 | |
| Klinični podatki | |
|---|---|
| Nosečnostna kategorija | |
| Način uporabe | i.v., peroralno |
| Oznaka ATC | |
| Pravni status | |
| Pravni status |
|
| Farmakokinetični podatki | |
| Biološka razpoložljivost | zanemarljiva (peroralno) |
| Presnova | izloči se nespremenjen |
| Razpolovni čas | 4–11 ur(odrasli) 6–10 dni(odrasli, motena ledvična funkcija) |
| Izločanje | skoziledvice |
| Identifikatorji | |
| |
| Številka CAS | |
| PubChemCID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| CompTox Dashboard(EPA) | |
| ECHA InfoCard | 100.014.338 |
| Kemični in fizikalni podatki | |
| Formula | C66H75Cl2N9O24 |
| Mol. masa | 1449,3 g.mol-1 |
Vankomicin jeglikopeptidni antibiotik, ki se uporablja vprofilaksi in za zdravljenjeokužb zgrampozitivnimi bakterijami. Tradicionalno se je uporabljal kot zdravilozadnje izbire, torej šele, ko je bilo zdravljenje z drugimiantibiotiki neuspešno; zaradi pojava bakterij, odpornih na vankomicin, sta to vlogo povečini prevzelalinezolid indaptomicin. V Sloveniji je na tržišču pod zaščitenimi imeniEdicin,Vankomicin Billev inVankomicin Pharma Swiss.[1]
Vankomicin je leta 1953 prvi osamilEdmund Kornfeld (zaposlen pri podjetjuEli Lilly), in sicer iz prsti deževnega gozda naBorneu.[2] Organizem, ki proizvaja to molekulo, so poimenovaliAmycolatopsis orientalis.[3] Prvotna indikacija vankomicina je bilo zdravljenje napenicilin odpornegaStaphylococcus aureus.[3][4] Eli Lilly je učinkovino v obliki klorida sprva tržilo pod lastniškim imenomVancocin.[4]
Vankomicin iz več razlogov ni nikoli postalzdravilo prvega izbora za zdravljenje okužb sStaphylococcus aureus:
Iz teh razlogov je vankomicin postal zdravilo zadnje izbire (t. i.rezervni antibiotik).
Leta 2004 je Eli Lilly prodal licenco zaVancocin ameriškemu podjetjuViroPharma, britanskemuFlynn Pharma in avstralskemuAspen Pharmacare. V začetku 80-ih jepatent za zdravilo potekel, vendar še doslej FDA na ameriškem tržišču ni odobrila nobenegageneričnega zdravila.
Biosinteza vankomicina poteka s pomočjo različnih neribosomskih protein-sintaz (NRPS).[6] Encimi določijoaminokislinsko zaporedje tekom njihovega združevanja v 7 modulov. Pred združitvijo aminokislin v molekulski združek se le-te modificirajo; L-tirozin se pretvori v β-hidroksiklorotirozinski (β-hTyr) in 4-hidroksifenilglicinski (HPG) ostanek. S pomočjoacetata pa nastane 3,5-dihidroksifenilglicinski obroč (3,5-DPG).[7]
Neribosomska sinteza peptida poteka preko nastanka ločenihmodulov, ki se lahko med seboj združujejo v večjo peptidno strukturo.[8] Vsak modul značilno sestoji iz adenilacijske (A) domene, domene peptidil prenašalne beljakovine (angl.peptidyl carrier protein = PCP) ter kondenzacijske (C) ali elongacijske domene.[9][10]
Aktivirana domena A ima kotkofaktor vezan 4’fosfopantetein (ki se veže na domeno s pomočjo reakcije tiosterifikacije),[9][10] in ta kompleks se prenese do domene PCP, pri čemer se odcepi molekula AMP. Domena PCP nato uporabi vezano 4’fosfopanteteinsko prostetično skupino pri podaljševanju peptidne verige.[11] Slika 1 prikazuje organiziranost modulov v sintetizirani molekuli vankomicina. Prisotne so tudi dodatno modificirane domene, npr. epimerizacijska (E) domena, ki omogoča prehajanje enegastereoizomera aminokisline v drugega, in tioesterazna (TE) domena, ki katalizira ciklizacijo ter odceptioestra.
Niz multiencimov (peptid-sintaza CepA, CepB in CepC) je odgovornih za združevanje posameznih peptidnih enot vheptapeptid (slika 2).
Po tvorbi linearne heptapeptidne molekule so potrebne še nadaljnjeposttranslacijske modifikacije, kot so oksidativno premreženje inglikozilacija, pri čemer sodelujejo različni encimi. Šele tako nastane biološko aktivni vankomicin (slika 3).
