање и интензитет дејства лека. Супротно исто тако важи (e.g.,ензимска инхибиција). Међутим, у случајевима где је ензим одговоран за метаболизовање пролека у лек, ензимска индукција може да убрза ту конверзију и да повећа ниво лека, потенцијално узрокујући токсичност.
Генетичке варијације (полиморфизам) доприносе делу варијабилности која има утицаја на лекове. Код N-ацетилтрансфераза (које учествују у реакцијамафазе II), индивидуалне варијације креирају групу особа које спорије ацетилирају (спори ацетилатори) и оне који брзо ацетилирају, при чему је популација подељена, нпр. 50:50 уКанади. Ова варијација може да има драматичне последице, пошто су спори ацетилатори склонији токсичности зависној од дозе.
Ензимисистема цитохромне П450 монооксигеназе исто тако могу да варирају међу особама, при чему се разлике јављају код 1 – 30% људи, у зависности од њиховог етничког порекла.
Доза, фреквенција, рута администрације, ткивна дистрибуција и протеинско везивање лека утичу на његов метаболизам.Патолошки фактори исто тако могу да утичу на метаболизам лекова, чиме су обухваћене болестијетре,бубрега, исрца.
Методеin silico моделовања и симулације омогућавају предвиђање метаболизма лекова код виртуалних пацијената пре спровођења клиничких студија на људским субјектима.[128] Ово се може користити за идентификацију особа са највећим ризиком од непожељних реакција.
Живи организми морају да подлежузаконима термодинамике, који описују трансфер топлоте ирада.Други принцип термодинамике налаже да у свакомзатвореном систему, количинаентропије (нереда) не може да буде смањена. Мада изузетна комплексност живих организама наизглед стоји у контрадикцији са овим законом, живот је могућ јер су сви организмиотворени системи који размењују материју и енергију са својим окружењем. Стога живући системи нису уеквилибријуму, већ судисипативни системи који одржавају своје стање високе комплексности узрокујући велика повећања ентропије у својим окружењима.[129] Метаболизам ћелија остварује то спрезањемспонтаних процеса катаболизма са неспонтаним процесима анаболизма. Утермодинамичком смислу, метаболизам одржава ред путем креирања нереда.[130]
Сунце је примарни извор енергије за живе организме. Неким живим организмима попут биљки је неопходна директна сунчева светлост, док други организми попут људи могу индиректно да стекну сунчеву енергију.[132] Независно од типа живе врсте, сви живи организми морају да заробе, преносе, складиште и користе енергију да би опстали.
Однос између енергије приспеле сунчеве светлости и њене таласне дужинеλ или фреквенцијеν је дат изразом
где јеhПланкова константа (6,63x10−34Js), аc је брзина светлости (2,998x108 m/s). Биљке користе светлосну енергију за спровођење процеса фотосинтезе, чиме ефективно конвертују соларну у хемијску енергију. Да би поново пренеле енергију животиње се хране биљкама, и користе енергију свареног биљног материјала за креирање биолошких макромолекула.
Како се окружења већине организама стално мењају, реакције метаболизма морају да буду деликатнорегулисане да би се одржао константан сет услова унутар ћелија, стање које се називахомеостаза.[133][134] Метаболичка регулација исто тако омогућава организмима да одговоре на сигнале и да формирају активне интеракције са својим окружењем.[135] Два блиско повезана концепта су важна за разумевање начина на који су метаболички путеви контролисани. Прво,регулација ензима у биохемијском путу је начин на који се његова активност повећава и умањује у респонсу на сигнале. Друго,контрола коју врши тај ензим је ефекат који те промене активности имају на свеукупну брзину пута (флукс кроз пут).[136] На пример, ензим може да испољи велике промене у активности (i.e. он је високо регулисан), али ако те промене имају мало утицаја на флукс метаболичког пута, онда тај ензим не учествује у контроли тог пута.[137]
Ефекат инсулина на унос глукозе и метаболизам. Инсулин се везује за свој рецептор (1), који затим започиње многе каскаде протеинске активације (2). Тиме су обухваћени: транслокација Глут-4 транспортера доћелијске мембране и прилив глукозе (3), синтезагликогена (4),гликолиза (5) и синтезамасних киселина (6).
