Ved utbruddet avandre verdenskrig i 1939 var Eisenhower med i krigsplanlegging iWashington D.C. med spesielt ansvar for Filippinene. I juni 1942 ble han sjef for de amerikanskelandstridskrefter i Europa. Han ledet samme høst denallierte invasjonen i Nord-Afrika og i 1943 inntokSicilia og deler av Sør-Italia sammen med britiske styrker. I 1943 ble han utnevnt til sjef for den allierte invasjonsstyrken som 6. juni 1944 landet iNormandie (D-dagen), og han var sjef for de allierte styrker i vest til Nazi-Tysklands sammenbrudd i 1945. Eisenhower var generalstabssjef iWashington D.C. i perioden 1945–1948. I 1950–1952 var han sjef forNATOs militære styrker i Europa.

Eisenhowers styrke som militær sjef var hans diplomatiske evner og hans planleggingsegenskaper. Han klarte å dempe nasjonale motsetninger. Hans krigsinnsats og likefremhet gjorde ham ytterst populær, noe som reflekteres i valgkampslagordet til Eisenhower i 1952,I like Ike! Både detdemokratiske og detrepublikanske parti ønsket seg ham som medlem og kandidat til politiske toppverv. Kort før presidentvalget i 1952 ble hans republikanske sympatier kjent. I juni samme år tok han avskjed fra NATO-stillingen, og samme sommer ble han nominert som republikanernes presidentkandidat medRichard Nixon somvisepresident-kandidat.

Eisenhowers politikk var forsiktig innenriks, men han var likevel tilhenger av en mer begrensetføderal stat enn sine demokratiske forgjengere. På noen områder prøvde han å bygge ned statens rolle, for eksempel når det gjaldtjordbrukssubsidier, men uten suksess. Eisenhower var imidlertid villig til å utvide den føderale makta der han synes det var nødvendig.

Det storeinfrastrukturprosjektet under Eisenhower var et nasjonalvegnett,the Interstate Highway. Prosjektet ble vedtatt i 1956 av en så å si en enstemmigKongress. Det var stor politisk enighet om prosjektet siden det både ville økeUSAs forsvarsberedskap, for eksempel å effektivisere militær transport avraketter, og stimulere handel og bidra til økonomisk vekst. En annen utvidelse av den føderale statens oppgaver som fikk tverrpolitisk politisk oppslutning fulgte i kjølvannet avSovjetunionens vellykkede oppskyting av verdens førstesatellitt,Sputnik, i 1957. Det ble et prestisjenederlag for USA, og i 1958 kom det store føderale bevilgninger til både utdanning, spesielt i naturvitenskap og matematikk, i tillegg til etableringen av National Aeronautics and Space Administration (NASA) for å holde tritt med russerne iromfartskappløpet.

I prinsippet støttet Eisenhower større delstatsmakt og ville ikke gå i bresjen for å gjennomføre avsegregering av utdanningsinstitusjonene iSørstatene. I 1954 erklærte nemlig den amerikanske høyesteretten i dommenBrown mot skolenemda i Topeka (Kansas)segregering for grunnlovsstridig. Dommen skapte forventinger i USA, og også i det internasjonale samfunnet, om oppfølging fra presidenten, den utøvende makta.Rasismen i sør svekket betydelig USA internasjonale renommé, noe som motiverte Eisenhower til å gi en forsiktig støtte tilborgerrettsbevegelsen. Han undertegnet de første, relativt svake, borgerrettslovene i 1957 og 1960, og satte en stopper i 1957 for delstatsmyndighetenes motstand mot avsegregering iArkansas. Etter at guvernøren brukte det lokale heimevernet for å hindre svarte elever fra å komme på skolen iLittle Rock i Arkansas, beordret Eisenhower soldater under føderal kontroll til å sørge for at elevene kunne gå på skolen under trygge forhold. Dermed sendte Eisenhower et utvetydig signal til Sørstatene om at den føderale regjeringa ville bidra til slutt på segregering i skolen i tråd med høyesterettsdommen. Eisenhower fikk likevel kritikk fra borgerrettsbevegelsen fordi det han gjorde var for lite og kom for seint.