Vankomicin je razvejan triciklični glikoziliran neribosomskipeptid, ki jih s pomočjo procesavrenja proizvajajoaktinobakterije vrsteAmycolatopsis orientalis (staro imeNocardia orientalis).
Vankomicin deluje tako, da zavre sintezocelične stene prigrampozitivnih bakterijah. Zaradi razlik v mehanizmih tvorbe celične stene in drugih dejavnikov, ki vključujejo prehajanje snovi skozi zunanjo membrano, vankomicin ni učinkovit protigramnegativnim bakterijam (izvzemši nekatere negonokokne vrste rodunajserij).
Natančneje, vankomicin prepreči vgrajevanjeN-acetilmuraminske kisline (NAM) inN-acetilglukozamina (NAG) v peptidoglikansko verigo, ki je glavni gradnik celične stene grampozitivnih bakterij.
Velike hidrofilne molekule lahko tvorijovodikove vezi s končno D-alanin-D-alaninsko enoto NAM/NAG-peptidov. V normalnih razmerah se pri interakciji hidrofilne molekule in omenjenega dipeptidnega ostanka tvorijo interakcije na petih mestih. Pri vezavi vankomicina na D-alanin-D-alaninski konec peptida se prepreči vgradnja NAM/NAG-peptidne podnote v nastajajočo verigo.
Vankomicin jeindiciran pri hudih, življenjsko ogrožajočih okužbah z grampozitivnimi bakterijami, ki se ne odzivajo na manj toksične antibiotike. Vankomicin se ne uporablja pri okužbah z nameticilin občutljivimi seviStaphylococcus aureus, ker imajo prednostpenicilini, kot jenafcilin.[12][13]
Zaradi povečane pojavnosti na vankomicin odpornih enterokokov je prišlo tudi do sprememb smernic za zdravljenjebolnišničnih okužb, ki jih izdaja Center za nadzor bolezni (Centers for Disease Control). Te smernice omejujejo indikacije vankomicina na:[14]
Z namenom čim optimalnejšega izogibanjaneželenim učinkom se med zdravljenjem po navadi spremljajo krvne koncentracije vankomicina.[17] Običajno se spremljata najvišja in najnižja koncentracija, v raziskovalne namene pa tudipovršina pod krivuljo.[18]
Pogosta neželena učinka (pri več kot 1 % bolnikov) sta lokalnabolečina, ki je lahko huda, in/alitromboflebitis.
Poškodbeledvic insluha sta bila neželena učinka, ki sta se pojavljala zlasti v začetnem obdobju uporabe vankomicina, ko so uporabljali nečisto obliko učinkovine. Ugotovili so jih v kliničnih študijah v sredi 50-ih let dvajsetega stoletja.[3][4] Kasnejše raziskave z uporabo čistejših oblik vankomicina so pokazale, da je nefrotoksičnost (škodljivost za ledvice) občasen neželeni učinek (pri 0,1 do 1 % bolnikov), pogosteje pa se pojavlja pri sočasni uporabiaminoglikozidov.[19]
Redki neželeni učinki (pri < 0,1 % bolnikov) so:anafilaksa,toksična epidermalna nekroliza,multiformni eritem, sindrom rdečega vratu (glej spodaj),superinfekcija (nadokužba),trombocitopenija,nevtropenija,levkopenija,tinitus, omotičnost in/ali ototoksičnost (glej spodaj).[14]
Vankomicin lahko pri bolniku induciraprotitelesa protikrvnim ploščicam, ki lahko vodijo v hudo trombocitopenijo in posledičnihkrvavitev (floridnepetehijske krvavitve,ekhimoze, vlažnapurpura).[20]
Pri sistemskem zdravljenju je treba vankomicin aplicirati intravensko, saj ne prehaja steneprebavil. Gre za velikohidrofilno molekulo, ki se slabo razporeja skozisluznico prebavil. Edina indikacija za peroralno uporabo jepsevdomembranski kolitis, saj zdravilo z zaužitjem doseže mesto okužbe vdebelem črevesu. Po peroralni uporabi je koncentracija vankomicina v blatu okoli 500 µg/mL[21] (za občutljive seveC. difficile je srednjainhibitorna koncentracija ≤ 2 µg/mL[22])
Prinenamenski uporabi se vankomicin daje tudi z inhaliranjem v obliki meglice, in sicer pri različnih okužbah zgornjih in spodnjih dihal.
