| Ангиогенеза (лат.angiogenesis) | |
|---|---|
 | |
| Класификација и спољашњи ресурси | |
Ангиогенеза јефизиолошки процес неоваскуларизације који се карактерише растом нових крвних судова из већ постојећих малих венула икапилара.[1] Она је регулисана деликатном равнотежом између проангиогених и антиангиогених молекула, која настаје као природни одговор тела наисхемију у ткивима.[2] Ангиогенеза је сложен биолошки процес, који обухвата четири повезана и прецизно координисана стадијума;вазодилатацију и увећање пропустљивости зидакрвног суда, дестабилизацију крвног суда и разградњу матрикса, пролиферацију и миграцију ендотелних ћелија и Формирање и стабилизацију новог крвног суда.[2] Ангиогенеза је интегрални део како у нормалним развојним процесаима у организму, тако и у бројним патолошким стањима као што су туморски раст иметастазирање, инфламаторне и васкуларне болести,повреде,ране.[3]
Процес ангиогенезе може се одвијати на два начина;неоваскуларизацијом и/или мобилизацијом прекурзора или прогенитора ендотелних васкуларних ћелија (енгл.endothelial progenitor cells (EPCs)) из костне сржи.
Ангиогенезу треба разликовати одваскулогенезе у којој се из прекурзорахемангиобласта формирају новикрвни судови.Васкулогенеза означава спонтано формирањекрвних судова током ембрионалном развој, за разлику од термина ангиогенеза којим се означава;...процес формирање нових крвних судова у одраслих особа умножавањем (рачвањем) из већ постојећих (претходномваскулогенезом формиранихкрвних судова). [4] Зато се терминваскулогенеза користи за формирање крвних судова, а термининтусусцепција за настајање крвних судова одвајањем од постојећих.[2]
Иако је ангиогенеза нормални витални (физиолошки) процес раста и развојаорганизма и процеса зарастањерана и гранулацијеткива, она може бити и патолошки процес који је изражен у фази интензивног растатумора као један од битних факторамалигнитета (метастазирања). Ангиогенезу као узрочника експанзије тумора први су описали Гринблат и Шубик(Greenblatt и Shubik) у1968. [5]
Више година уназад кроз бројна медицинска истраживања ангиогенезе, научници покушвају да овај физиолошки процес искористе у лечењу тумора и других урођених и стечених васкуларних болести.[6][7] Ферар(Ferrar) и сар. из(Genetecha) у својим истраживањима су доказали даинхибиција ангиогенезе може довести до заустављања развоја и одумирања тумора инхибицијом њиховог даљег раста.[8] И поред тога што су научници још увек далеко од потпуног разумевања патофизиолошких механизама ангиогенезе у многим стањима, остаје нада да ће будућа истраживања ангиогенезне болести моћи да расветле за сада скривена места потенцијалне терапије.
Три различита процеса могу допринети расту нових крвних судова: васкулогенеза, артериогенеза и ангиогенеза.[9][10]
Васкулогенеза, је примарни процес одговоран за раст нових крвних судова токомембрионалног развоја[11] и има још увек недефинисану улогу у зрелем одраслим ткивима.[12][13] Одликује се диференцијацијом плурипотентних ендотелних ћелија прекурзора (хемангиобласта или сличних ћелија) уендотелне ћелије које утичу на формирање примитивних крвиних судова. Накнадним ангажовањем других типова васкуларних ћелија завршава се процес формирања крвног суда.[11]
Артериогенеза се односи на појаву нових артерија које поседују у потпуности развијену тунику медију.[14] Процес може да подразумева сазревање постојећих колатерала или се може одразити на формирање нових зрелих крвних судова. Примери укључују артериогенезом формиране, ангиографски видљиве колатерала код пацијената са напредним опструктивним коронарним или периферним болестима крвних судова. У овај процес укључени су сви васкуларни типови ћелија, укључујући и глатке мишићне ћелије и периците.
