V nizkihkoncentracijah nikotin deluje prisesalcih stimulativno, kar je eden od glavnih razlogov razvojazasvojenosti prikajenju tobaka. Vsebnost nikotina v cigaretah se je z leti počasi povečala. Ena izmed raziskav dokazuje, da je v letih med 1998 in 2005 bilo povprečno povečanje za 1,6%.
Nikotin je poimenovan po navadnem tobaku (lat.Nicotiana tabacum). Ime je dobil po francoskemveleposlaniku naPortugalskemJeanu Nicotu, ki je rastlino in njena semena poslal leta1560 izBrazilije vPariz. Nikotin sta iz tobakovca prva izolirala nemška kemika Posselt in Reimann leta1828.Kemičnomolekulsko formulo je prvi zapisal Melsens leta1843, leta1893 pa so nikotin prvič sintetizirali.
Nikotin je optično aktiven. Ima dve enantiomerski obliki. Oblika, ki se nahaja v naravi, je levosučna [a]D= –166,4°. Desnosučna oblika nikotina (+) ima le polovicofiziološke aktivnosti levosučne oblike nikotina, zato je potreben večjiodmerek (–)-nikotina za dosego enakega učinka.[2]Soli (–)-nikotina so običajno desnosučne.
Po vstopu nikotina vorganizem se ta zelo hitro porazdeli posistemskem krvnem obtoku in lahko prehajakrvno-možgansko pregrado. Po inhalaciji, na primer s cigaretnim dimom, nikotin dosežemožgane po sedmihsekundah. Razpolovna doba nikotina je okoli dve uri.[3]
Količina nikotina, ki se absorbira iz vdihanega cigaretnega dima, je odvisna od količine nikotina v tobaku in od cigaretnega filtra. Pri njuhanju ali žvečenju tobaka seabsorbirajo večje količine nikotina.
Presnova nikotina poteka zlasti vjetrih s citokromi P450, predvsem z izoobliko CYP2A6. Poglavitni presnovek nikotina jekotinin.
Drugipresnovki so nikotin N-oksid, nornikotin, nikotin izometonijev ion, 2-hidroksinikotin in nikotinaglukuronid.[4] V določenih okoliščinah se lahko uporabijo drugesnovi, ki se oblikujejo kot miosmin.[5]
Nikotin se lahko nahaja v krvi,plazmi ali urinu. Pri zaposlovanju in zdravstvenem zavarovanju (zdravstveni presojevalci, zavarovalnice), so pogosta merjenjakoncentracije nikotina vslini inurinu. Natančna razlaga rezultatov je pomembna, ker pasivna izpostavljenost tobačnem dimu povzroči kopičenje nikotina, ki mu sledi pojav njegovih presnovkov v telesnihtekočinah.[6][7]
Nikotin deluje na nikotinske holinergičnereceptorje, posebej na nikotinske receptorje ganglijskega tipa ter na en nikotinski receptor CNS-a. Prvi je prisoten vnadledvičnem podaljšku, drugi pa je prisoten v centralnem živčnem sistemu (CNS). V majhnih koncentracijah, nikotin poveča aktivnost teh receptorjev. Preko določenih posrednih mehanizmov ima nikotin tudi efekte na razne druge nevrotransmiterje.
Z vezavo na nikotinsko-acetilholinske receptorje, nikotin poveča nivo nekaterihnevrotransmitorjev. Deluje na določene nastavitve njihovega delovanja. Obstaja mnenje, da je povečanje nivojadopamina v možganskih centrih zanadgradnjo odgovorno za evforična in sproščena stanja. Samo ena različnaaminokislina medmožganskim in mišičnih acetilholinskih receptorja razlaga, zakaj se nikotin aktivira v centralnemživčnem sistemu, ne pa vskeletnihmišicah. Ta bi povzročila takojšnjosmrt. Zaradi tega je nikotinska odvisnostbiološko nenavadna.[8] Tobačni dim vsebujeinhibitorje (zaviralce) monoaminooksidaze,alkaloideharman, norharman,[9] anabasin, anatabin in nornikotin. Tespojine pri kadilcih bistveno zmanjšajo aktivnost monoaminske oksidaze (MAO).Encimi monoaminoksidaze uničujejo monoaminske nevrotransmiterje kot dopain,norepinefrina inserotonina.
