Zasnovali in izdelali so ga po britanski specifikaciji. Prototipni NA-73X so predstavili 9. septembra 1940, le 102 dneva po podpisu pogodbe, prvič je poletel 26. oktobra 1940.[3] Mustang je bilo prvo lovsko letalo, pri katerem so uporabili krila z novim laminarnim profilom.
Mustang je bil sprva zasnovan za motorAllison V-1710, ki pa je imel na večjih višinah zelo omejene sposobnosti (brez tehnologije stiskanja zraka), ameriški dnevnibombniški napadi visoko letečih bombnikov pa so se odvijali ravno na teh višinah. V RAF-u ga uporabljali samo kotizvidniško letalo in kot lovski bombnik (Mustang Mk I). Angleži so mu tudi dali ime Mustang. Na britanski predlog so mu v različici P-51B in P-51C vgradili veliko boljšimotorRolls-Royce Merlin, ki je povsem spremenil Mustangove sposobnosti v višinah nad 4.500 m in mu zelo povečal zmogljivosti, primerljive znemškimi lovci, zlastiBf 109.[4][nb 1] Končni različici, P-51D in P-51K, sta bili opremljeni z motorjemPackard V-1650-7 (licenčni Packardov Merlin je imel povsem drugačno vpetje na trup kot britanski Merlin) z dvostopenjskim in z dvohitrostnim kompresorjem. Spoznamo ju po kapljičastem pokrovu kabine, ki je omogočal odlično vidljivost.[6] Oborožen je bil s šestimi .50" (12,7 mm) Browningovimi strojnicami.
Od konca leta 1943 so v ameriški 8. zračni armadi za lovsko spremstvo bombnikov v napadih nanacistično Nemčijo uporabljali različico P-51B. Od sredine leta 1944 jo je v enotah postopoma začela nadomeščati različica P-51D. V 2. taktični zračni armadi RAF in v ameriški 9. zračni armadi so z Merlini opremljene Mustange uporabljali zlasti kot lovske bombnike. Pri tem se je pokazala njegova neprimernost za jurišnika za napade na tleh, saj je bil hladilni sistem motorja izredno ranljiv za zadetke. Uporaba Mustanga v obeh vlogah je pripomogla, da je v drugi polovici leta 1944 moč Luftwaffe znatno opešala.[7] Nekateri menijo, da je k temu znatno pripomogla tudi uporaba letalaP-47 Thunderbolt.[8]
RajhsmaršalHermann Göring, vrhovni poveljnik nemškeLuftwaffe, naj bi dejal: »Ko sem podnevi videl Mustange nadBerlinom, sem vedel, da je igre konec.«[9][10] Veliko pred Mustangi so bili ponoči nad Berlinom že britanski Mosquiti, le da jih Göring zaradi teme ni videl.
P-51 je bil v uporabi tudi vzavezniških letalstvih vSredozemlju inSeverni Afriki, v omejenem številu tudi na pacifiškem bojišču protiJaponski. Piloti so v času druge svetovne vojne z Mustangi sestrelili 4.950 sovražnikovih letal, več so jih le sHellcati.[nb 2]
Na začetkukorejske vojne je bil Mustang glavni lovecZdruženih narodov, dokler te vloge niso prevzelireaktivni lovci prve generacije, zlastiF-86 Sabre. Po tem so Mustange uporabljali zlasti kot lovske bombnike. Kljub reaktivnim letalom je Mustang pri nekaterih letalstvih ostal v uporabi do vse zgodnjih 1980-ih let. Po zaključku 2. svetovne in korejske vojne so veliko letal predelali za civilno rabo, zlasti za hitrostne letalske tekme. Pozneje pa so jih vedno bolj obnavljali nazaj v veteranska letala za nastope na letalskih mitingih(Warbirds). Veliko neletečih primerkov pa je po letalskih muzejih širom po svetu.