Постоје вишеструки нивои метаболичке регулације. У унутрашњој регулацији, метаболички пут сам регулише одговоре на промене нивоа супстрата или продуката; на пример, смањење количине производа може повећати флукс кроз пут ради компензовања промене.[136] Овај тип регулације често обухватаалостерну регулацију активности вишеструких ензима на путу.[138] Спољашња контрола обухвата ћелију у вишећелијском организму која мења свој метаболизам као одговор на сигнале од других ћелија. Ти сигнали су обично у форми растворних гласника, као што сухормони ифактори раста, a њих детектују специфичнирецептори на површини ћелије.[139] Ти сигнали се затим трансмитују унутар ћелије путемсистема секундарних гласника, што често обухватафосфорилацију протеина.[140]
Врло добро изучен пример екстерне контроле је регулација метаболизма глукозе помоћу хормонаинсулина.[141] Инсулин се производи у респонсу на повећањенивоа крвне глукозе. Везивање хормона заинсулинске рецепторе на ћелијама затим активира каскадупротеинских киназа, што узрокује да ћелија преузме глукозу и конвертује је у складишне молекуле, као што су масне киселине игликоген.[142] Метаболизам гликогена је контролисан активношћуфосфорилазе, ензима који разлаже гликоген, игликогенске синтазе, ензима који посредује његово формирање. Ови ензими су регулисани у реципрочном маниру, при чему фосфорилација инхибира гликогенску синтазу, и активира фосфорилазу. Инсулин узрокује синтезу гликогена активирањемпротеинске фосфатазе и производећи смањење фосфорилације тих ензима.[143]
Регулаторни ензими су обично први у секвенци мултиензимског система: производ реакције катализован првим ензимом је супстрат другог ензима, тако да ћелија може да контролише количину добијеног производа регулацијом активности првог ензима метаболичког пута. Постоји више стратегија активације и деактивације регулаторних ензима. Регулаторни ензими захтевају додатни процес активације и морају проћи кроз извесне модификације у својојпросторној структури, како би постали функционални, на пример, катализујући ензими (регулаторни ензими). Регулација активације катализујућих ензима је неопходна да би се регулисала свеукупна брзина реакције, и да би се добила количина производа која је неопходна у датом тренутку, те стога регулаторни ензими имајубиолошку важност. Постоје два типа активације регулаторних ензима: алостерна и ковалентно модулисана; мада, ензим може да комбинује оба типа регулације.
Овај тип ензима садржи два места везивања: супстратно иефекторско. Ефектори су мали молекули који модулишу ензимску активност; они функционишу путем реверзибилног, нековалентног везивања регулаторног метаболита у алостерном месту (које није активно место). Кад су везани, ови метаболити не учествују директно укатализи, али су упркос тога они есенцијални: они доводе до конформационих промена у датом делу ензима. Ове промене утичу на свеукупну конформацију активног места, узрокујући промене активностиреакције.[144]
Својства
Алостерни ензими генерално имају већу масу од других ензима. Осим ензима са једном подјединицом, постоје и они са више подјединица, који могу да имају активно место и регулаторно место на различитим подјединицама. Они испољавају специјалну кинетику:кооперацију. У овом случају, конфигурационе промене у сваком протеинском ланцу производе промене у другим ланцима. Ове промене се јављају на терцијарним икватернарним нивоима организације. На основу модулације, они се могу класификовати у две различите групе:
Хомотропни алостерни ензими: супстрат и ефектор учествују у модулацији ензима, што утиче на ензимску каталитичку активност.
Хетеротропни алостерни ензими: само ефектор учествује у модулацији.
