 | |
 | |
| Klinični podatki | |
|---|---|
| Licenčni podatki | |
| Nosečnostna kategorija | |
| Način uporabe | i.v.,p.o. |
| Oznaka ATC | |
| Pravni status | |
| Pravni status |
|
| Farmakokinetični podatki | |
| Biološka razpoložljivost | ~ 100 % (peroralno) |
| Vezava na beljakovine | nizka (31 %) |
| Presnova | jetrna (50–70 %,CYP ni vključen) |
| Razpolovni čas | 4,2–5,4 ure (krajši pri otrocih) |
| Izločanje | neledvično, skoziledvice in zblatom |
| Identifikatorji | |
| |
| Številka CAS | |
| PubChemCID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| CompTox Dashboard(EPA) | |
| ECHA InfoCard | 100.121.520 |
| Kemični in fizikalni podatki | |
| Formula | C16H20FN3O4 |
| Mol. masa | 337,346 g/mol |
Linezolid je sintetičniantibiotik, ki se uporablja pri hudihokužbah zgrampozitivnimi bakterijami, odpornimi proti številnim drugim antibiotikom. Spada v skupinooksazolidinonov in je učinkovit proti večini grampozitivnih bakterij, ki povzročajo bolezni, vključno sstreptokoki,proti vankomicinu odpornimi enterokoki (VRE) inproti meticilinu odpornimStaphylococcus aureus (MRSA).[1] Glavneindikacije linezolida so okužbekože inmehkih tkiv terpljučnice (zlasti bolnišnične), čeprav je čedalje pogostejšanenamenska uporaba za številne druge okužbe. ProizvajalecPfizer ga je dal na tržišče pod različnimi zaščitenimi imeni:Zyvox® (v ZDA, Avstraliji ...),Zyvoxid® (v Evropi) inZyvoxam® (v Kanadi in Mehiki).
Učinkovina je bila odkrita v 90-ih,dovoljenje za promet pa je prejela leta 2000; linezolid je bil prvioksazolidinonski antibiotik, prisoten na tržišču, in je zaenkrat še edini, čeprav so drugi v fazi razvoja. Jezaviralec sinteze beljakovin in na ta način zavira bakterijsko rast. Tak mehanizem izrabljajo številni antibiotiki, vendar kaže, da je mehanizem delovanja linezolida edinstven, značilen za oksazolidinone. Bakterijska odpornost proti linezolidu je zaenkrat redka.
Pri kratkotrajni uporabi je linezolid sorazmerno varna učinkovina; uporablja se lahko pri bolnikih vseh starosti in tudi pri bolnikih z okvaramiledvic alijeter. Medneželene učinke pri kratkotrajni uporabi sodijoglavobol,driska,slabost. Pri dolgotrajnejši uporabi pa naj bi povzročal hude neželene učinke, kot sta zaviranje delovanjakostnega mozga intrombocitopenijo (znižanje številakrvnih ploščic); opisana neželena učinka se pojavljata zlasti pri več kot dvotedenskem dajanju. Če se aplikacija ne prekine, lahko povzročiperiferno nevropatijo, ki je lahko tudi nepovratna, poškodbevidnega živca inlaktacidozo (kopičnjemlečne kisline) – ti neželeni učinki so posledicamitohondrijske toksičnosti.
Linezolid je precej drago zdravilo; en cikel zdravljenja lahko stane več tisoč evrov.[2] Vendar pa podatki kažejo, da je v primerjavi z drugimi antibiotikistroškovno učinkovitejši,[3] predvsem zaradi možnosti prehoda zintravenskega dajanja naperoralno uporabo, ko je bolnik dovolj stabilen, in pri tem ni potrebno spreminjanjeodmerka.