Савремено поимање ангиогенезу дефинише као формирање нових крвних судова, у којима недостаје развијена медија, насталих као одговор на дејство ангиогених фактора, који се ослобађају из исхемијских ткива, ткива која се нагло развијају и/или из изразито метаболички активних ткива.[15][9][16] Примери ангиогенезе су капиларна пролиферација у зарастању рана или дуж границе срчаног мишића (миокарда), ангиогенеза у атеросклерози,[17][18] итд.
Ниже наведена табела даје преглед биолошких ефеката ова 3 процеса;
| - | Васкулогенеза | Артериогенеза | Ангиогенеза |
|---|---|---|---|
| Тип ћелија укључен у процес | |||
| Примарни подстицај | |||
| Крајњи резултат | |||
| Јавља се код зрелих ткива | |||
| Допринос ефикасној перфузији | |||
| Фактора раста који су укључени |
Ангиогенезе је присутна код нормалних (физиолошких) и патолошких процеса. Нормални физиолошки процеси ангиогенезе су:
У анатомско–физиолошком смислу разликујемо два васкуларна система,
Физиолошки процес ангиогенезе у ембрионалном развоји почиње активацијом – стимулацијом процеса који иницирају фибробласти или перицити. Процес се наставља протеолизом екстрацелуларног матрикса и базалне мембране, пролиферацијом ендотелних ћелија и миграцијом ендотелних ћелија. Пупљење и раст солидних ендотелних трака је следећа фаза иза које следи инхибиција раста, формирање лумена и ресинтеза базалне мембране, што на крају резултује образовањем капиларне мреже.
У већиниткива уграђен је механизам који одржава прожетостткива крвним судовима, на тачно оном нивоу која је потребна да се задовољивиметаболичка потреба ткива. Зато као опште правило уфизиологији влада да је прожетосткрвним судовима већине ткива у организму директно сразмерна локалномметаболизму. Када год се ова константа пропорционално промени дугорочно ће локални регулациони механизми током краћег или дужег времена покушати да аутоматски подеси ниво прожетости крвним судовима. Код младих особа ова подешавања су веома тачна, док су код старијих људи она само делимична.
Ангиогенеза је јако важан физиолошки процес у: развоју ембриона, морфогенези, репродукцији, заарастању рана, менструалном циклусу и трудноћа.
У патолошким стањима ангиогенеза може неповољно утицати на развој различитих болести, макуларну дегенерацију идијабетесну ретинопатију, упалу код атеросклерозе, псоријазе, реуматоидног артритиса, раста тумора и ширења метастаза. Развој и одржавање адекватног васкуларног снабдевања је од пресудног значаја и за одрживост функција нормалног и неопластичних ткива. Тако нпр. тумори не могу расти више од два до 3 милиметра ако их не прати ангиогенеза.
Зато закључујемо да ангиогенеза, (или развој нових крвних судова у постојећој капиларној мрежи), игра важну улогу у бројним физиолошким и патолошким процесима, укључујући;репродукцију, зарастањерана, запаљењске болести, расттумора...
Ангиогенеза обухвата секвенцијалне фазе, које се активирају као одговор на ангиогенетскефакторе раста које покреће запаљење, мезенхималне или туморске ћелије и делују као лиганда зарецепторетирозин киназаендотелних ћелија,[20] и покрећу механизме за контролу локалног протокакрви уткивима који се могу поделити у две различите регулационе фазе; акутну и дугорочну фазу каонтроле.
Прва фаза или акутна контрола, означава брзе промене у контроли локалног протокакрви, које се догађају унутар неколико секунди или минута, и представљају брзи начин за одржавање одговарајућих локалних услова уткивима. Акутни механизми, чије је дејство најчешће краћег трајања, након потпуно обављеног рада не успевају да подесе проток крви на више од 3/4 потреба ткива, што захтева покретање механизама дугорочне контроле.
