Christina Applegate je s svojo igralsko kariero začela pri komaj treh mesecih, v prvem delu leta 1972, ko se je poleg svoje mame pojavila vtelenoveliDays of Our Lives, hkrati pa je posnela tudireklamo za otroške plenice znamkePlaytex. Prvo pomembno vlogo na malih televizijskih ekranih je dobila pri sedmih letih z igranjem vfilmu iz leta 1979,Jaws of Satan (aliasKing Cobra), temu pa je leta 1981 sledilaBeatlemania. Vtelevizijskemu filmuGrace Kelly (1983) je igrala mlajšo verzijoGrace Kelly (starejšo je igralaCheryl Ladd), leta 1985 pa se je pojavila v ShowtimovipolitičnikomedijiWashingtoon, kjer je igrala hčerko nekegakongresnika. Gostovala je tudi vtelevizijskih serijah, kot soFather Murphy (1981),Charles in Charge (1984 in 1985) inSilver Spoons (1986).
V letu 1986 je dobila vlogo Robin Kennedy (1986–1987),policajeve hčere v policijski televizijskidramiHeart of the City, medtem pa je igrala v televizijskih serijah, kot soVse je oproščeno,Still the Beaver,Neverjetne zgodbe inFamily Ties (epizodaBand on the Run, kjer je Applegatova igrala Kitten).
Christina Applegate na 41. podelitviEmmyjev 17. septembra 1989
Leta 1987 je dobila vlogo, po kateri je še danes najbolj prepoznavna. Odločili so se namreč, da bo igrala neumnoKelly Bundy v televizijski serijiDružina za umret. V njej je igrala celih deset let (do leta 1997), medtem pa smo jo lahko videli v televizijskih serijah, kot na primer21 Jump Street (1988),Top of the Heap (1991, kot Kelly Bundy),Madtv (1996) inSaturday Night Live (8. maj, 1993).
Osvojila je tudi vlogo lika Sue Ellen Crandell v komičnem filmuNe povej mami, da je varuška mrtva iz leta 1991, kar je bila njena prva vloga vdružinskem filmu. Temu so sledili filmi, kotVibrations (1995),Across the Moon (1995),Wild Bill (1995),Mars napada! (1996) inNowhere (1997). Po koncu snemanja serijeDružina za umret, ki je bila končana v maju 1997, Christina Applegate dobi vlogo Claudine Van Doozen v filmuClaudine's Return (aliasKiss of Fire). Hkrati je bila tudi članica filmske ekipeakcijskega filmaThe Big Hit in igrala Mobovo zaročenko v filmuMafija! iz leta 1998.
V istem letu je dobila naslovno vlogo v televizijski serijiJesse, ki je bila predvajana med letoma 1998 in 2000. Za to vlogo je prejela nagradoPeople's Choice Award in nominacijo zaZlati globus. O sprejemu vloge je povedala: »To je bila velika in pomembna odločitev. Res sem morala sesti in razmišljati o tem. Na koncu sem prišla do sklepa, da vse pride v moje življenje z razlogom.«V novem tisočletju smo jo lahko videli igrati dvojno vlogo v komičnem filmuObiskovalci 3. Igrala je žensko iz dvanajstega stoletja, princeso Rosalind, ter njeno potomko v enaindvajsetem stoletju, Julio Malfete. Po vlogi najboljše prijateljiceCameron Diaz, Courtney Rockcliffe, v filmuTo sladko bitje iz leta 2002, je dobila vloge v filmih, kot soHeroes (2002),Stevardese letijo v nebo (2003),Umori v Wonderlandu (2003),Mrtvečeve sanje (2003),Kupljeni božič (2004) inUslužbenec meseca (2004). Bila je tudiproducentka filma iz leta 2001,Comforters, Miserable.
Christina Applegate je v letih 2002 in 2003 gostovala v televizijski serijiPrijatelji, kjer je igrala mlajšo sestroRachel Green (Jennifer Aniston),Amy Green. Epizodama je bilo naslov »The One with Rachel's Other Sister«in »The One Where Rachel's Sister Babysits«. Za ta nastop je dobilaEmmyja. Imela je tudi manjšo vlogo v filmuWake Up, Ron Burgundy: The Lost Movie, prilogi k filmuVoditelj vrača udarec.
Dobila je tudi vloge vThe Axeman's Jazz,Nobody Leaves Empty Handed,The Runthrough, kot v filmuJohna Cassavetesa,The Third Day (skupaj zGeno Rowlands). Leta 2004 se je pojavila vBrodwayskemumuzikaluSweet Charity, kot Charity Hope Valentine. Za to vlogo je dobila nagrado Theatre World Award in bila nominirana za nagradoTony.