Že od 50-ih let prešnjega stoletja je znano, da so oksazolidinonizaviralci monoaminske oksidaze. Njihovo protimikrobno delovanje so odkrili v 70-ih.[4] Leta 1978 je družba DuPontpatentirala niz oksazolidinonskih derivatov kot učinkovite spojine proti bakterijskim in glivičnim okužbam rastlin, leta 1984 pa so z novim patentom zaščitili njihovo uporabo pri bakterijskih okužbah prisesalcih.[4][5] Leta 1987 so pri DuPontu predstavili podroben opis oksazolidinonov kot nove skupineantibiotikov s svojstvenimmehanizmom delovanja.[4][6] Zgodnje spojine so izkazalehepatotoksične učinke in nadaljnji razvoj se je zato zaustavil.[7]
Podjetje Pharmacia & Upjohn je v 90-ih začela s svojim raziskovanjem oksazolidinonov. Študijerazmerja med strukturo in delovanjem so vodile do razvoja več podskupin oksazolidinonskih derivatov z različnimi varnostnimi profili in protimikrobno učinkovitostjo. Dve spojini sta postali kandidatki za učinkovino: eperezolid in linezolid.[8][9] Vpredkliničnih študijah sta potencialni učinkovini izkazovali podobno varnost in protimikrobno učinkovitost, zato sta obe prešli v fazo Ikliničnih raziskav, da bi ugotovili razlike vfarmakokinetiki.[7][10] Tako so ugotovili farmakoknetično prednost pri linezolidu zaradi potrebe po le dvakrat dnevni aplikaciji, medtem ko je bilo treba dajati eperezolin trikrat dnevno, da so dosegli podobno izpostavljenost zdravilu. Zato je v nadaljnje raziskovanje prešel linezolid.[8] AmeriškiUrad za prehrano in zdravila (FDA) je izdalo dovoljenje za trženje zdravila v ZDA 18. aprila 2000.[11] Zdravilo je nato dobilo dovoljenje za promet v Braziliji junija 2000,[12] v Veliki Britaniji januarja 2001,[9][13] na Japonskem in v Kanadi aprila 2001,[14][15][16] v Evropi (v različnih mesecih leta 2001, odvisno od države),[17] in nato še v drugih dražvah latinske Amerike in Azije.[15]
Zaenkrat je linezolid edini oksazolidinonski antibioti na tržišču,[18] vendar so nekatere druge učinkovine v fazi razvoja, npr.posizolid (AZD2563),[19]ranbezolid (RBx 7644),[20]torezolid (TR-701)[18][21] inradezolid (RX-1741).[22]
Linezolid je učinkovit proti vsem klinično pomembnim grampozitivnim bakterijam (le-te so obdane z debelim peptidoglikanskim slojem in so brez zunanje membrane), tudi protiEnterococcus faecium inEnterococcus faecalis (vključno sproti vankomicinu odpornimi enterokoki),Staphylococcus aureus (vključno s proti meticilinu odpornimStaphylococcus aureus, MRSA),Streptococcus agalactiae,Streptococcus pneumoniae,Streptococcus pyogenes,alfahemolitičnim streptokokom,Listeria monocytogenes inkorinebakterijam (slednje so med najobčutljivejšimi na linezolid zminimalno inhibitorno koncentracijo manj kot 0,5 mg/L).[1][5][23] V raziskavahin vitro izkazuje linezolid tudi visoko učinkovitost proti nekaterimmikobakterijam.[5] Podatki kažejo, da je zelo učinkovit proti bakterijam iz rodunokardij, vendar avtorji zaradi visokih stroškov in potencialnih resnih neželenih učinkov priporočajo kombiniranje z drugimi antibiotiki oziroma uporabo v primerih, ko druge oblike antibiotičnega zdravljenja niso uspešne.[24]
Linezolid naj bi delovalbakteriostatično na večino bakterij (zavre njihovo rast in razmnoževanje, vendar jih ne ubije), proti streptokokom pa izkazuje tudi delnobaktericidni učinek (jih ubije).[1][25] Nekateri avtorji navajajo, da se linezolid kljub bakteriostatičnemu učinku v raziskavahin vitro obnaša vin vivo razmerah kot baktericidni antibiotik, ker zavre proizvodnjo stafilokoknih in streptokoknihtoksinov.[8] Izkazuje tudipostantibiotični učinek, ki za večino bakterij znaša eno uro. To pomeni, da je ta čas bakterijska rast zavrta, čeprav so v krvi koncentracije antibiotika zelo nizke.[26]
Linezolid nima klinično pomembnega učinka na večino gramnegativnih bakterij; na primerpsevdomonasi inenterobakterije niso občutljive.[25]In vitro je učinkovit protiPasteurella multocida,[1][27]Fusobacterium,Moraxella catarrhalis,Legionella,Bordetella, inElizabethkingia meningoseptica ter zmerno učinkovit (z minimalno inhibitorno koncentracijo 8 mg/L za 90 % sevov) protiHaemophilus influenzae.[25][28] Zaradi učinkovitega delovanja se je linezolid uporabljal kot zdravilo druge izbire pri zdravljenju okužb sCapnocytophaga.[29][30]
