Zakladateľom mesta bol objaviteľBartolomej Kolumbus, ktorý bol mladší bratKrištofa Kolumba. V roku 1496 sa na tomto mieste vylodili Španieli a 5. augusta 1496 sa Santo Domingo stalo najstarším sídlom založeným Európanmi v Amerike. Bolo taktiež prvým sídlomŠpanielskej koloniálnej vlády vNovom svete. Pôvodne sa mesto volaloLa Isabela, podľa kráľovnejIzabely I.
V meste sa z významných pamiatok nachádza katedrála (Catedral de Santa María la Menor), nemocnica, hrad (pevnosť Ozama), domKolumbovej rodiny a univerzita z roku1538. Všetky tieto pamiatky sú najstaršie svojho typu na americkom kontinente. Historické centrum tohto koloniálneho mesta je od roku 1990 zapísané na zoznameSvetového dedičstva UNESCO.
Mesto mámetro a dve medzinárodné letiskáLas Américas aLa Isabela. Mesto je taktiež dôležitým prístavom. Do Santo Domingo mesta smerujú 3 z 5 diaľnic v krajine.