Друга фаза или дугорочна контрола, означава споре промене у протокукрви, током неколикодананедеља па имесеци. У начелу дугорочне промене су резултат повећања или смањења величине и бројакрвних судова које снабдевају одређено ткиво, у чему посебно место и значај има ангиогенеза. Из овога можемо закључити да су промене прожетости ткивакрвним судовим главни механизам дугорочне регулације протока крви. Наиме сваки падартеријског притиска на дуже време, или увећанеметаболичке потребе током дужегвремена, доводе до појаве већег прожимањаткивакрвним судовима, и обратно.
Непрекидне промене у прожимањуткивакрвним судовима јавља се у фази растаорганизма али и у новонасталомткиву нпр.ожиљном, карцинозном итд. Коначна реакција на умножавање крвних судова је много израженија у младимткивима него у старим, па ће тако прожетост крвним судовима у ткивуноворођенчета бити тачно онолика да покрије све потребеткива док ће прожетост у старим ткивима често много заостајати за њиховим потребама.
Ангиогенеза је сложен биолошки процес, који обухвата четири координисана стадијума:[21]
Вазодилатацији крвног суда доприноси азот-моноксид (НО) ослобођен из ендотелних ћелија, који стимулишући гуанилат-циклазе доводи до повећања синтезе цикличног гуанозин-монофосфата (cGMP), који након синтезе изазива релаксацију глатке мускулатуре крвног суда.[22]
Поред тога, у ендотелним ћелијама крвног суда формирају се органеле, састављене од везикула и вакуола, које повећавају пропустљивост зида крвног суда. Ове везикуле и вакуоле су фенестриране, чиме је омогућена њихова међусобна комуникација.[22] У току ангиогенезе фибриноген и плазминоген, као протеини плазме велике молекулске тежине, користе ове органеле за свој транспорт из циркулације у околно ткиво. У околном ткиву оне нешто касније служе као везивна потка како би се ендотелне ћелије одржале на окупу. У мањем обиму екстравазација протеина плазме врши се и кроз међуендотелне ћелијске спојеве.[22]
У стадијуму ангиогенезе, која се карактерише дестабилизацијом крвног суда и разградња матрикса, пре него што ендотелне ћелије започну свој раст, долази до одстрањивања потпорних ћелија из зида крвног суда, тзв. перицита. Овај процес прати разградња базалне мембране на коју належу ендотелне ћелије и ремоделовање периваскуларне строме. Тако структурни протеини екстрацелуларног матрикса учествују у образовању пупољака на крвним судовима у ткиву у великој мери кроз интеракције са интегринским рецепторима у ендотелним ћелијама.[21]
Преостали протеини ванћелијског матрикса (нпр. тромбоспондин и тенасцин Ц) учествују у ангиогенезе дестабилизацијом интеракција ћелија и екстрацелуларног матрикса, што олакшава континуирану ћелијску миграцију, или тако што разграђују екстрацелуларни матрикс и на тај начин омогућавају ремоделовање и урастање нових крвних судова (нпр. активатор плазминогена и матрикс металопротеиназе (ММП).[21]
Ендотелне ћелије се у нормалнимфизиолошким условима ретко деле (једном у три године). Због тога је, када се изузмукрвни судови укључени у регенерацијуткива, женски репродуктивни циклус (менструација) игравидитет, адултна васкулатура је углавном „мирна“.[23] Међутим, у условима хроничнеинфламације, која је присутна у одређеним стањима као што је нпратеросклерозно измењеном крвном суду, под утицајем бројних стимулатора ангиогенезе, долази до пролиферације ендотелних ћелија. Ове ћелије, затим, привучене хемоатрактантима мигрирају кроз дезинтегрисано базалну мембрану крвног суда у ремоделовано и размекшано периваскуларно поље.[21]
Након преласка у подручје смањене васкуларизације, ендотелне ћелије се међусобно повезују, групишу у један слој и стварају капиларне формације. Потом мезенхимске ћелије из околног ткива пролиферишу и мигрирају у правцу ових капиларних формација, где се диференцирају у периците, чиме се завршава процес стварања новог крвног суда.[21] На тај начин, неоваскуларизација повећава површину за дистрибуцију инфламацијских ћелија, пре свега леукоцита. Тако, нови крвни судови експримирају већи број васкуларних ћелијских адхезивних молекула-1 (енгл.vascular cell adhesion molecule-1) у поређењу са ендотелним ћелијама које покривају промене yнутар зида крвног суда. Уз то, они омогућавају бољу исхрану ткива кисеоником и хранљивим материјама. Неоваскуларизацијом створени крвни судови имају и недостатке: они су фрагилни и њихова руптура може довести до крварења у ткиву, пролиферације васкуларних глатких мишићних ћелија, и повећање матрикса.[24]