Spekter delovanja linezolida proti grampozitivnim bakterijam je podoben kot priglikopeptidnih antibiotikih (predvsemvankomicin, ki je dolgo veljal za standard v zdravljenju okužb z MRSA); pogoste so primerjave med linezolidom in vankomicinom.[26][31] Drugi primerljivi antibiotiki soteikoplanin (prav takoglikopeptidni antibiotik),kvinupristin/dalfopristin (kombinacija dvehstreptograminov, neučinkovita protiE. faecalis)[7] indaptomicin (lipopeptid); nekateri so še v fazi razvoja, npr.ceftobiprol,dalbavancin intelavancin. Linezolid je edini, ki se lahko uporablja peroralno (z zaužitjem).[26] V prihodnosti bi lahko predstavljalaoritavancin iniklaprim uporabni alternativni učinkovini za peroralno uporabo, vendar sta oba še v zgodnjih fazah kliničnega razvoja.[26]
Glavnaindikacija linezolida je zdravljenje hudih okužb z grampozitivnimi bakterijami, ki so odporne proti drugim antibiotikom; ne sme se uporabljati pri okužbah, ki so občutljive na antibiotike z ožjim spektrom delovanja, kot sopenicilini incefalosporini. Linezolid je tako v poljudnem tisku kot strokovnih člankih pogosto opisan kotrezervni antibiotik, torej antibiotik, se uporablja preudarno, da bakterije ne razvijejo odpornosti.[32][33]
V ZDA je Urad za prehrano in zdravila (FDA) odobril naslednje indikacije: okužbe sproti vankomicinu odpornimi enterokoki, z invazijo bakterij vkrvni obtok ali brez nje; bolnišničnepljučnice in zunajbolnišnične pljučnice, ki jih povzročataS. aureus aliS. pneumoniae; zapletene okužbe kože in kožnih struktur, ki jih povzročajo na linezolid občutljive bakterije, vključno z okužbamidiabetičnega stopala, razen če pride pride do zapleta zosteomielitisom (okužbakostnine inkostnega mozga); druge okužbe kože ali mehkih tkiv, ki jih povzročataS. pyogenes aliS. aureus.[1] V Združenem kraljestvu so pljučnice in zapletene okužbe kože in kožnih struktur edine predpisane indikacije.[13] Po podatkih je linezolid varno in učinkovito zdravilo za uporabo pri otrocih in novorojenčkih, prav tako kot pri odraslih.[26]Enake indikacije ima zdravilo tudi v Sloveniji.[34]
Obsežnametaanaliza randomiziranih nadzorovanih raziskav je pokazala, da je linezolid pri zdravljenju okužb kože in mehkih tkiv z grampozitivnimi bakterijami učinkovitejši odglikopeptidnih antibiotikov (npr.vankomicin aliteikoplanin) alibetalaktamskih antibiotikov.[35] Manjše študije kažejo tudi na prednost pred teikoplaninom pri vseh hudih grampozitivnih okužbah.[36]
Pri zdravljenju diabetičnega stopala se je linezolid izkazal kot cenejši in učinkovitejši od vankomicina.[37] Leta 2004 je neslepa študija pokazala, da je linezolid nasploh enako učinkovit kotampicilin/sulbaktam alikoamoksiklav in veliko učinkovitejši pri bolnikih z razjedami na stopalu in brez osteomielitisa, vendar je tudi pogostnostneželenih učinkov znatno večja.[38][39] Metaanaliza iz leta 2008, ki je upoštevala 18 randomiziranih nadzorovanih raziskav, pa je pokazala, da je zdravljenje z linezolidom neučinkovito v enakem obsegu kot pri drugih antibiotikih, ne glede na to, ali je pri bolniku prisoten osteomielitis.[40]
Nekateri avtorji dajejo prednost uporabi kombinacije cenejših in stroškovno učinkovitejših zdravil (na primerkotrimoksazol inrifampicin aliklindamicin) pri okužbah kože in mehkih tkiv, če to omogoča občutljivost povzročitelja.[39][41]
Pri zdravljenju pljučnice ni dokazov, da bi obstajale znatne razlike v uspešnosti zdravljenja z linezolidom,glikopeptidi ali ustreznimibetalaktamskimi antibiotiki.[35] Smernice za zdravljenje zunajbolnišnične pljučnice, ki sta jih razvila Ameriško torakalno združenje in Ameriško društvo za nalezljive bolezni, priporočajo linezolid kot rezervni antibiotik za primere, ko je MRSA dokazano povzročitelj bolezni ali če obstaja sum na MRSA na osnovi kliničnih znakov.[42] Smernice Britanskega torakalnega društva ne priporočajo linezolida kot zdravilo prvega izbora, temveč kot alternativovankomicinu.[43] Linezolid je tudi sprejemljiva oblika zdravljenje zunajbolnišničnih pljučnic, ki jih povzročajopnevmokoki, odporni protipenicilinom.[42]