Som tidligere general og en av arkitektene bak etterkrigssamfunnet var det naturlig at Eisenhower var mest opptatt avUSAs forsvar og internasjonal politikk underden kalde krigen. Han var en sterk tilhenger avatomvåpen somavskrekking og ønsket å gjøre USAs forsvar billigere og mer effektivt ved å prioritere atomforsvar framfor konvensjonelt forsvar. Satsingen på atomvåpen fikk navnetNew Look, og forsvarsstrategien bygde på massiv gjengjeldelse, kjent som MAD, forkorting formassive assured destruction, gjensidig garantert ødeleggelse. Under Eisenhower eskalertevåpenkappløpet mellom Sovjetunionen og USA, blant annet ved utviklingen av taktiske atomvåpen, og forholdet mellomsupermaktene under denne fasen av den kalde krigen ble kjent somterrorbalansen. Eisenhower fulgte likevel i fotsporene til Truman og ville heller demme opp for videre kommunistisk ekspansjon (containment) enn å nedkjempe eksisterende kommunistiske stater (rollback) slik høyrefløya i det republikanske partiet ville. Opprøret mot kommunismen i Øst-Europa, som iUngarn i 1956, fikk bare retorisk støtte fra Eisenhower til tross for at USA oppmuntret opprørerne.

Eisenhower var ellers ikke passiv når det gjaldt å ivareta USAs strategiske og økonomiske interesser, og han spilte en viktig rolle i å bygge opp et moderne, amerikanskimperium. Eisenhower kunne til og med bryte med de gamle vestlige kolonimaktene som iSuezkrisa, der Eisenhower satte en stopper for et britisk, fransk og israelsk forsøk på å ta kontroll overSuezkanalen i 1956. Men dette var unntaket. Eisenhower fulgte hovedlinjene i Trumans politikk og samarbeidet medvestlige land og deres tidligere kolonier med å opprette nye allianser: i Sørøst-Asia (SEATO), Oseania (ANZUS) og i Midtøsten (Bagdadpakten ogCENTO). Dessuten fikk USA mange militære baser i utlandet og forpliktet seg til å forsvare blant annetSør-Korea, Sør-Vietnam ogTaiwan.

CIA ble også et viktig utenrikspolitisk instrument, og Eisenhower brukte spionasjebyrået til å fjerne fra makta venstrepolitiske statsledere iIran (1953) ogGuatemala (1954), og til å støtte opp om drapet på statslederen iKongo,Patrice Lumumba, i 1961. Eisenhower brukte amerikanske soldater i utenlandske oppdrag bare en gang, nemlig iLibanon i 1958. Eisenhower-doktrinen kom året før og erklærte at USA ville gi støtte til land, i dette tilfellet i Midtøsten, for å svekke sovjetisk innflytelse.

Sjøl om forholdet mellom øst og vest ble skildret somfredelig sameksistens, kom de første forsøkene på å få våpenkappløpet under kontroll etterCubakrisa (1962), det vil si etter Eisenhowers avgang. Nedskyting i 1960 av et amerikansk spionfly,U-2, på tokt over Sovjetunionen som skulle lande iBodø etter utført oppdrag, førte til at et toppmøte mellom Eisenhower og statssjefen i SovjetunionenNikita Khrusjtsjov ble avlyst. Eisenhower var likevel lite interessert i direkte konfrontasjon med kommunistmaktene og tok til å bruke i større grad økonomiske og kulturelle midler som bistand og stipend og studieplasser for utlendinger, det vil sisoft power, heller enn militær makt for å demme opp for venstreradikalismen og etablere gode relasjoner tilutviklingslanda i sør.