Повратна инхибиција
У неким мултиензимским системима, ензим бива инхибиран крајњим продуктом, кад год је његова концентрација превазиђе потребе ћелије. Стога се брзина реакције може контролисати количином продукта који је неопходан ћелији (што су потребе мање, то спорије реакција тече).
Повратна инхибиције је једна од најважнијих функција протеина. Путем повратне инхибиције, ћелија може да зна да ли је количина продукта довољна за њено издржавање, или постоји недостатак продукта (или је концентрација продукта превелика). Ћелија има способност реаговања на ту врсту ситуације на механички начин и да тако решава проблем количине продукта. Један пример повратне инхибиције у људским ћелијама је протеинаконитаза (ензим који катализује изомеризацијуцитрата уизоцитрат). Кад је ћелији потребно гвожђе, овај ензим губи молекул гвожђа и његова форма се мења. Кад дође до тога, аконитаза се конвертује уIRPF1, транслациони репресор илииРНК стабилизатор, који сузбија формирањепротеина који везују гвожђе и поспешује формирање протеина који могу да узму гвожђе из ћелијских резерви.[144][145]
При овом виду контроле активне и неактивне форме ензима се мењају услед ковалентне промене њихових структура, што је катализовано другим ензимима. Овај тип регулације се састоји од адиције или елиминације појединих молекула који могу да буду везани за ензим. Најважније групе које се користе као модификатори суфосфати,метил,уридин,аденин иаденозин дифосфат рибозил. Ове групе бивају додате или елиминисане са протеинских структура посредством других ензима. Најзначајнија ковалентна модификација јефосфорилација.Серин,треонин итирозин су обично аминокиселине које учествују у ковалентним модификацијама и које се користе за контролу ензимских каталитичких активности.Киназе ифосфатазе су најпознатије класе ензима које посредују ове модификације, којима се узрокују промене конформационих стања и тиме афинитет везивања супстрата.
Централни путеви метаболизма, који су описани горе, као што су гликолиза и циклус лимунске киселине, присутни су у сватри домена живих организама и били су присутни кодзадњег универзалног заједничког претка.[4][146] Та универзална предачка ћелија је билапрокариотска и вероватно је биламетаногена. Она је имала екстензивни аминокиселински, нуклеотидни, угљено хидратни и липидни метаболизам.[147][148] Задржавање ових древних путева током каснијееволуције је вероватно последица тога да су ове реакције оптимално решење специфичног метаболичког проблема, при чему путеви као што су гликолиза и циклус лимунске киселине производе своје крајње производе веома ефикасно и у минималном броју корака.[5][6] Могуће је да су први путеви ензимски посредованог метаболизма били деловипуринског нуклеотидног метаболизма, док су претходни метаболички путеви били део древногРНК света.[149]
Многи модели су предложени за описивање механизама помоћу којих нови метаболички путеви еволуирају. Тиме је овухваћена секвенцијална адиција нових ензима на кратке предачке путеве, дупликација и затим дивергенција целокупних путева, као и регрутовање постојећих ензима и њихово састављање у нове реакционе путеве.[150] Релативна важност тих механизама није разјашњена, али су геномске студије показале да је за ензиме у путу вероватније да имају заједничко порекло, из чега произилази да су многи путеви еволуирали у корак-по-корак маниру, при чему су нове функције креиране из постојећих корака у путу.[151] Један алтернативни модел потиче из студије која прати еволуцију структура протеина у метаболичким мрежама. Тај модел сугерише да ензими у знатној мери бивају регрутовани или позајмљени да изводе сличне функције у различитим метаболичким путевима. Ово је евидентно уMANET бази података.[152] Ови процеси регрутовања доводе до еволуционог ензиматског мозаика.[153] Трећа могућност је да неки делови метаболизма могу да постоје као „модули” који се могу поново користити у различитим путевима и вршити сличне функције на различитим молекулима.[154]
Осим еволуције нових метаболичких путева, еволуција може изазвати и губитак метаболичких функција. На пример, у некимпаразитима метаболички процеси који нису есенцијални за опстанак су изгубљени, и постојеће аминокиселине, нуклеотиди и угљени хидрати се уместо тога узимају оддомаћина.[155] Сличне редуковане метаболичке способности су уочене кодендосимбиотских организама.[156]