Zabolnišnične pljučnice, povzročene z MRSA, ameriške smernice priporočajo kot zdravilo prvega izbora bodisi linezolid bodisi vankomicin.[44] Nekatere študije so pokazale, da ima linezolid pri zdravljenju bolnišničnih pljučnic prednost pred vankomicinom, zlasti pri zrespiratorjem povezani pljučnici, povzročeni z MRSA, najbrž zato, ker linezolid prehaja v veliko večji meri v bronhialno tekočino kot vankomicin. Vendar so se porodila določena vprašanja v zvezi s temi študijami, ki postavljajo pod vprašaj rezultate, ki dajejo prednost linezolidu.[39] Vsekakor ima linezolid dve prednosti:biološko uporabnost (omogoča enostaven preklop na peroralno zdravljenje) in da je primeren tudi za bolnike s slabim ledvičnim delovanjem (medtem ko je pri vankomicinu v takih primerih težavno določiti pravo odmerjanje).[44]
Velja, da se tako imenovane »globoke« okužbe, kot staosteomielitis inbakterijski endokarditis, zdravijo zbaktericidnimi in nebakteriostatičnimi antibiotiki. Vendar pa so bile izvedene predklinične študije, ki so vrednotile učinkovitost linezolida pri teh vrstah okužb;[8] tudi v klinični praksi je bilo zdravilo uporabljano uspešno. Zgleda, da je linezolid primeren za zdravljenje bakterijskega endokarditisa, ki ga povzročajo večkratno odporne grampozitivne bakterije, čeprav ni na voljo visokokakovostnih dokazov, ki bi podpirali to uporabo.[46][47] Izidi zdravljenjaenterokoknega endokarditisa so bili različni; v nekaterih primerih je bilo zdravljenje uspešno, v drugih primerih pa odziva na zdravljenje ni bilo.[48][49][50][51][52][53]
Obstajajo tudi nizko- do srednjekakovostni dokazi o uporabi linezolida pri okužbahkosti insklepov, vključno s kroničnim osteomielitisom, vendar v primeru, da je potrebno dolgotrajno zdravljenje, znatne zadržke predstavljajo neželeni učinki.[54][55][56][57][58][59]
V kombinaciji z drugimi zdravili so linezolid uporabili tudi za zdravljenjetuberkuloze.[60] Optimalno odmerjanje za to uporabo ni določeno. Pri odraslih so z dobrimi izidi uporabili tako enkrat kot dvakrat dnevno odmerjanje. Po navadi je potrebnih več mesecev zdravljenja in ne glede na odmerjanje je pojavnost neželenih učinkov visoka.[61][62] Na voljo ni dovolj zanesljivih dokazov o učinkovitosti in varnosti, ki bi podpirali omenjeno indikacijo v rutinskem zdravljenju.[26]
Raziskovali so tudi vlogo linezolida kot alternativo vankomicinu pri zdravljenjufebrilne nevtropenije prirakavih bolnikih s sumom na grampozitivno okužbo.[63] Gre tudi za enega redkih antibiotikov, ki se razporeja v očesnosteklovino in bi se lahko potencialno učinkovito uporabljal pri zdravljenjuendoftalmitisa (vnetja notranjostizrkla[64]), ki ga povzročajo občutljive bakterije. Vendar je tudi primeru tovrstne uporabe le malo dokazov, saj se bakterijski endoftalmitis na splošno učinkovito zdravi z apliciranjem vankomicinaneposredno v oko.[39]
Raziskave na živalih zmeningitisom, povzročenim sStreptococcus pneumoniae, so pokazale, da linezolid dobro prodira vcerebrospinalno tekočino, vendar je bila učinkovitost slabša kot pri drugih antibiotikih.[5][65] Na voljo ni dovolj visokokakovostnih dokazov, ki bi podpirali rutinsko uporabo linezolida pri zdravljenju bakterijskega meningitisa. Vendar se kljub temu uspešno uporablja v veliko primerih okužbosrednjega živčevja, ki jih povzročajo občutljive bakterije, in predlagan je kot smiselna izbira priindikacijah, kjer so druge oblike zdravljenja omejene ali kjer drugi antibiotiki niso učinkoviti.[29][66] Smernice Ameriškega združenja za infekcijske bolezni priporočajo linezolid kot zdravilo prve izbire za meningitis, povzročen zVRE, in kot alternativo vankomicinu pri zdravljenju meningitisa, povzročenega zMRSA.[67] Linezolid se je izkazal kot prednostno zdravilo pred vankomicinom pri zdravljenju nebolnišničnih okužb osrednjega živčevja z MRSA, vendar je bilo do leta 2009 objavljenih zelo malo primerov takih okužb.[68]
Marca 2007 je FDA objavila rezultate randomizirane, nadzorovane, neslepe klinične raziskave faze III, v kateri so linezolid primerjali z vankomicinom pri zdravljenju okužbeobtočil, povzročene s centralnim venskim katetrom. Bolnike, zdravljene z vankomicinom, so lahko preklopili na zdravljenje zoksacilinom alidikloksacilinom v primeru, da je bila povzročiteljska bakterija občutljiva na ta dva antibiotika, in tako pri linezolidu kot pri vankomicinu so bolniki lahko prejemali tudi ustrezno zdravilo proti gramnegativnim bakterijam, če je bilo potrebno.[69] Sama študija je bila objavljena januarja 2009.[70]