Nikotin aktivira tudi simpatičnoživčevje,[10] in sicer preko živčevja v nadledvičnem deluhrbtenjače (drugo ime zahrbtenjačo je medula), kjer spodbudi izločanjeadrenalina.Acetilholin, ki se sprošča iz simpatičnih živčnih vlaken, namreč vpliva na nikotinske acetilholinskereceptorje, kar povzroča izločanje adrenalina oziroma adrenalina (in nerepinefrina) v krvni obtok. Nikotin ima poleg tega vpliv tudi natkiva, ki vsebujejomelanin, saj je zaradi svoje predhodne funkcije v sintezi melanina podoben oziroma soroden tkivom melanina. Omenjena trditev je bila potrjena tudi z dejstvom, da je večja odvisnost od nikotina prisotna pri ljudeh temnejše polti.[11]
Zaradi povezanosti z nikotinskimi receptorji tipa ganglion v nadledvičnem delu hrbtenjače, nikotin povečuje pretok adrenalina (oziroma epinefrina), stimulativnega hormona innevrotransmiterja. Povezava s temi receptorji povzroča celično depolarizacijo in dotokkalcija skozi neprevodnekalcijevekanale. Kalcij sprožieksocitozo kromafinskih zrnc, kar nadalje vodi do sproščanja adrenalina (in norepinefrina) v krvni obtok. Večja količina adrenalina vodi do povečanega srčnega utripa, povečanegakrvnega tlaka, pospešenega dihanja v višje ravniglukoze v krvi[12]Razpolovna doba nikotina,naravnegaproduktatobaka, znaša od ene do dveh ur.Analiza razpolovne dobe nikotina je olajšana predvsem zaradi kotinina, aktivnega metabolita (alipresnovka) nikotina, ki v krvi ostane vse od 18 do 20 ur.
Mnenje o učinkih nikotina na spremembe v razpoloženju so različna, saj natančneje predstavlja tako poživilo, kot tudi sprostitev.([13] Učinek poživila se ustvarja zaradi izločanja glukoze in adrenalina, kar posledično povzroča stimulacijo. Uporabniki nikotina pa pogosto omenjajo tudi občutke sproščenosti, umirjenosti in zbranosti.[14] Kot vsako poživilo tudi nikotin redko privede do neprijetnih nevropsihiatričnih učinkovakatizije. Zaradi manjšega apetita in izboljšanegametabolizma (oziromapresnove), nekateri kadilci posledično zmanjšajo svojo težo.[15][16]
Z nikotinom bogata kri odpljuč domožganov pride v sedmih sekundah in takoj v tistem trenutku spodbudi izločanje številnih kemijskih substanc, vključno z acetilholinom, norepinefrinom, adrenalinom, dopaminom, avtokrinih agentov in beta endorfinov.[17] Izločanje nevrotransmiterjev in hormonov ima največ zaslug za učinke nikotina. Nikotin po nekaterih trditvah izboljšakoncentracijo[18] inspomin, izboljšuje tudi pozornost, zmanjšuje občutekbolečine, zaradi endorfinov pa vpliva tudi na zmanjšanje občutka strahu. Nikotin poleg tega povečuje tudi pozitivne učinkedopamina[19] in izboljšuje občutljivost možganov za nagrajevanje.[20] Večina cigaret vsebuje od enega do treh miligramov nikotina[21] (v tobačnem dimu, ki ga inhaliramo).
Rezultati raziskav so pokazali, da kadilci, ki želijo doseči stimulatvni oziroma poživljajoč učinek, vpihujejo kratke in hitre vpihe, ki vkrvi proizvajajo nizko stopnjo nikotina, kar stimulira nevrotransmiterje. Sprostijo se z dolgimi vdihi, ki privedejo do visoke stopnje nikotina v krvi, ki znižuje prehod živčnih impulzov, zaradi česar občutijo blag pomirjevalni učinek. Manjši odmerki nikotina močno povečajo delovanje norepinefrina in dopamina v možganih, kar povzroča zdravilni učinek. Pri višjih odmerkih nikotina je povečan učinek serotinina, povečane so tudi aktivnosti opiatov, ki vplivajo na pomirjevalni in protibolečinski učinek. Nikotin je, v primerjavi z ostalimi škodljivimidrogami, edinstven, prav zaradi njegovih tako poživljajočih kot tudi pomirjevalnih in protibolečinskih učinkov.
