Monofysitisme er enkristologisk lære som går ut på at det i den inkarnerteKristus finnes bare én natur, «Gud Ordets ene inkarnerte natur» (Kyrillos av Alexandria). Dette i motsetning til denortodoksi som ble fastlagt på konsilet iKhalkedon i 451, nemlig at Kristus har to naturer, den guddommelige og den menneskelige, som sameksisterer i ham, «uten sammenblanding, uten forandring...slik at hver naturs egenart blir bevart og løper sammen i én person» (dyofysitisme).

Den monofysittiske kristologi er, med rette eller urette, særlig blitt knyttet til munkenEvtykhes som utbredte den iKonstantinopel omkring 445. Den ble fordømt i 448, men tatt heftig i forsvar av Dioskuros, patriarken avAlexandria, og ble godkjent av konsilet iEfesus i 449. Læreforskjellen bunner i forskjellige teologiske tradisjoner iAntiokia og Alexandria, dels i forskjeller i språkbruken. Dyofysittenes innvending mot monofysittene var at de fornektet at Jesus var sant menneske (doketisme), monofysittenes at dyofysittene delte ham i to (nestorianisme).

Monofysittene nektet å godkjenne den kristologiske definisjon fra konsilet i Kalkedon, og dette førte i løpet av 500-tallet til den første store splittelse (skisma) ikristendommen. Kirkene i Egypt, Syria (de syriskejakobitter) og Armenia konsoliderte sin kristologi i opposisjon tilKhalkedon. Teologiske samtaler i våre dager mellom disse kirkene på den ene siden ogden ortodokse kirke på den andre har gjort det klart at det meste av uoverensstemmelsene bunner i skinnuenigheter.