Класично, метаболизам се проучаван користећиредукционистички приступ који је усредсређен на појединачни метаболички пут. Посебно је вредна употребарадиоактивних обележивача на нивоима целог организма, ткива и ћелија, који дефинишу путеве од прекурзора до финалних продуката тако што идентификују радиоактивно обележене интермедијере и продукте.[157] Ензими који катализују ове хемијске реакције могу затим да будупречишћени и њиховакинетика и респонси наинхибиторе истражени. Паралелни приступ је да се идентификују мали молекули у ћелијама или ткивима. Комплетан сет тих молекула се називаметаболом. Свеукупно, ове студије дају добар увид у структуру и функцију једноставних метаболичких путева, али су неадекватне кад се примене на комплексније системе као што је метаболизам комплетне ћелије.[158]
Идеја комплексностиметаболичке мреже у ћелијама које садрже хиљаде различитих ензима је илустрована сликом на којој су приказане интеракције између само 43 протеина и 40 метаболита. Геномска секвенца садржи око 45.000 гена, знатан део којих бива изражен у специфичним ћелијским типовима.[159] У данашње време је могуће да се користе геномски подаци за реконструисање комплетних мрежа биохемијских реакција и да се формирајухолистички математички модели, који боље објашњавају и предвиђају понашање метаболичких мрежа.[160] Ови модели су посебно корисни кад се користе при интеграцији биохемијских путева и метаболичких података прикупљених применом класичних метода са подацима оизражавањима гена изпротеомских студија и изДНК микрочипова.[161] Користећи те технике, произведен је модел људског метаболизма, који налази примену у усмеравању будућих активности на откривању лекова, као и у биохемијским истраживањима.[162] Ови математички модели се користе уанализи мрежа, за класификовање људских болести у групе са заједничким протеинима или метаболитима.[163][164]
Бактеријске метаболичке мреже су упечатљив пример организације„лептир-машне”[165][166][167], архитектуре која има способност уноса широког опсега нутријената и која производи мноштво разноврсних производа и сложених макромолекула користећи релативно мали број интермедијерних заједничких компоненти.
Главни вид технолошке примене ових информација јеметаболички инжењеринг. Организми као што суквасац, биљке илибактерије се генетички модификују да би се учинили кориснијим убиотехнолошким применама и да би се омогућила продукција појединихлекова, као што суантибиотици, или индустријске хемикалије, као што су1,3-пропандиол ишикиминска киселина.[168][169][170] Циљ генетичке модификације обично је да се редукују количина енергије која се користи при производњи производа, да се повећа принос и да се редукује настанак отпада.[171]
Историја истраживања метаболизма је пар миленијума дуга. Терминметаболизам је изведен изгрчке речи Μεταβολισμός –Metabolismos са значењем „промена”, или „пребачај”.[172]
Аристотелов метаболизам као модел отвореног протокаСанторио у свом равнотежном балансу, на слици која је преузета из књигеArs de statica medicina, први пут објављене 1614.
Аристотелов радДелови животиња поставио је довољно детаља оњеговом гледишту на метаболизам да се може формирати модел отвореног протока. Он је сматрао да у сваком ступњу процеса, материјали из хране бивају трансформисани, уз ослобађање топлоте каокласичног елемента ватре, и уз излучивање резидуалних материјала као што су урин, жуч, или фекалије.[173]
Један од раних концепата метаболизма сеже из 13. века одИбн ал-Нафиса (1213-1288), који је установио да су тело и његови делови у сталном стању трошења енергије и храњења, па се стога у телу одвијају сталне промене.[174] Историја научног изучавања метаболизма обухвата неколико векова и прешла је са испитивања целих животиња у раним студијама, на испитивање индивидуалних метаболичких реакција у модерној биохемији. Први контролисани експеримент објавио јеСанторио Санторио 1614. године у својој књизиArs de statica medecina,[175] где је описао промене своје тежине пре и после јела, спавања, рада, полног односа, поста, пијења, напрезања. Открио је да већина поједене хране је изгубљена у процесу који је он назвао „инсензибилна перспирација“.