Nikotin sam po sebi še ne povzroča odvisnosti, v kolikor je brez primesi, vendar po stiku z zaviralcem monoaminooksidaze (MAOI), nikotin privede do znatne vedenjske preobčutljivosti, ki je eno izmed meril potencialne odvisnosti.[22] Učinek lahko primerjamo z učinkiamfetaminov.
Nikotinske žvečilke navadno prodajajo v odmerkih po 2mg ali 4mg. Prav tako so na voljo nikotinski obliži, nikotinske pastile in elektronske sestavine, ki v tobaku ne posedujejo drugih sestavin.[23]
Sodobne raziskave so pokazale, da nikotin negativno vpliva na možgane. Raziskave glede narave zasvojenosti kažejo, da nikotin aktivira mezolimbično pot ("sistem nagrajevanja") - vezje v možganih, ki uravnava občutek ugodja in evforije.[24]Dopamin je eden od ključnihnevrotransmitorjev, ki je aktivno vključen v možganih. S povečanjem ravni dopamina znotraj nagrajenih možganskih krogih nikotin deluje kemijsko z intenzivno lastnostjozasvojenosti.
LD50 od nikotina je 50mg/kg za podgane in 3mg/kg za miši. 40–60mg (0,5-1,0mg/kg) je lahko smrtonosenodmerek za odraslega človeka.[25][26] Nikotin ima zato visokotoksičnost v primerjavi z mnogimi drugimialkaloidi, kot je kokain, ki ima LD50 od 95,1mg/kg če ga uporabljamo za miši. Malo verjetno je, da bi oseba samo s kajenjem dobila prevelik odmerek. Lahko pa pride do prevelikega odmerka v kombinaciji z nikotinskimiobliži ali nikotinsko žvečilko in cigaret ob istem času.[27] Velika koncentracija nikotina razlita nakoži, lahko povzroči zastrupitev ali celo smrt, saj nikotin hitro prehaja preko kože v krvni obtok.[28]
Kancorogenerakotvorne lastnosti nikotina v samostojni obliki, ločene od tobačnega dima, niso objavljene na straniIARC (Mednarodna agencija za raziskovanje raka) in ne more biti uradno dodeljena v skupino kancerogenih (rakotvornih)substanc. Trenutno razpoložljive literature kažejo, da nikotin sam ne povzroča aktivni razvojrakavihcelic v zdravem tkivu, ter nimamutagenih lastnosti. Vendar pa so raziskave pokazale, da nikotin in povečana aktivnost holinergičnih dejavnosti, ki ovirano povzročaapoptoze, ki je eden od načinov, kako telo uničuje nezaželene celice (programirana celična smrt). Kerapoptoza pomaga odstraniti mutirane alipoškodovane celice, katere lahko s časoma postanejorakaste, delovanje nikotina ustvari ugodnejše okolje za razvoj raka.[29] V eni izmed raziskav so nikotin dajalimiši oboleli stumorjem. Posledica tega pa je bila povečana velikost tumorja (dvojno povečanje),metastaze(devetkratno povečanje), in tumor ponovitve (trikratno povečanje).[29]
Na Danskem so opravili raziskavo na 77.000 nosečnic in ugotovili, da ženske, ki uporabljajo nikotinsko žvečilko in obliž v zgodnji fazinosečnosti imajo povečano tveganje, da se otrok rodi z okvaroorgana. Raziskava je tudi pokazala, da ženske v prvih dvajsetih tednih nosečnosti, ki konzumirajo nikotinsko nadomestilo imajo za 60% večje tveganje, da se otrok rodi s prirojeno okvaro.
Urad za okolje 1. aprila,1990 oceni nevarnost zazdravje (OEHHA) Kalifornijska agencija v Zakon o varstvuokolja (predlog zakona 65.) doda nikotin na seznamkemikalij, ki povzročajostrupe[30]
Nikotin ima zelo močan vpliv na žile po vsem telesu. Nikotin je stimulant, dviguje se krvni pritisk in je vazokonstriktor, zaradi česar srce težje črpa kri skozi zoženearterije. To povzroča, da telo sprosti svoje zalogemaščob inholesterola v kri.