Zaradi jedkosti je intravenska uporaba vankomicina s pomočjo perifernih katetrov tvegana zaradi možnosti nastankatromboflebitisa. Ustreznejša je uporabacentralnih venskih katetrov.[23]
Vankomicin se sme aplicirati le v razredčeni raztopini s počasnim infundiranjem v trajanju najmanj 60 minut (največja hitrost infundiranja 10 mg/minuto za odmerke > 500 mg).[14] Ta omejitev velja zaradi velike pogostnosti nastanka bolečine ali tromboflebitisa in zaradi izogibanja reakciji, imenovanisindrom rdečeličneža (tudisindrom rdečega vratu, angl.red man syndrome alired neck syndrome). Omenjenisindrom se pojavi po navadi 4–10 minut po začetku infundiranja ali kmalu po njegovem zaključku; zanj stačilna sta zariplost in/alieritematozniizpuščaj naobrazu,vratu in zgornjemtrupu. Do tega odziva pride zaradi nespecifične degranulacijemastocitov in ne gre za preobčutljivostno reakcijo, posredovano zIgE. Redkeje se pojavita tudiznižan krvni tlak inangioedem. Simptome lahko ublažimo ali preprečimo z uporaboantihistaminikov, vključno zdifenilhidraminom. Pri počasnem infundiranju se ti simptomi pojavijo redkeje.[24][25]
Za vankomicin se predpostavlja od trajanja odvisno delovanje; protimikrobna učinkovitost je torej odvisna od časa, ko raven učinkovine presegaminimalno inhibitorno koncentracijo (MIK) v tarčnem organizmu. Zato najvišje krvne vrednosti ne korelirajo z učinkovitostjo ali toksičnostjo. Spremljanje koncentracije vankomicina v krvi je potrebno v večini primerov. Potrebno je zlasti pri bolnikih, ki hkrati prejemajoaminoglikozidne učinkovine, tistih s spremenjenimifarmakokinetičnimi parametri, pri bolnikih nahemodializi, pri dolgotrajnem zdravljenju ali uporabi visokih odmerkov in pri bolnikih z motnjami delovanjaledvic. V teh primerih je treba spremljati predvsem najnižje koncentracije.[14][26][27][28]
Priporočene vrednosti so se skozi čas spreminjali. Zgodnji avtorji so priporočali najvišje koncentracije v vrednosti 30 do 40 mg/L in najnižje koncentracije 5 do 10 mg/L,[29], trenutna priporočila pa so, da najvišjih vrednosti ni treba spremljati in da morajo najnižje vrednosti pri hudih okužbah presegati vrednost 15 do 20 mg/L.[30]
Vankomicin so tradicionalno povezovali znefrotoksičnostjo (škodljivost zaledvice) inototoksičnostjo (škodljivost zaušesa), in sicer na podlagi dognanj zgodnjih raziskovalcev. Kasneje se je zaradi razširjenjaMRSA v začetku 70-ih let dvajsetega stoletja uporaba vankomicina povečala, vendar niso poročali o pričakovanem številu škodljivih učinkov. To dejstvo so pripisali odstranitvi nečistot, ki so bile prisotne v zgodnejših pripravkih z vankomicinom, vendar pa teh nečistot niso nikoli specifično preizkusili na njihovo toksičnost.[3]
Kasnejši pregledi zbranih poročil o primerih nefrotoksičnosti, povezane z vankomicinom, so pokazali, da so mnogi od teh bolnikov prejemali tudi drugenefrotoksine, predvsemaminoglikozide. Pri večini preostalih bolnikov so bili prisotni drugi zapleti ali pa je bilo navedenih premalo podatkov za ugotovitev povezave med vankomicinom in opaženimi primeri ledvične disfunkcije.
Leta 1994 je Cantu s sodelavci ugotovil, da je bila jasno dokumentiranamonoterapija z vankomicinom le pri 3 od 82 primerov toksičnih učinkov, opisanih v strokovnem slovstvu.[26]Prospektivne inretrospektivne študije, ki so proučevalepojavnost z vankomicinom povezanih primerov nefrotoksičnosti, so bodisi imele znatne metodološke pomanjkljivosti ali po so prišle do variabilnih rezultatov. Metodološko najzaneslivejše raziskave so pokazale, da je pojavnost nefrotoksičnosti, povezane z uporabo vankomicina, okoli 5–7-odstotna. Podobno pojavnost ledvične insuficience pripisujejo tudi na primercefamandolu inbenzilpenicilinu, dvema antibiotikoma, ki veljata kot neškodljiva za ledvice.