_Bohr_model.png)
Потребаткива закисеоником је највероватније један од фактора који повећава или смањује прожимање крвним судовима у многим ткивима (или у већини њих). Гајтон у својојМедицинској физиологији, то овако објашњава:
| „ | Разлог за ову претпоставку је опажање да је у животињама које живе на великим висинама, где је притисак кисеоника низак прожетост крвним судовима повећана“. | ” |
Овај драматични учинак је установљен и коднедоношчади која су лечена подкисеоничким шатором. Када се након лечењадете извади из кисеоничке атмосфере (која влада укисеоничком шатору-инкубатору) настаје експлозивно умножавање крвних судова као реакција на нагло смањење концентрације кисеоника у новом окружењу,земљиној атмосфери) у којојкрвни судови толико расту да урастају устакласто тело ока изазивајућислепоћу (овај поремећај се називаретролентална фиброплазија).
Такође да би преживели периоде стреса и исхемије, људско срце је развило механизме којима се прилагођава променама у свом окружењу. Један од тих механизама је способност организма да промовише раст нових крвних судова у исхемијској области, чиме се ограничава регионално оштећења миокарда и на крају обезбеђује очување његових функција.[25]
Тако се дошло до сазнања да је пад парцијалног притиска кисеоника изазван индукованом исхемијом моћан стимулатор неоваскуларизације у неколико органских система. Надаље, једно од главних стања које уткиву покреће стварање фактора ангиогенезе је и релативан недостатаккисеоника у односу наметаболичке потребе ткива (хипоксија).
Семенза Г. Л. је у ин витро и ин виво моделима исхемије показао да је један од првих гена корегулатор хипоксије ген кодиран као HIF-1 (хипоксијом|индукован фактор).[26] HIF-1 протеин се састоји од две различите пептида. Експресија гена за HIF-1α (хипоксијом|индукован фактор 1-alpha) је изузетно осетљива на појаву хипоксичних услова, што га чини једним од најстаријих ефектора одговора на исхемију.[27]
HIF-1β (арил|угљоводонични нуклеарни транслокатор рецептор), друга је компонента HIF-1 протеина, која има висок афинитет за протеине који се везује за HIF-1α у цитосолу и преноси HIF-1α у једра, где HIF-1α може да остварује своја свеукупни делујући учинак.[28] Изражавање HIF-1β показала су да он није конститутиван, није осетљив на хипоксију, у неколико типова из културе ткива и солидних органа.[29]
Након што се активира ниским нивоом парцијалног притиска кисеоника ћелијске, HIF-1 се везује за одређени ниво хипоксије - брзим елементима у регулаторним регионима на неколико на хипоксију осетљивих гена, што доводи до њихове транскрипције и активације. Постоји хипотеза да је једана од најважнијих механизама HIF-1 да регулише ген који кодира фактор ангиогенезе VEGF, тако да је на тај начин, на крају процеса, он одговоран за покретање каскадних промена у ангиогенези.[30]
| Група | Ген | Протеин |
|---|---|---|
| HIF-1α | HIF1A | хипоксијом индукованих фактор, alpha подоблик |
| HIF-1β | ARNT | арил угљоводонични нуклеарни транслокатор рецептор |
| HIF-2α | EPAS1 | ендотелијални PAS протеин 1 |
| HIF-2β | ARNT2 | арил угљоводонични нуклеарни транслокатор рецептор 2 |
| HIF-3α | HIF3A | хипоксијом индукованих фактор 3, alpha подоблик |
| HIF-3β | ARNT3 | арил угљоводонични нуклеарни транслокатор рецептор 3 |
Последњих неколико година изткива која имају посебне метаболичке потребе као што суткиво карцинома и ткиворетинеока изолована су супстанце које су названефактори ангиогенезе илиVEGF - фактори раста ендотела крвних судова.[33] Ови фактори узрокује раст новихкрвних судова, који ангиогенезу чини веома сложеним процесом, који укључује интензивну интеракцију измеђућелија, растворљивих фактора, иекстрацелуларног матрикса (ЕЦМ).[34]
Протеолиза је означена као један од први и највећих одрживих фактора укључених у процес стварања нових крвних судова. Бројне протеазе, укључујући металопротеазе матрикса (ММПС),дизинтегрин[а] иметалопротеазе домена (АДАМ) и металопротеаза са тробоспондином (АДАМТС),цистеином исеринпротеазом укључени су у ангиогенезу.