Ni dokazano, a obstaja mnenje, da nikotin poveča tveganje za nastanek krvnih strdkov s povečanjem aktivatorjev plazminogena inhibitor-1. Plazemske koncentracije fibrinogena so povišane pri kadilcih in se še poslabšajo med akutno KOPB. Prav tako je Factor XIII, ki stabilizira fibrin strdkov, se poveča pri kadilcih. Nobena od teh dveh učinkov ni pokazala, da jo je povzročil nikotin[31] od leta 2009 [posodobil].
Pri zdravljenju od nikotina je glavni terapevtski namen uporaba nikotina, da bi odpravili odvisnost od kajenja in zmanjševanje nevarnosti za zdravje. Z nadzorovanim nivojem nikotina, ki ga pacient prejme skozi obliže, žvečilke, elektronske cigarete ali v obliki pršila si prizadevamo, da se bo oseba odvadila od cigaret oziroma nikotina na splošno.
Vendar pa je v nekaterih primerih pri terapevtskem zdravljenju opaziti kajenje. Ti primeri so pogosto označeni kotParadoksi za kadilce.[32] Čeprav se v večini primerov dejanski mehanizem razume le slabo ali pa sploh ne, je splošno prepričanje, da je glavni koristen ukrep zaradi uporabe nikotina, in da je uporaba nikotina brez kajenja lahko koristna, ne da bi bilo povečano tveganje za zdravje zaradi katrana in drugih sestavin ki so najdene v tobaku.
Nedavne raziskave kažejo, da kadilci manj pogosto potrebujejo, ponavljajoče serevaskularizacije po perkutno koronarnointervenciji (PCI)[32]. Pogosto se je pokazala nevarnost ulceroznega kolitisa, da je treba zmanjšati odvisnost od odmerka za vsakega kadilca posamezno. Učinek je, če se izloči posameznika, ki neha kaditi.[33][34] Verjetno je, da kajenje ovira razvojKopasijevegasarkoma pri bolnikih s HIV,[35].
Nikotin zmanjša možnost raka nadojkah pri ženskah, ki nosi zelo visoko tveganje gena BRCA,[36] preeclampsia,[37] in atopične motnje, kot so alergijskeastme.[38] Verjetnost delovanja mehanizmov v teh primerih je nikotin, ki deluje kot protivnetno sredstvo, in se ne nanaša na vnetja povezana z bolezenskimi procesi, saj ima nikotin vazokonstrikcijske učinke.[39]
Za tobačni dim se je izkazalo, da vsebuje spojine, ki lahko zavrejo MAO. Monoaminooksidaze je odgovoren za razgradnjo dopamina v možganih. Ko je dopamin razdeljen po MAO-B, se oblikujejo nevrotoksični stranski proizvodi, verjetno prispevajo kParkinsonovi inAlzheimerjevi bolezni.[40] Mnogo teh listin o Alzheimerjevi bolezni[41] in Parkinsonove bolezni[42] je bilo objavljenih. Nedavne raziskave niso našle nobene koristne povezave med kajenjem in Alzheimerjevo boleznijo, in v nekaterih primerih se kaže, da lahko dejansko povzroči zgodnejši začetek bolezni.[43][44][45] Vendar pa so raziskave pokazale, da nikotin odloži začetek Parkinsonove bolezni, raziskave vključujejoopice in človeka.[46]Vendar pa je raziskava pokazala, zaščitni učinek nikotina samo na nevrone aktivirane zaradi nikotina a7-nAChR in PI3K/Akt, ki zavira AIS.
Nedavne raziskave so pokazale, da se lahko nikotin uporablja za pomoč odraslim, ki trpijo zaradiepilepsije. Istih območjih, ki povzročajo napade v tej obliki epilepsije, dogovorni so za obdelavo nikotina vmožganih.[47]
Raziskave kažejo povezavo med kajenjem inshizofrenijo, z ocenami skoraj 75% za delež shizofrenih bolnikov, ki kadijo. Čeprav je narava zdravljenja ostala nejasna, saj so pred kratkim trdili, da se poveča kajenje pri shizofreniji zaradi želje po ozdravitvi z nikotinom.[48][49] Novejše raziskave so pokazale, da to velja za osebe ki so zelo malo odvisne od nikotina, ne pa tudi tiste, ki so zelo odvisne.[50] Vse te raziskave temeljijo le na opazovanju, vendar natančnih raziskav še ni. V teku so raziskave o alternativni uporabi nikotina kot obliž ali žvečilka.