Nadalje tudi dokazi o povezavi med nefrotoksičnostjo in višino serumskih koncentracij vankomicina niso nesporni. Nekatere študije so pokazale, da obstaja večje tveganje za poškodbo ledvic pri minimalnih koncentracijah vankomicina, višjih od 10 µg/mL, vendar spet druge tega ne potrjujejo. Nefrotoksičnost so opazili tudi pri uporabi terapevtskih koncentracij. Torej tudi ne obstajajo dokazi o tem, da bi nižje koncentracije preprečile pojav nefrotoksičnosti.
Ocenitev pogostnosti z vankomicinom povzročenih ototoksičnih učinkov je še težja zaradi pomanjkanja kakovostnih dokazov. Zaenkrat velja, da so primeri ototoksičnosti, jasno povezani z vankomicinom, redki. Tudi povezava med serumskimi koncentracijami vankomicina in ototoksičnostjo ni pojasnjena. O primerih ototoksičnosti so poročali tako pri bolnikih s serumsko vrednostjo vankomicina, višjo od 80 µg/mL, kot tudi pri bolnikih s terapevtskimi serumskimi koncentracijami vankomicina. Zato tudi ni dokazov, da bi s spremljanjem koncentracij vankomicina in s tem vzdrževanja "terapevtskih koncentracij" lahko preprečili ototoksične učinke.
Tudi vprašanje o tem, ali vankomicin poveča toksičnost drugihnefrotoksinov in če, v kolikšni meri, ostaja sporno in nepojasnjeno.Klinične študije so prišle do različnih rezultatov, vendar pa živalski modeli kažejo, da je možno povečanje nefrotoksičnih učinkov, če se vankomicin daje sočasno z nefrotoksini, kot soaminoglikozidi. Vendar odvisnost tega medsebojnega delovanja od odmerkov oziroma serumskih koncentracij ni bila določena.
Obstaja nekajgrampozitivnih bakterij, ki so intrinzično odporne proti vankomicinu: npr. vrsteLeuconostoc inPediococcus, vendar le-te redko povzročajo bolezni pri človeku[31] Tudi večina vrstlaktobacilov je odpornih proti temu antibiotiku[31] (izjema so nekateri sevi (vendar ne vsi) vrsteL. acidophilus[32]).
Večinagramnegativnih bakterij je intrinzično odpornih proti vankomicinu, ker njihovazunanja celična membrana ni prehodna za velike glikopeptidne molekule[33] (izjema so nekatere negonokokne vrstenajserij).[34]
Pridobljena odpornost proti vankomicinu predstavlja čedalje večji zdravstveni problem, zlasti v zdravstvenih ustanovah, kot so bolnišnice. Težava je zlasti v tem, ker je vankomicin namreč zdravilo zadnjega izbora pri resnih grampozitivnih okužbah in zato obstaja možnost, da bodo zaradi odpornosti proti vankomicinu take okužbe zopet postale v veliko primerov smrtne.Proti vankomicinu odporni enterokok se je pojavil leta 1987, po letu 1990 pa so se začele pojavljati tudi odporne bakterije, ki so bolj pogoste pri povzročanju okužb pri človeku, npr.proti vankomicinu odporniStaphylococcus aureus in proti vankomicinu odporniClostridium difficile.[35][36] Okužba s proti vankomicinu odpornim enterokokom (VRE) je pereč problem v bolnišnicah in geni za odpornost proti vankomicinu se lahko iz VRE širijo na druge enterokoke in tudi na druge po grampozitivnekoke, npr.Staphylococcus aureus.[37]
Obstaja tudi sum, da je uporabaavoparcina v kmetijstvu, ki je podoben glikopeptidni antibiotik, privedla do pojava proti vankomicinu odpornih bakterij.
Eden od mehanizmov bakterijske odpornosti je sprememba na končnem aminokislinskem preostanku NAM/NAG-peptida, kjer se normalno nahaja D-alanil-D-alaninska enota in na katero se veže vankomicin. Pojav enot D-alanil-D-laktat ali D-alanil-D-serin povzroči, da lahko molekula vankomicina tvori s to podenoto le 4vodikove vezi. S tem se izgubi torej eno mesto za vezavo vodikove vezi, ki pa pomeni 1000-krat manjšo afiniteto.
Pri enterokokih pride do te spremembe zaradi izražanjaencima, ki spremeni omenjeni dipeptidni konec.
Pri novejših antibiotikih, kot stalinezolid indaptomicin, se pričakuje manj hiter razvoj bakterijske odpornosti in ne njena preprečitev.
{{navedi časopis}}: Vzdrževanje CS1: samodejni prevod datuma (povezava)