У тим раним студијама, механизам метаболичких процеса није био одређен, и сматрало се давитална сила анимира жива ткива.[176] У 19. веку је истраживањемалкохолног врења, претварања шећера у алкохол помоћуквасаца,Луј Пастер је закључио да врење катализује материја унутар гљивица, коју је назвао „фермент“.[177] Даље је закључио да је алкохолно врење процес повезан за животом ћелија гљивица, а не са смрћу ћелија. То откриће, заједно с радомФридриха Велера из 1828. године о хемијској синтезиурее,[178] доказало је да се органска једињења и хемијске реакције из ћелија не разликују у својим начелима од остале материје.
Изучавање начина на који људи трансформишу супстанце које су прогутали или на неки други начин унели у тело је започело у средином деветнаестог века, са открићем да органски молекули као што јеbenzaldehиd могу да буду оксидовани и конјуговани до аминокиселина у људском телу.[179] Током остатка деветнаестог века, неколико других основих реакција детоксификације је откривено, као што суметилација,ацетилација, исулфонација.
У раном двадесетом веку, рад је прешао на испитивање ензима и путева који су одговорни за производњу ових метаболита. Ово поље је постало дефинисано као посебна област студирања са објављивањем књигеРичарда ВилијамаДетоксикациони механизми 1947. године.[185] Ова модерна биохемијска истраживања резултирала су у идентификацијиглутатионS-трансфераза 1961. године,[186] чему су следила открића цитохрома П450 у 1962. године,[187] и поимање њихове централне улоге у ксенобиотичком метаболизму 1963. године.[188][189]
^абEbenhöh O, Heinrich R (2001). „Evolutionary optimization of metabolic pathways. Theoretical reconstruction of the stoichiometry of ATP and NADH producing systems”.Bull Math Biol.63 (1): 21—55.PMID11146883.doi:10.1006/bulm.2000.0197.
^Raman R, Raguram S, Venkataraman G, Paulson J, Sasisekharan R (2005). „Glycomics: an integrated systems approach to structure-function relationships of glycans”.Nat Methods.2 (11): 817—24.PMID16278650.doi:10.1038/nmeth807.
^Mitchell, P. (1979). „The Ninth Sir Hans Krebs Lecture. Compartmentation and communication in living systems. Ligand conduction: a general catalytic principle in chemical, osmotic and chemiosmotic reaction systems”.Eur J Biochem.95 (1): 1—20.PMID378655.doi:10.1111/j.1432-1033.1979.tb12934.x.
^абHeymsfield S, Waki M, Kehayias J, Lichtman S, Dilmanian F, Kamen Y, Wang J, Pierson R (1991). „Chemical and elemental analysis of humans in vivo using improved body composition models”.Am J Physiol.261 (2 Pt 1): E190—8.PMID1872381.
^Dunn L, Rahmanto Y, Richardson D (2007). „Iron uptake and metabolism in the new millennium”.Trends Cell Biol.17 (2): 93—100.PMID17194590.doi:10.1016/j.tcb.2006.12.003.
^абNelson N, Ben-Shem A (2004). „The complex architecture of oxygenic photosynthesis”.Nat Rev Mol Cell Biol.5 (12): 971—82.PMID15573135.doi:10.1038/nrm1525.
^Gupta R, Gupta N, Rathi P (2004). „Bacterial lipases: an overview of production, purification and biochemical properties”.Appl Microbiol Biotechnol.64 (6): 763—81.PMID14966663.doi:10.1007/s00253-004-1568-8.
^Hoyle, T. (1997). „The digestive system: linking theory and practice”.Br J Nurs.6 (22): 1285—91.PMID9470654.