Nikotin izboljša simptom naADHD. Nekatere raziskave se osredotočajo na prednosti nikotina pri zdravljenju odraslih z ADHD.[51]
Nikotin (v obliki žvečilke ali transdermalni obliž), ki je koteksperimentalno zdravljenje OKM. V nasprotnem primeru manjše raziskave kažejo nekaj uspeha pri zdravljenju neodzivnih.[52][53][54]
Raziskovalni potencial kot osnova za antipsihotično sredstvo
Ko so bili delci nikotina izolirani in so primerjali prvi odziv priživalskih možganih in nato še pri človeških možganih. Raziskovali so pri ljudeh s shizofrenijo in se je pokazalo, da so učinki pomagali s kognitivnimi motnjami in negativnimi simptomi shizofrenije. Zato nicotinergični agenti, kot antipsihotiki, ki ne vsebujejo nikotina, delujejo na iste receptorje v možganih. Kažejo delovanje kot dodatek antipsihotiki v zgodnjih fazah raziskav FDA za shizofrenijo. Zato je PPI verjel, da ima obraz, izgradnjo in napovedano veljavnost za motne PPI prishizofreniji, in se pogosto uporabljajo te motnje kot model za raziskavenevrobiologije in za presejalne antipsihotike.[55] Dodatne raziskave so, da obstajajogeni predisponirajoči ljudje s shizofrenijo zaradi uporabe nikotina.[56]
↑Gause, G. F. (1941). »Chapter V: Analysis of various biological processes by the study of the differential action of optical isomers«. V Luyet, B. J. (ur.).Optical Activity and Living Matter. A series of monographs on general physiology. Zv.2. Normandy, Missouri: Biodynamica.
↑Benowitz NL; Jacob P 3rd; Jones RT; Rosenberg J (1982). »Interindividual variability in the metabolism and cardiovascular effects of nicotine in man«.J Pharmacol Exp Ther.221 (2): 368–72.PMID7077531.
↑Gilbert Lagrue, François Lebargy, Anne Cormier, "From nicotinic receptors to smoking dependence: therapeutic prospects"Alcoologie et Addictologie Vol.: 23, N°: 2S, juin 2001, pages 39S - 42
↑Jean-Claude Orsini, "Dependence on tobacco smoking and brain systems controlling glycemia and appetite"Alcoologie et Addictologie Vol.: 23, N°: 2S, juin 2001, pages 28S - 36S
↑Okamoto M; Kita T; Okuda H; Tanaka T; Nakashima T (Julij 1994). »Effects of aging on acute toxicity of nicotine in rats«.Pharmacol Toxicol.75 (1): 1–6.doi:10.1111/j.1600-0773.1994.tb00316.x.PMID7971729.
↑Aguilar MC; Gurpegui M; Diaz FJ; de Leon J (Marec 2005). »Nicotine dependence and symptoms in schizophrenia: naturalistic study of complex interactions«.Br J Psychiatry.186: 215–21.doi:10.1192/bjp.186.3.215.PMID15738502.
↑Pasquini M; Garavini A; Biondi M (Januar 2005). »Nicotine augmentation for refractory obsessive-compulsive disorder. A case report«.Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry.29 (1): 157–9.doi:10.1016/j.pnpbp.2004.08.011.PMID15610960.
↑Suemaru K; Kohnomi S; Umeda K; Araki H (2008). »Alpha7 nicotinic receptor agonists have reported to reverse the PPI disruption«.Nihon Shinkei Seishin Yakurigaku Zasshi (v japonščini).28 (3): 121–6.PMID18646597.
↑De Luca, V; Wong, AH; Muller, DJ; Wong, GW; Tyndale, RF; Kennedy, JL. (2004). »Evidence of association between smoking and alpha7 nicotinic receptor subunit gene in schizophrenia patients«.Neuropsychopharmacology.29 (8): 1522–6.doi:10.1038/sj.npp.1300466.PMID15100704.