Када се фактор ангиогенезе појави у ткиву, мали ћелијски пупољци се одвајају од зидова венула и малих вена и мигрирају према фактору ангиогенезе. Затим се умножавају и стварају завојите цевасте творевине које се коначно спајају сакрвним системом и на тај начин настају новикрвни судови.
Ако се вештачки произведе и примени довољна количина ангогенетског фактора, он може постати важно терапијско средство у лечењуисхемије ткива, као што су нпр. исхемијска подручја усрцу наконсрчаног удара.[35]
Истовремена појава ангиогенезе и артериогенезе недвосмислено је доказана на различитим животињским моделима,[36][37] као и код пацијената са коронарном болешћу.[38][39]
Ангиогенеза је критична за време нормалногфизиолошког развоја, али се такође јавља и код одраслих особа (у разним облицима) у току запаљења,зарастање рана, исхемије, али и упатолошким стањима, као што су реуматоидни артритис, хемангиоми и тумори раста.[40][41]
Ангиогенеза за време нормалногфизиолошког развоја деце јавља се уембригенези, морфогенези и зарастању рана.
Код одраслих особа у физиолошким стањима, ангиогенеза се јављ кдо месечних (цикличних) промене уматерици за времеменструалног циклуса и код зарастања рана.
Ангиогенеза у патолошким стањима може да се јави код,
Појава ангиогенезе у зрелим организмима остаје нерешено питање. Према досадашњим истраживањима сматра се да је мало вероватно да овај процес значајније доприноси да се нови крвни судови развијају ако се тај процес јавља спонтано, као одговор на исхемију или запаљења или као одговор на стимулишуће факторе. Ткива исхемије по себи не може бити кључни подстицај покретања ангиогенетског одговор. Неколико пацијената показало је ту могућност у току хроничне исхемије миокарда, али не и већина пацијената са дифузним многоструким болестима крвних судова код којих се не развија исхемија на нивоу ткива у одсуству провокације.
Запаљење и оксидативни стрес може бити много израженији надражај,[42][43] и зато се јако мали број ангиогенезе одвија у одсуство запаљења и оксидативног стреса. То најбоље доказује чињеница да сузбијање инфламаторних одговора, због генетских абнормалности, патофизиолошким процесима, или лекова, може негативно утицати на способност ткива да се у њима изазове раст нових крвних судова.[44]
Поставља се још једно значајно питање јда ли ће неисхемични миокард одговорити на стимулацију факторима раста? Значајан број података из литературе указује да неисхемична ткива у великој мери реагују на ангиогеничне стимулансе. То може да доведе, не тако често, порастендогеног фактора раста, или промена у екстрацелуларном матриксу, у присуства инхибитора ендогена, као што суангиопоетин–2, или одсуство експресије рецепторафактора раста и других сигнализирајућих молекула који су укључени у ангиогенетску сигнализацију.