Pri linezolidu je bilasmrtnost statistično značilno višja napram primerjanim antibiotikom. Ob upoštevanju izidov pri vseh bolnikih se je izkazalo, da je umrlo 21,5 % bolnikov, zdravljenih z linezolidom, in 16 % tistih, ki so prejemali vankomicin (oziroma v nadaljevanju oksacilin/dikloksacilin). Razlika naj bi bila posledica slabše učinkovitosti linezolida pri zdravljenju gramnegativnih okužb ali mešanih gramnegativno-grampozitivnih okužb. Pri bolnikih, pri katerih je bila okužba posledica le grampozitivnih bakterij, je bil linezolid enako učinkovit in varen kot vankomicin.[69][70] Posledično je FDA obvestila zdravstvene strokovnjake, da linezolid ni odobren za zdravljenje s katetri povezanih okužb ali okužb, ki jih povzročajo gramnegativne bakterije, ter da je treba izbrati primernejše zdravljenje, če je potrjena gramnegativna okužba ali če obstaja sum nanjo.[69]
Pri kratkotrajni uporabi je linezolid relativno varno zdravilo.[31] Pogostineželeni učinki (pojavijo se pri več kot 1 % bolnikov) linezolida sodriska (pri 3–5 % bolnikov v kliničnih raziskavah),glavobol (1–11 %), siljenje nabruhanje (3–10 %), bruhanje (1–4 %),izpuščaj (2 %),zaprtje (2 %), motenookušanje (1–2 %) in obarvanost jezika (0,2–1 %).[2] Pojavijo se lahkoglivične okužbe, kot stakandidoza ustne votline ali vaginalna kandidoza, saj linezolid zavira normalno bakterijsko floro in tako naredi prostor za razširitev glivic (t. i. antibiotična kandidoza).[2] Redkejši, a potencialno hujši neželeni učinki so preobčutljivostna reakcija,pankreatitis in povišane vrednostitransaminaz, ki lahko kažejo na jetrno okvaro.[2][9] Za razliko od nekaterih drugih antibiotikov, kot sokinoloni ineritromicin, linezolid ne vpliva nainterval QT, ki je merilo električneprevodnosti srca.[9][71] Adverse effects in children are similar to those that occur in adults.[71]
Kot skorajda vsi antibiotiki se tudi linezolid povezuje s povzročanjem driske zaradi okužbe sClostridium difficile inpsevdomembranskega kolitisa, vendar slednji ni pogost, v kliničnih raziskavah se pojavlja pri okoli enemu na dva tisoč bolnikov.[2][9][71][72] Zgleda, da jeC. difficile v razmerahin vitro občutljiv na linezolid in linezolid je bil celo predlagan za zdravljenje s to bakterijo povezane driske.[73]
Od leta 2009 je v Združenem kraljestvu linezolid označen s črnim trikotnikom, kar pomeni, da ga Komisija za humano medicino britanske agencije za zdravila intenzivno preučuje v kliničnih raziskavah po utrženju.[13]
Pri zdravljenju se lahko pojavi zavrto delovanjekostnega mozga, ki se kaže zlasti kottrombocitopenija (znižano številokrvnih ploščic); to je edini neželeni učinek, ki se kaže znatno pogosteje pri linezolidu kot priglikopeptidnih alibetalaktamskih antibiotikih.[35] Redko se pojavi pri bolnikih, ki prejemajo linezolid 14 dni ali manj, pogosteje pa pri dolgotrajnejši uporabi ali pri bolnikih zledvično odpovedjo.[9][74]Poročilo primera iz leta 2004 navaja, da naj bipiridoksin (oblikavitamina B6) pomagal pri preprečevanjuslabokrvnosti in trombocitopenije, ki ju povzroča linezolid,[75] vendar pa kasnejše obsežnejše raziskave niso potrdile tega zaščitnega učinka.[76]
Dolgotrajno uporabo linezolida povezujejo tudi speriferno nevropatijo in nevropatijovidnega živca, ki se pojavita predvsem po večmesečni uporabi in sta lahko nepovratni.[77][78][79][80] Čeravno mehanizem poškodbe ni pojasnjen, kot vzrok predpostavljajomitohondrijsko toksičnost;[81][82] linezolid ima škodljive učinke na mitohondrije najbrž zaradi podobnostimitohondrijskih in bakterijskihribosomov.[83] Tudilaktična acidoza, potencialno življenjsko ogrožajoče nastajanjemlečne kisline v telesu, naj bi bila posledica mitohondrijske toksičnosti.[81] Zaradi teh neželenih učinkov pri dolgotrajni uporabi proizvajalec priporoča med zdravljenjem z linezolidom tedensko spremljanjekrvne slike, s čimer se ugotavlja morebitno zaviranje kostnega mozga, ter odsvetuje uporabo, daljšo od 28 dni.[1][9]
