Depestre vokste opp i byenJacmel på Haiti. Da han var ti år gammel mistet han sin far, og besteforeldrene satte ham iskredderlære. Fra 1940 til 1944 gikk han på videregående skole i hovedstadenPort-au-Prince. Her ble han kjent med andre ungdommer fra Haiti og Cuba med dikterambisjoner, og han var med på å grunnlegge et litterært tidsskrift. I 1945 utgav han sin første diktsamlingÉtincelles («Gnister»). Året etter deltok han i et opprør som fikk avsatt Haitishøyreorienterte president Élie Lescot (1883–1974). Men Lescots styre ble etterfulgt av etmilitærdiktatur, og Depestre måtte rømme landet.

Depestre kom så tilParis der han studerte litteratur og samfunnsfag vedLa Sorbonne. Her ble han blant annet kjent med flere av de viktigste representantene fornégritude-bevegelsen. Men han ble etter hvert skeptisk til det programmet disse dikterne hadde, selv om flere av dem, blant andreAimé Césaire, ble hans venner og inspirasjonskilder. Fordi han støttet kampen mot koloniveldet, ble han en gang utvist fra fransk territorium. På 1950-tallet besøkte han flere land iøstblokken. Han var uønsket i Haiti og kom til slutt til Cuba; hit ble han invitert avErnesto Che Guevara. Sammen med ham la Depestre en plan for å få avsatt Haitis fryktedediktatorFrançois Duvalier («Papa Doc»). Men denne planen ble stanset av Fidel Castro, angivelig fordi en tilsvarende plan for å avsette en diktator iDen dominikanske republikk hadde slått feil.

De første årene Depestre bodde på Cuba, var han en ivrig tilhenger av Fidel Castros styre, og det cubanske regimet gav ham viktige oppgaver av kulturpolitisk art. Men etter hvert ble han stadig mer kritisk overfor politikken som ble ført i landet, og i 1971 kom han i åpen konflikt med regimet på grunn av den såkalte «Padilla-saken»: Heberto Padilla (1932–2000) var en cubansk dikter som først hadde forsvart revolusjonen, men deretter hadde begynt å kritisere Castro-regimet. Derfor gav regimet hamhusarrest, og han måtte offentlig, og på en ydmykende måte, beklage «feilene» han hadde begått.

Selv om anklagen mot Padilla gjaldt «reaksjonære holdninger», ble han forsvart av en rekke venstreorienterte intellektuelle utenfor Cuba, blant andreSimone de Beauvoir ogJean-Paul Sartre i Frankrike. Saken førte til at mange europeiske og amerikanske intellektuelle påvenstresiden tok avstand fra kulturpolitikken som ble ført av regimet på Cuba. Depestre mistet sine offisielle oppgaver, blant annet en professorstilling ved universitetet iHavana, og han fikk forbud mot å forlate landet. I 1978 klarte han til slutt å rømme til Frankrike. I Europa fikk han etter hvert ulike oppgaver forUNESCO.

På 1950- og 1960-tallet gjorde Depestre seg særlig bemerket som lyriker. Hans lyrikk er påvirket avRimbaud og avsurrealismen, og forener politiske og erotiske motiver på en meget original måte. Mest kjent blant diktsamlingene hans er troligMinerai noir (1956, «Svartmalm»). Her blir etterkommerne etter afrikanske slaver skildret som et råstoff europeerne utvinner for å oppnå profitt, men også som et råstoff som er så hardt og sterkt at det ikke lar seg ødelegge. I 2007 samlet Depestre sin lyrikk i en utgave som han gav tittelen La rage de vivre «Galskapen ved å leve».

Depestres første roman,Le mât de cocagne («Klatrestolpen») kom ut i 1979. Den gir en frodig og opprørsk skildring av livet på en øy iKaribia. Hovedpersonen er Henri Postel. Han har vært senator for opposisjonen i landet, men landets diktator, med navn Zoocrate Zacarie, har tatt fra ham all makt. Postel ønsker å vise at han fremdeles klarer å kjempe mot diktatoren, og deltar derfor i den årlige konkurransen som består i å klatre opp en stolpe pyntet med blomster og gnidd inn med olje. Takket være gode hjelpere og listige planer der ogsåvoodoo-religionen spiller en rolle, klarer han det ingen trodde var mulig; han klatrer til toppen av stolpen. Postels prestasjon skaper en begeistring som går over til harme mot Zoocrate Zacarie. Men under opprøret som følger mister mange livet, også Postel selv.

Depestres stil er ofte kalt en form formagisk realisme som stadig veksler mellom uhygge og humor. Dette ser man også iHadriana dans tous mes rêves (1988, «Hadriana i alle mine drømmer») som ble tildelt den prestisjefylte franske Renoudot-prisen. Romanen handler blant annet om den vakre Hadriana. Den unge kvinnen faller død om når hun står foran alteret på sin bryllupsdag. Men gjennom voodoo-ritualer får man henne til i hvert fall delvis å vende tilbake til livet: Hun blir enzombie, en levende død som fortsetter sin eksistens i menneskenes verden.

Depestre har utgitt flere novellesamlinger der særlig erotiske motiver spiller en viktig rolle. For en av disse,Alléluia pour une femme-jardin («Halleluja for en kvinne-hage» ble han tildeltGoncourt-prisen for noveller. I 2016 kom en roman viet hans egen familie:Popa Singer. Boken har fått navn etter heltinnen, en av forfatterens bestemødre, som utstyrt med et eneste våpen, en symaskin, kjemper mot en av sin tids grusomste tyranner, «Papa Doc» Duvalier.

Depestre er også en viktigessayist. Blant de mest kjente essayene hans erBonjour et adieu à lanégritude (1980, «God dag og farvel tilla négritude ), der han kritiserernégritude-begrepet og de svarte forfatterne som legger særlig vekt på ulikhetene mellom «svart» og «hvit» kultur.Ainsi parle le fleuve noir («Slik taler den svarte flod») kom i 1998. Her skildrer Depestre kjente personer som har kjempet mot slaveriet. Blant de eldste erToussaint Louverture (1743–1803), som ledet opprøret på Haiti i 1791, og den franske politikeren og forfatteren Victor Schoelcher (1804–1893), som var drivkraften bak forbudet mot slaveri som ble innført i Frankrike i 1848. Blant de yngste Depestre skriver om, erJean-Paul Sartre ogNelson Mandela.

Flere av Depestres seneste bøker har helt eller delvis form av erindringer. Mest kjent erEncore une mer à traverser (2005, «Enda et hav å krysse») der han skildrer sitt liv i en stil som veksler mellom prosa og poesi. Tittelen på boken har Depestre hentet fra et avAimé Césaires mest kjente dikt.

Depestres skjønnlitterære bøker har skapt stor begeistring både hos leserne og hos kritikerne. Mottakelsen av essayene hans har vært mer ujevn. Dette kommer ikke først og fremst av at synspunktene hans er kontroversielle. Snarere er grunnen at det etter hvert finnes en rik litteratur om slaveri og kolonialisme. Enkelte kritikere har derfor ment at mye av det Depestre gir uttrykk for har vært sagt før, selv om han formidler sine synspunkter i en form som både er skarp og vittig.

Depestres forfatterskap omfatter også bøker på spansk. Særlig kjent er Cantata de Octubre a la Vida y a la Muerte del Comandante Ernesto Che Guevara fra 1968 («Oktoberkantate om livet og døden til kommandant Ernesto Che Guevara»). Dette diktverket finnes også i en fransk versjon. De mest kjente bøkene hans er oversatt til flere språk, blant annet til engelsk.

• Haitis litteratur