Тумор дијаметра 1 до 2 милиметра дифузијом добија све материје које су му неопходне за раст, тако да даља судбина тумора зависи од развоја адекватне неоваскуларизације. Ангиогенеза омогућава неоваскуларизацију тумора што му омогућава даљи и брзи раст, и драматично повећава метастатски потенцијала тумора, отварањем путева за продортуморскихћелија у циркулацију и најављује појавусимптома болести. Да тумори користе процес ангиогенезе да би могли да обезбеде свој раст, показала су бројна истраживања међу којима су и она које су спровели Ferrarai и његови сарадници из компаније Genetech, у којима су доказала даинхибиција ангиогенезе може довести до одумирања тумора заустављањем процеса њиховог раста.
У раној фази раста, већина хуманих тумора не изазива ангиогенезу, већ дуго остају мали (на свом месту), све док прекидач за ангиогенезу (енгл.angiogenic switch) не оконча стање васкуларног мировања.[45] Према бројним истраживањима ангиогенезу код тумора заправо подстиче хипоксија, која у њему настаје када за даљи раст туморско ткиво треба вишекисеоника. У тако створеним условима недостатка кисеоника (хипоксије) тумор испушта молекуле који су основа ангиогеног прекидача и подстичу раст крвних судова, тако што стварају могућност да ангиогени (проангиогени) фактори (VEGF, IL-8, bFGF, итд) однесу превагу над антиангиогенима или ангиогеним инхибиторима, редукованим испољавањем инхибитора ангиогенезе (фактора тромбоцита-4, тромбоспондина, ангиостатина и др). Ове медијаторе ангиогенезе могу да стварају саме туморске ћелије, инфламацијске ћелије (макрофаги и др ) и друге ћелије строме повезане са тумором.[46] У туморском ткиву у тој фази развоја почиње формирање нових крвних судова, што означава прелазак премалигнитета у злоћудни тумор.
Почетак процеса ангиогенезе у тумору повезан је са променама у локалном балансу између проангиогених и антиангиогених регулатора. Ангиогени фактори које излучују туморске ћелије 10.000 пута су потентније за деобе ендотелних ћелија.[б] Оне затим мигрирају, и том приликом разграђују базалну мембрану капилара и међућелијску супстанцију захваљујући протеазама које саме луче, или их излучују туморске ћелије имакрофаги. На крају, ендотелне ћелије изграђују крвне судове тумора, који су пропустљивији, проширенији и насумично повезани. Крвни судови тумора заправо предтсављају „улазна врата“ за продор туморских ћелија у циркулацију, што је и први корак према развоју метастаза. Истраживањима је утврђено да је ангиогенеза у непосредној вези са злоћудном трансформацијом тумора, односно што је ангиогенеза израженија, тумор је злоћуднији и брже метастазира.[47][48][49]
Терапијска стимулација ангиогенезе или про-ангиогенеза је од посебног биолошког и медицинског значаја и може бити од користи у терапијске сврхе код:
Савремена медицина наука примењује два облика ангиогенезе у терапијске сврхе:
Компактносттумора зависи поред осталог и од раста капилара (ангиогенезе или тумором индуковане ангиогенезе, неогенезе), који тумор снабдевајукисеоником и хранљивим материјама. За раст солидног тумор од 1 до 2 mm³ неопходно је и (пратеће) формирањекрвних судова. Ограничавањем могућности да се утумору формирају нови крвни судови односно да се туморском ткиву ограничинеопластична ангиогенеза, може се зауставити и ограничити његов раст.[52]
У оквиру чврстих неоплазми бројне ћелија тумора и новоформиране капиларне ендотелне ћелије представља високо интегрисани екосистем. Туморске ћелије ослобађају ендотелијални митоген. Тумор-ангиогенеза-фактор (ТАФ) који стално подстиче на раст нове капиларе у тумору. Ако се дејство ТАФ-а блокира, спречена је неоваскуларизација и раст туморских чворића, што зауставља њихово ширење на пречник мањи од 2,5 mm. На тај начин туморски чворићи улазе у успавану фазу, у којој су приморани да живе само од једноставне дифузије хранљивих и отпадних материја. Тако анти-ангиогенеза може да натера популацију туморских ћелија да постане успавана (неактивна) на малој површини. Полазећи од ових сазнања начињени су бројни покушаји у примени про-ангиогенетске терапије (анти-ангиогенезе), која је имала за циљ да смањујући дотоккрви а тиме и циркулацију утуморозном ткиву (блокадом ангиогенезе) заустави и његов даљи развој.