Obširnejši protokol o spremljanju hudo bolnih bolnikov, ki prejemajo linezolid, z namenom zgodnjega ugotavljanja škodljivih učinkov je razvila in predlagala ekipa raziskovalcev iz avstralskegaMelbourna. Protokol vključuje dvakrat tedensko spremljanje krvne slike injetrnih testov (določanje koncentracije mlečne kisline vserumu za zgodnje ugotavljanje laktične acidoze), pregled vseh zdravil, ki jih bolnik uporablja, ter prekinitev uporabe tistih zdravil, ki lahko izkazujejointerakcije z linezolidom, in redne očesne in nevrološke preglede bolnikov, ki prejemajo linezolid več kot 4 tedne.[84]
Neželene učinke pri dolgotrajni uporabi so ugotovili šele vraziskavah po utrženju (4. fazakliničnega preskušanja). Zaviranja delovanja kostnega mozga niso ugotovili v 3. fazi kliničnega preskušanja, kjer trajanje zdravljenja ni presegalo 21 dni. Čeprav se je pri nekaterih posameznikih v zgodnjih raziskavah pojavila trombocitopenija, se je le-ta izkazala za povrnljivo in se ni pojavljala znatno pogosteje kot v kontrolni skupini (v kateri bolniki niso prejemali linezolida).[5] V raziskavah po utrženju so se pojavila tudi poročila okrčih ter julija 2008 tudi en primerBellove pareze (omrtvelost obraznega mišičja) innefrotoksičnosti.[71]
Pri fiziološkem pH-ju se linezolid nahaja v nenabitem stanju. Je zmerno vodotopen (okoli 3 mg/mL), z vrednostjologP 0,55.[26]
Oksazolidinskifarmakofor, ki je bistven za protimikrobno delovanje, sestoji iz1,3-oksazolidin-2-onske strukturne enote zarilno skupino na položaju 3 inS-metilno skupino ter nanjo dodatno pripetimsubstituentom na položaju 5 (R-enantiomeri vseh oksazolidinonov so odgovorni za antibiotično delovanje).[4] Poleg te jedrne strukture vsebuje molekula še druge strukturne prvine, ki izboljšujejo učinkovitost in varnost.Acetamidni substituent na 5-metilni skupini je optimalna struktura glede protibakterijske učinkovitosti in je vključen v vse doslej razvite aktivne oksazolidinone.Fluorov atom na mestu 3′ podvoji učinkovitost takoin vitro kotin vivo,elektron donorskidušikov atom vmorfolinskem obroču pa pomaga ohranjati visoko protibakterijsko učinkovitost in sprejemljiv varnostni profil molekule.[4][8]
Antikoagulantrivaroksaban (Xarelto) ima podobno kemijsko zgradbo; obe učinkovini sestavlja oksazolidinonski farmakofor – razlike so le na treh mestih (dodatnaketon in klorotiofen ter odsoten fluorov atom). Kljub strukturni podobnosti delovanje klinično ni podobno.[85]
Linezolid je popolnoma sintezno pridobljen; ne pojavlja se v naravi (v nasprotju na primer zeritromicinom in številnimi drugimi antibiotiki) in ga tudi niso pridobili z nadgradnjo strukture, ki je prisotna v naravi (kot so razvili večino betalaktamskih antibiotikov). Za sintezo oksazolidinov je na voljo veliko pristopov in v literaturi je bilo opisanih več sinteznih poti za pridobivanje linezolida.[4][86] Izvorna metoda pridobivanja, ki jo je razvil Upjohn za pilotno proizvodno, ima sicer dobre izkoristke, a je dolgotrajna in zahteva dragekemikalije, kot stapaladij inogljik, ter zelo občutljivareagentametansulfonil klorid inn-butillitij ter se izvaja pri nizkih temperaturah.[4][86][87] Velik del visoke cene linezolida je bil zato posledica dragega pridobivanja.[87] Nekoliko krajšo instroškovno učinkovitejšo metodo pridobivanja, ki je primerna tudi za pridobivanje večjih količin učinkovine, je patentiral Upjohn leta 1998.[8][88]
Kasnejše sintezne poti so vključileatomsko gospodarno metodo za pridobivanje linezolida izD-manitola; to sintezo je razvila indijska farmacevtska družbaDr. Reddy's in jo objavila leta 1999.[89] Druga pot, ki jo je razvila skupina raziskovalcev z univerze v kitajskem mestu Hunan, izkorišča kot vhodno snov (S)-gliceraldehid acetonid (pripravljen izvitamina C).[86]
25. junija 2008 je Pfizer na 12. letni konferenci zazeleno kemijo in inženirstvo v New Yorku objavil razvoj sinteze druge generacije; gre zakonvergentno, zeleno sintezo, ki omogoča pridobivanje linezolida iz (S)-epiklorohidrina z višjimi izkoristki in 56-odstotnim zmanjšanjem skupne izgube.[90]
Ena od prednosti linezolida je visokabiološka razpoložljivost (skoraj 100 %) poperoralni aplikaciji: celotni odmerek dosežekrvni obtok, enako kot priintravenski poti uporabe. To pomeni, da lahko bolniki iz intravenskega prejemanja linezolida preidejo na peroralno uživanje, čim jim razmere to dovoljujejo, medtem ko je treba primerljive antibiotike (npr. vankomicin ali kvinupristin/dalfopristin) ves čas aplicirati intravensko.[91] Jemanje linezolida sočasno s hrano nekoliko upočasniabsorpcijo (vsrkanje skozi stene prebavil), vendar to ne vpliva napovršino pod krivuljo.[26]