^Souba W, Pacitti A (1992). „How amino acids get into cells: mechanisms, models, menus, and mediators”.JPEN J Parenter Enteral Nutr.16 (6): 569—78.PMID1494216.doi:10.1177/0148607192016006569.
^Barrett M, Walmsley A, Gould G (1999). „Structure and function of facilitative sugar transporters”.Curr Opin Cell Biol.11 (4): 496—502.PMID10449337.doi:10.1016/S0955-0674(99)80072-6.
^Strauss G, Fuchs G (1993). „Enzymes of a novel autotrophic CO2 fixation pathway in the phototrophic bacterium Chloroflexus aurantiacus, the 3-hydroxypropionate cycle”.Eur J Biochem.215 (3): 633—43.PMID8354269.doi:10.1111/j.1432-1033.1993.tb18074.x.
^McConville M, Menon A (2000). „Recent developments in the cell biology and biochemistry of glycosylphosphatidylinositol lipids (review)”.Mol Membr Biol.17 (1): 1—16.PMID10824734.doi:10.1080/096876800294443.
^Lichtenthaler, H. (1999). „The 1-Ddeoxy-D-xylulose-5-phosphate pathway of isoprenoid biosynthesis in plants”.Annu Rev Plant Physiol Plant Mol Biol.50: 47—65.PMID15012203.doi:10.1146/annurev.arplant.50.1.47.
^Stasolla C, Katahira R, Thorpe T, Ashihara H (2003). „Purine and pyrimidine nucleotide metabolism in higher plants”.J Plant Physiol.160 (11): 1271—95.PMID14658380.doi:10.1078/0176-1617-01169.
^Davies O, Mendes P, Smallbone K, Malys N (2012). „Characterisation of multiple substrate-specific (d)ITP/(d)XTPase and modelling of deaminated purine nucleotide metabolism”.BMB Reports.45 (4): 259—64.PMID22531138.doi:10.5483/BMBRep.2012.45.4.259.
^Capaldi R, Aggeler R (2002). „Mechanism of the F(1)F(0)-type ATP synthase, a biological rotary motor”.Trends Biochem Sci.27 (3): 154—60.PMID11893513.doi:10.1016/S0968-0004(01)02051-5.
^Weber K, Achenbach L, Coates J (2006). „Microorganisms pumping iron: anaerobic microbial iron oxidation and reduction”.Nat Rev Microbiol.4 (10): 752—64.PMID16980937.doi:10.1038/nrmicro1490.
^Jetten M, Strous M, van de Pas-Schoonen K, Schalk J, van Dongen U, van de Graaf A, Logemann S, Muyzer G, van Loosdrecht M, Kuenen J (1998). „The anaerobic oxidation of ammonium”.FEMS Microbiol Rev.22 (5): 421—37.PMID9990725.doi:10.1111/j.1574-6976.1998.tb00379.x.
^Sakurai H, Ogawa T, Shiga M, Inoue K (2010). „Inorganic sulfur oxidizing system in green sulfur bacteria”.Photosynthesis Research.104 (2–3): 163—76.PMID20143161.doi:10.1007/s11120-010-9531-2.
^Jakoby, W.B. (1978). „The glutathioneS-transferases: a group of multifunctional detoxification proteins”.Adv. Enzymol. Relat. Areas Mol. Biol.46: 383—383.PMID345769.
^Jakoby, W.B. (1985). „Glutathione transferases: an overview”.Methods Enzymol.113: 495—499.PMID4088070.
^Testa B, Krämer S (2006). „The biochemistry of drug metabolism—an introduction: part 1. Principles and overview”.Chem Biodivers.3 (10): 1053—101.PMID17193224.doi:10.1002/cbdv.200690111.
^Danielson, P. (2002). „The cytochrome P450 superfamily: biochemistry, evolution and drug metabolism in humans”.Curr Drug Metab.3 (6): 561—97.PMID12369887.doi:10.2174/1389200023337054.