Прва антитерапија тумора са ВЕГФ(Бевацизумабом) - који неутралише моноклонскаантитела примењена је2004. на основу одобрењаФДА уСАД, кодметастатаза ракадебелог црева.[53] У међувремену, активни састојак (Бевацизумаб) је примењиван у лечењурака дојке,[54] плућа[55] и рака бубрега[56].
Примена принципа антиангиогенезе у лечењу малигних тумора је од суштинског значаја за даља истраживањеЈуда Фолкман, који је интензивно радио од1970. на проучавању ангиогенезе и антиангиогенезе.[57][58][59] До сада су клиничка искуства у применисорафениба и других анти-ВЕГФ лекова, показала ограничео дејство, (јер се очекивани одговор тумора јављао у око > 30% смањењем тумора) на антитуморску активност ових агенаса.Бевацизумаба је дао обећавајуће резултате када се користи заједно са хемотерапијом у неколико врста тумора, исто тако и мали молекули ТК инхибитори, укључујући сорафениб и сунитиниб, имају продужени ПФС ефекат у пацијената са РЦЦ-а.
Током наредних неколико година, изазов ће бити да се дефинишу најбољи показатељи и предиктори одговора на ове нове терапије. Наставак истраживања је такође потребан да се развије ефикаснија борбе против ВЕГФ лекова и одреди оптимални режим терапије, и побољша профил безбедност.[60]
Ангиогенеза или проангиогенеза, представља одличан терапијски циљ у лечењу кардиоваскуларних болести. Она је моћан, физиолошки процес, који је у основи природан начин на који наше тело реагују на смањено снабдевањекрвљу виталних органа, односно процес умножавања нових колатералних крвних судова који треба да превазиђу исхемијом изазване поремећаје. Велики број претклиничких студија спроведено је сапротеинима,генима ићелијама у циљутерапије на анималним моделима са срчаном исхемијом, као и на моделима са обољењем перифернихартерија.[61] Репродуктивни и кредибилни успеси у овим раним истраживања на животињама покренули су великиентузијазам и очекивања да би се овај нови терапијски приступ могао применити на бројним клиникама у корист милионе пацијената који у западном свету пате од кардиоваскуларних болести.
Деценије клиничког испитивањања гена и протеина засновано на терапијским основама дизајнираним да стимулишу ангиогенезу у условима недовољне перфузије ткива и органа, је међутим, доживео бројна разочарења и неуспехе. Иако су сва претклиничка уверавања, наговештавала и обећавала да би терапија ангиогенезом са животиња могла бити примењена на људима, и била у једном или другом моду, уграђен у рану фазу клиничких испитивања, регуларне агенције (нпр.ФДА уСАД) сматрају да мора да се спроведе јш читав низ предклиничких истраживања пре него што се ова метода уведе у свакодневну праксу[19][62].