Vezava naplazemske beljakovine je okoli 31 %, vendar močno variira, navideznivolumen porazdelitve pa v ravnovesju znaša okoli 40–50 litrov.[2] Maksimalneserumske koncentracije (Cmax) se dosežejo 1 do 2 uri po aplikaciji zdravila.[26] Linezolid se porazdeljuje po vseh tkivih, razen vkostnino inmaščevje.[8] Vsluzi, ki obdajaepitelspodnjih dihalnih poti, je koncentracija linezolida vsaj tolikšna kot vserumu, pogosto pa celo višja (nekateri avtorji poročajo o do 4-krat višjih vrednosti v bronhialni tekočini napram koncentracijam v serumu). To naj bi bilo pomembno dejstvo za učinkovitost zdravila protipljučnicam. Koncentracije vmožgansko-hrbtenjačni tekočini se razlikujejo; maksimalne koncentracije so nižje kot v serumu zaradi počasnega prehajanja skozikrvno-možgansko pregrado, minimalne koncentracije pa so zaradi istega razloga višje.[26] Povprečnirazpolovni čas znaša 3 ure pri otrocih, 4 ure pri mladostnikih in 5 ur pri odraslih.[1]
Linezolid sepresnavlja vjetrih, in sicer pride dooksidacijemorfolinskega obroča (brez sodelovanjacitokromskega sistema P450). Ta presnovna pot vodi do dveh poglavitnih neaktivnihpresnovkov (eden predstavlja okoli 45 %, drugi pa okoli 10 % izločenega odmerka v ravnotežnem stanju), in ostalih presnovkov, ki pa predstavljajo majhne deleže izločenega odmerka.[92]Očistek je odvisen od starosti in spola; višji je pri otrocih (posledica je krajši razpolovni čas), pri ženskah pa je 20 % višji kot pri moških.[1][92][93]
Pri odraslih in otrocih, starejših od 12 let, se linezolid običajno daje vsakih 12 ur, bodisi peroralno bodisi intravensko.[5][91] Mlajšim otrokom in dojenčkom se daje vsakih 8 ur.[94] Pri starostnikih, bolnikih z blago do zmerno motnjo delovanja jeter ali bolnikih z motenim ledvičnim delovanjem prilagajanje odmerka ni potrebno.[2] Pri bolnikih na hemodializi je potrebna previdnost, da se linezolid aplicira po opravljenihemodializi, saj se z njo sicer odstrani 30–40 % odmerka; pri bolnikih nahemofiltraciji prilagajanje odmerka ni potrebno,[2] vendar je v nekaterih primerih potrebno pogostnejše odmerjanje.[26] Ena študija je pokazala, da naj bi bilo bolnikom zopeklinami, ki prizadenejo več kot 20 % telesne površine, potrebno aplicirati linezolid pogosteje kot pri normalnih bolnikih zaradi povečanega neledvičnegaočistka zdravila.[95]
Linezolid spada vnosečnostno kategorijo C (v ZDA), kar pomeni, da ni bilo opravljenih ustreznih študij varnosti uporabe prinosečnicah in čeprav so raziskave na živalih pokazale blago toksičnost na plod, morajo pričakovane koristi pretehtati tveganja zdravljenja.[1] Linezolid prehaja vmaterino mleko, vendar klinična pomembnost tega dejstva ni znan.[28]
Oksazolidinoni sozaviralci sinteze beljakovin, in sicer motijoprevajanjesporočilne RNK (mRNK), ki poteka naribosomih in je pomemben korak pri sintezi beljakovin. S tem ustavijo rast in razmnoževanje bakterij. Čeprav mehanizem delovanja ni dokončno pojasnjen,[96] naj bi linezolid deloval na prvi stopnji sinteze beljakovin, torej na iniciacijo, in ne na elongacijo (podaljševanje nastajajoče beljakovinske molekule), kot je značilno za večino drugih zaviralcev sinteze beljakovin.[91][97]
Linezolid torej prepreči tvorbo iniciacijskega kompleksa, ki ga sestavljajoribosomski podenoti30S in50S,prenašalna RNK (tRNK) ter mRNK. Linezolid se veže na podenoto 50S, in sicer na predel 23 S, ki je nosilecpeptidiltransferazne aktivnosti.[98] To vezavno mesto se nahaja blizu vezavnih mest zakloramfenikol,linkomicin in druge antibiotike. Zaradi tega edinstvenega mehanizma delovanja je navzkrižna odpornost bakterij proti linezolidu in drugim zaviralcem sinteze beljakovin zelo redka oziroma morda sploh ne obstaja.[5][26]