Med igranjem vSweet Charity si je zlomila gleženj, zato so producenti že sporočili medijem, da s predstavo ne bo nič. A Christina Applegate jih je uspela pregovoriti in predstava se je začela predvajati na 18. aprila 2005.[6] Končala se je 31. decembra 2005. Leta 2006 se je pojavila v kampanji zaHanesa, naslovljeni kot »Look who we've got our Hanes on now«. Kampanija se je sicer začela že leta 2005, a ona,Jennifer Love Hewitt inKevin Bacon so bili vanjo vključeni pozneje.
Christina Applegate je igrala v ABC-jevi komedijiSamanta Kdo?, dokler ni bila končana 18. maja 2009. V televizijski seriji so med drugim igrali tudiJean Smart,Jennifer Esposito inMelissa McCarthy. Govorila je o tridesetletni Samanti, ki je po prometni nesreči izgubila spomin in mora zato ponovno odkriti svoje življenje, odnose ter samo sebe.[7] Kmalu po potrditvi, da se bo serija končala, je Christina Applegate začela s kampanjo, da bi serijo spravila nazaj v proizvodnijo,[8] a ji ni uspelo.
Applegatova je igralaElizabeth Montgomery v filmuEverything Is Going to Be Just Fine, ki je izšel leta 2009.
Januarja 2009 se je skupaj zDavidom Faustinom, ki je v televizijski serijiDružina za umret igral njenega brata Buda Bundyja, pojavila v epizodi Faustinove serijeStar-ving.[9]
V oktobru 2001 se je Christina Applegate poročila s svojim dolgoletnim fantom,Johnathonom Schaechom v majhnem mestecuPalm Springs naFloridi. Pri obredu so bili navzoči samo njeni najbljižji prijatelji in družina.[10] Schaech je vložil zahtevo za ločitev novembra 2005. Nazadnje sta se ločila šele 10. avgusta 2007.[11]
1. julija 2008 so njenega bivšega fanta in hkrati bližnjega prijateljaLeeja Grivasa našli mrtvega v njegovem stanovanju zaradi prevelikega odmerkadrog.[13]
Januarja 2009 je v intervjuju zaAnytime with Bob Kushell povedala, da naravnost sovražipaparazze. PolegAnytime with Bob Kushell se je pojavila tudi v oddajah, kot na primerThe Ellen DeGeneres Show inTV Land Awards, na tem skupaj z igralsko ekipo iz televizijske serijeDružina za umret.
3. avgusta 2008 je Christina Applegate v intervjuju za revijoPeople povedala, da so ji diagnosticiraliraka na dojki. To je potrdil tudi njen tiskovni predstavnik, ki je povedal: »Christini Applegate so diagnosticirali zgodnjo obliko raka na dojki. Rak naj zanjo ne bi bil smrtno nevaren. Njen zdravnik ji je priporočil zdravljenje in raka lahko popolnoma preboli.«[16]
19. avgusta istega leta je bilo potrjeno, da bo Christina Applegate odšla na dvemastektomiji, rak pa naj bi bil najden samo na eni dojki.[17] Podedovala naj bi nekakšne genetske napake,[18] ki pogosto povzroči raka na dojkah. Tudi njena mama,Nancy Priddy je zbolela za rakom na dojkah in ga na koncu preživela. Applegatova je povedala, da je bila šokirana, ko je izvedela, da ima raka na dojkah in da je za tem nemudoma morala na zdravljenje, ki vključuje tudi strogo dieto.
Christina Applegate je imela operacijo in zdaj predvidevajo, da bo rekonstruktivna operacija opravljena v naslednjih osmih mesecih. Njen tiskovni predstavnik je povedal, da normalno nadaljuje s snemanjem in da vse skupaj ne vpliva na njeno delo.[19]
Leta 1992 se je Christina Applegate pridružila ostalim slavnim zvezdnikom v oddaji za dobrodelne namene, s katero so želeli pomagati predvsem ogroženim otrokom. Tam je nastopala predvsem kotasistentkačarovnika, ki jo je »prežagal na pol«.[20]
Leta 2003 je bila predstavnica Lee National Denim Day, ki je zbrala nekaj milijonovdolarjev za raziskave raka na dojkah.[21]
Potem, ko je izvedela, da ima raka na dojki je nastopila na televiziji v seriji Stand Up to Cancer, kjer so zbirali denar za raziskave raka na dojki. Eno uro dolga predstavitev je bila 5. septembra 2009 predvajana naCBS-ju,NBC-ju inABC-ju.[22]
Leta 2009 je Christina Applegate potrdila svojo odločitev, da se želi vrniti na mesto predstavnice združbe Lee National Denim Day.[23]
Istega leta ustanovi Right Action for Women, dobrodelno ustanovo, namenjeno raku na dojkah pri ženskah..[24] Trenutno je v začetni fazi zbiranja sredstev in odpreti se namerava še letos (2010).