Првобитна, сазнање да је ангиогенеза од виталног значаја за раст чврстог тумора, дало је наду за могуће пројектовање ефикасних метода за лечење тумора, које би зауставила његов раст и напредовање, и стабилизовале здравља пацијентима. Тако је настала идеја о примениантиангиогена терапије, која би се занивала на спречавању (инхибицији) раста новихкрвних судова и повлачењу (регресији) новонасталих, незрелих крвних судова, тумора блокирањем проангиогених фактора.[21] Сложени баланс између проангиогених и антиангиогених фактора постоји у свим микроваскуларним системима и делује као фактор увећања или смањења формација крвних судова.[63]
Главни антиангиогени и проангиогени фактори који су до сада разјашњени наведени су у доњој табели, мада нису сви њихови међусобни механизми у потпуности схваћени:[20]
| Стимулатори ангиогенезе | Инхибитори ангиогенезе |
|---|---|
| Фактор раста ендотелног системс (VEGF) Фактор роста фибробласта (FGF) Фактор раста хепатоцита (HGF) Фактори раста слични инсулину (IGFi) Ангиопоетин (Ang) Трансформишући фактор раста β (TGFβ) Трансформишући Фактор некрозе α (TNFα) Тромбоцитни фактор раста (PDGF) Интерлеукин-8 Металопротеиназа матрикса (MMPs) Азот моноксид (NO)Ангиогенин Пролиферин Лептин Васкуларни ћелијски адхезивни молекул-1 (VCAM-1) Вазоактивни интестинални пептид (VIP) Моноцитни хемотаксични протеин (MCP-1) Фактор, индуковане хипоксије — (HIF-1 alpha) Каликреин Инхибитор активатора плазминогена (IAP) Гранулоцитни стимулирајући фактор Фолистатин Плеотрофин | Ендостатин Вазостатин Ангиостатин Канстатин Ткивни инхибитори MMP Тумстатин Растворљива форма рецептора VEGF.[65] Тромбоцитни фактор 4 Инхибитор матрикса металопротеиназа Нискомолекуларни пролактин (масе — 16 кДа) Тромбоспондин-1 Трансформишући фактор раста алфа Интерферон алфа/бета Фактор некрозе тумора алфа Интерлеукин-12 Интерлеукин-18 Инхибитори активатора плазминогена (IAP) Арестин Рестин Маспин Антитромбин III Металопротеиназе матрикса (MMP) CXC хемокини без ELR мотива |
Најзначајнији стимулатори ангиогенезе су, сматра се, из групе фактора растафибробласта(ФГФ) и фактора раста васкуларногендотела(ВЕГФ)[47], али се списак откривених проангиогених и антиангиогенихмолекула непрекидно увећава.[66][67][68]
Према најновијим сазнањима, сматра се да примена антиангиогених цитостатика има неколико предности у односу на традиционалну хемотерапију цитотоксични супстанци, о чему постоји неколико хипотеза:[69][70][71][72][73][74]
Без обзира на степен развоја и хетерогености тумора, ангиогенеза туморе је ненеопластички и хомоген процес; отуда и претпоставка да би антиангиогена стратегије била ефикасна и код различитих хуманих чврстих канцера.
Питање отпора који сада постоји према примени хемотерапији или терапије зрачењем (ЦТ или РТ) туморских ћелија, био би решен јер се не би односио и на примену ангиогенских компоненти код чврстог тумора.
Васкуларизовани делови тумора су лако доступну и неинтерстицијални притисак је често довољан па да се достигне циљани ЕЦС .
Присуство у табели наведених фактора - регулише и мења рецепторе ЕК у васкулатури тумора, како би се омогућило остварење специфичних терапијских циљева на молекулима васкулатуре тумора, при чему циљне групе неће бити; нормални крвни судови, врста тумора, развојна фаза и фаза раста тумора.
. .PMID 10406801.doi:10.1093/emboj/18.14.3964. .PMID 20606828.doi:10.4103/0253-7613.62395 . .PMID 20606828.doi:10.4103/0253-7613.62395 . .PMID 21398643.doi:10.1093/eurheartj/ehr054. . . .PMID 7539918.doi:10.1073/pnas.92.12.5510 . . . .PMID 18587385.doi:10.1038/nbt1415. .PMID 19352324.doi:10.1038/mt.2009.70. CS1 одржавање: Формат датума (веза).PMID 16430777.doi:10.1186/1471-2407-6-16 . .PMID 17986606.doi:10.1093/cercor/bhm190.  | Молимо Вас, обратите пажњу наважно упозорење у вези са темама изобласти медицине (здравља). |
| Државне | |
|---|---|
| Остале | |