^Janssen D, Dinkla I, Poelarends G, Terpstra P (2005). „Bacterial degradation of xenobiotic compounds: evolution and distribution of novel enzyme activities”.Environ Microbiol.7 (12): 1868—82.PMID16309386.doi:10.1111/j.1462-2920.2005.00966.x.
^Vertuani S, Angusti A, Manfredini S (2004). „The antioxidants and pro-antioxidants network: an overview”.Curr Pharm Des.10 (14): 1677—94.PMID15134565.doi:10.2174/1381612043384655.
^Mizuno N, Niwa T, Yotsumoto Y, Sugiyama Y (2003). „Impact of drug transporter studies on drug discovery and development”.Pharmacol. Rev.55 (3): 425—61.PMID12869659.doi:10.1124/pr.55.3.1.
^Guengerich, F. P. (2001). „Common and uncommon cytochrome P450 reactions related to metabolism and chemical toxicity”.Chem. Res. Toxicol.14 (6): 611—50.PMID11409933.doi:10.1021/tx0002583.
^Badenhorst CP, van der Sluis R, Erasmus E, van Dijk AA (2013). „Glycine conjugation: importance in metabolism, the role of glycine N-acyltransferase, and factors that influence interindividual variation”.Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology.9 (9): 1139—1153.PMID23650932.doi:10.1517/17425255.2013.796929.
^Boyland E, Chasseaud LF (1969). „The role of glutathione and glutathione S-transferases in mercapturic acid biosynthesis”.Adv. Enzymol. Relat. Areas Mol. Biol. Advances in Enzymology – and Related Areas of Molecular Biology.32: 173—219.ISBN9780470122778.PMID4892500.doi:10.1002/9780470122778.ch5.
^Homolya L, Váradi A, Sarkadi B (2003). „Multidrug resistance-associated proteins: Export pumps for conjugates with glutathione, glucuronate or sulfate”.BioFactors.17 (1–4): 103—14.PMID12897433.doi:10.1002/biof.5520170111.
^König J, Nies AT, Cui Y, Leier I, Keppler D (1999). „Conjugate export pumps of the multidrug resistance protein (MRP) family: localization, substrate specificity, and MRP2-mediated drug resistance”.Biochim. Biophys. Acta.1461 (2): 377—94.PMID10581368.doi:10.1016/S0005-2736(99)00169-8.
^Commandeur JN, Stijntjes GJ, Vermeulen NP (1995). „Enzymes and transport systems involved in the formation and disposition of glutathione S-conjugates. Role in bioactivation and detoxication mechanisms of xenobiotics”.Pharmacol. Rev.47 (2): 271—330.PMID7568330.
^Rostami-Hodjegan A, Tucker GT (2007). „Simulation and prediction of in vivo drug metabolism in human populations fromin vitro data”.Nat Rev Drug Discov.6 (2): 140—8.PMID17268485.doi:10.1038/nrd2173.
^von Stockar U, Liu J (1999). „Does microbial life always feed on negative entropy? Thermodynamic analysis of microbial growth”.Biochim Biophys Acta.1412 (3): 191—211.PMID10482783.doi:10.1016/S0005-2728(99)00065-1.
^Soyer O, Salathé M, Bonhoeffer S (2006). „Signal transduction networks: topology, response and biochemical processes”.J Theor Biol.238 (2): 416—25.PMID16045939.doi:10.1016/j.jtbi.2005.05.030.
^абSalter M, Knowles R, Pogson C (1994). „Metabolic control”.Essays Biochem.28: 1—12.PMID7925313.
^Westerhoff H, Groen A, Wanders R (1984). „Modern theories of metabolic control and their applications (review)”.Biosci Rep.4 (1): 1—22.PMID6365197.doi:10.1007/BF01120819.
^Cohen, P. (2000). „The regulation of protein function by multisite phosphorylation—a 25 year update”.Trends Biochem Sci.25 (12): 596—601.PMID11116185.doi:10.1016/S0968-0004(00)01712-6.