Leta 2008 je ekipi raziskovalcev zUniverze Yale uspelo pojasnitikristalno strukturo linezolida, vezanega na ribosomsko podenoto 50S pri arhejiHaloarcula marismortui, in bila je dodana v podatkovno zbirko beljakovin (Protein Data Bank).[99] Druga skupina raziskovalcev je določila strukturo linezolida, vezanega na podenoto 50S bakterijeDeinococcus radiodurans. Avtorji so predlagali izpopolnjeno razlago modela mehanizma delovanja oksazolidinonov: linezolid zasede mesto A ribosomske podenote 50S in povzročikonformacijsko spremembo, kar prepreči vezavo tRNK na to mesto in povzroči, da se tRNK loči od ribosoma.[100]
O pridobljeni odpornosti proti linezolidu so poročali že leta 1999 pri dveh bolnikih s hudo okužbo z večkrat odpornimEnterococcus faecium, ki sta prejemala zdravilo v okviru programasočutne uporabe.[25] Proti linezolidu odporniStaphylococcus aureus so prvič osamili leta 2001.[101]
V ZDA spremljajo odpornost bakterij proti linezolidu od leta 2004, in sicer s pomočjo programa LEADER, ki so ga do leta 2007 uvedli v 60 zdravstvenih ustanovah po vsej državi. Odpornost ostaja zelo nizka (pri manj kot 0,5 % osamljenih bakterij in manj kot 0,1 % vzorcihS. aureus).[23]
Podoben mednarodni program "Zyvox Annual Appraisal of Potency and Spectrum Study" ali ZAAPS je bil uveden že leta 2002. Do leta 2007 je znašala skupna odpornost proti linezolidu v 23 državah manj kot 0,2 %, pri streptokokih pa o njej sploh niso poročali. Odpornost so odkrili le v Braziliji, Na Kitajskem, Irskem in v Italiji, in sicer pri nakoagulazo negativnih stafilokokih (odpornih je bilo 0,28 % vzorcev), enterokokih (0,11 %) inS. aureus (0,03 %).[102] v Združenem kralljestvu in na Irskem ni bilo med letoma 2001 in 2006 nobenega primera odpornih bakterij pri bolnikih zbakteremijo,[103] poročali pa so o odpornih enterokokih.[104] Nekateri avtorji predvidevajo, da bo odpornost priE. faecium pogostnejša, če se bo linezolid v prihodnosti uporabljal v takem ali celo večjem obsegu, kot se sedaj.[105]
Intrinzična odpornost večine gramnegativnih bakterij proti linezolidu je posledica delovanjaizlivnih črpalk, ki aktivno izplavljajo linezolid iz celic s hitrostjo, ki onemogoča kopičenje zdravila v celici.[8][106]
Grampozitivne bakterije običajno razvijejo odpornost proti linezolidu zaraditočkovne mutacije, imenovaneG2576T, pri čemer se v 2576.baznem paru v genu za RNK ribosomske regije 23Stimin nadomesti zgvaninom.[107][108] Ta mehanizem je najpogostejši pri stafilokokih in doslej edini poznani pri osamljenih sevihE. faecium.[105] PriStreptococcus pneumoniae so identificirali tudi druge mehanizme odpornosti (vključno z mutacijo na RNK-metiltransferazi, ki metilira G2445 ribosomske RNK 23S, in mutacijami, ki povzročijo povečanoizražanje genov zamembranski prenašalec ABC.[109] Prav tako so različne mehanizme odpornosti odkrili priStaphylococcus epidermidis.[110][111]
Linezolid je šibekzaviralec monoaminske oksidaze (MAO), zato se ne sme sočasno uporabljati z drugimi zaviralci MAO, večjimi količinami hrane, bogate stiraminom (kot so svinjina, starani siri, alkoholne pijače, prekajeno ali nasoljeno meso) aliserotonergičnimi zdravili. Vraziskavah po utrženju so poročali oserotoninskem sindromu, če je bil linezolid apliciran skupaj s serotonergičnimi zdravili ali takoj po prekinitvi zdravljenja z njimi (zlasti prizaviralcih ponovnega privzema serotonina, kot staparoksetin insertralin).[9][112][113][114] Lahko pride tudi do izrazitejšega povečanja krvnega tlaka pri sočasni uporabisimpatomimetičnih zdravil, kot stapsevdoefedrin infenilpropanolamin.[5][115] V nobenem primeru se ne sme dajati sočasno spetidinom (meperidinom) zaradi nevarnosti serotoninskega sindroma.
Linezolid ne inducira ali zaviracitokromskega sistemaP450, ki je pomemben pripresnovi številnih učinkovin, zato ne povzroča interakcij, povezanih s citokromskim sistemom.[1]
Linezolid je sorazmerno drago zdravilo; cikel zdravljenja z zdravilom lahko stane več tisoč ameriških dolarjev – poleg tega so še drugi stroški, na primerbolnišnična oskrba. Vendar pa linezolid omogoča enostaven preklop iz parenteralnega na peroralno zdravljenje, ne da bi bila pri tem ogrožena učinkovitost zdravila, zato so lahko bolniki sorazmerno zgodaj napoteni iz bolnišnice v domačo oskrbo. Parenteralno apliciranje zdravil na domu je namreč nepraktično.[3] Skrajšanje števila dni hospitalizacije tako zniža skupne stroške zdravljenja, vendar naj bi bila cena še vedno višja kot pri primerljivih antibiotikih.