^Schmidt S, Sunyaev S, Bork P, Dandekar T (2003). „Metabolites: a helping hand for pathway evolution?”.Trends Biochem Sci.28 (6): 336—41.PMID12826406.doi:10.1016/S0968-0004(03)00114-2.
^Lawrence, J. (2005). „Common themes in the genome strategies of pathogens”.Curr Opin Genet Dev.15 (6): 584—8.PMID16188434.doi:10.1016/j.gde.2005.09.007.Wernegreen, J. (2005). „For better or worse: genomic consequences of intracellular mutualism and parasitism”.Curr Opin Genet Dev.15 (6): 572—83.PMID16230003.doi:10.1016/j.gde.2005.09.013.
^Sterck L, Rombauts S, Vandepoele K, Rouzé P, Van de Peer Y (2007). „How many genes are there in plants (... and why are they there)?”.Curr Opin Plant Biol.10 (2): 199—203.PMID17289424.doi:10.1016/j.pbi.2007.01.004.
^González-Pajuelo M, Meynial-Salles I, Mendes F, Andrade J, Vasconcelos I, Soucaille P (2005). „Metabolic engineering of Clostridium acetobutylicum for the industrial production of 1,3-propanediol from glycerol”.Metab Eng.7 (5–6): 329—36.PMID16095939.doi:10.1016/j.ymben.2005.06.001.
^Krämer M, Bongaerts J, Bovenberg R, Kremer S, Müller U, Orf S, Wubbolts M, Raeven L (2003). „Metabolic engineering for microbial production of shikimic acid”.Metab Eng.5 (4): 277—83.PMID14642355.doi:10.1016/j.ymben.2003.09.001.
^Dr. Abu Shadi Al-Roubi (1982), "Ibn Al-Nafis as a philosopher", Symposium on Ibn al-Nafis, Second International Conference on Islamic Medicine: Islamic Medical Organization, Kuwait (cf. Ibn al-Nafis As a Philosopher, Encyclopedia of Islamic World [1])
^Eknoyan, G. (1999). „Santorio Sanctorius (1561–1636) – founding father of metabolic balance studies”.Am J Nephrol.19 (2): 226—33.PMID10213823.doi:10.1159/000013455.
^Dubos J. (1951). „Louis Pasteur: Free Lance of Science, Gollancz. Quoted in Manchester K. L. (1995) Louis Pasteur (1822–1895)—chance and the prepared mind”.Trends Biotechnol.13 (12): 511—515.PMID8595136.doi:10.1016/S0167-7799(00)89014-9.
^Kinne-Saffran E, Kinne R (1999). „Vitalism and synthesis of urea. From Friedrich Wöhler to Hans A. Krebs”.Am J Nephrol.19 (2): 290—4.PMID10213830.doi:10.1159/000013463.
^Neuberger A, Smith RL (1983). „Richard Tecwyn Williams: the man, his work, his impact”.Drug Metab. Rev.14 (3): 559—607.PMID6347595.doi:10.3109/03602538308991399.
^Estabrook, R. W. (2003). „A passion for P450s (remembrances of the early history of research on cytochrome P450)”.Drug Metab. Dispos.31 (12): 1461—73.PMID14625342.doi:10.1124/dmd.31.12.1461.
^Estabrook RW, Cooper DY, Rosenthal O (1963). „The light reversible carbon monoxide inhibition of steroid C-21 hydroxylase system in adrenal cortex”.Biochem Z.338: 741—55.PMID14087340.
Coulston, Ann; Kerner, John; Hattner, JoAnn; Srivastava, Ashini (2006). „Nutrition Principles and Clinical Nutrition”.Stanford School of Medicine Nutrition Courses. SUMMIT.
M.J. Farabee. „Reactions and Enzymes”.On-Line Biology Book. Estrella Mountain Community College. Архивирано изоригинала 28. 12. 2012. г. Приступљено12. 04. 2018.
