Arquettová sa objavila v niekoľkých televíznych filmoch. V roku1982 získala nomináciu na cenuEmmy za filmThe Executioner's Song. Neskôr v jednom z rozhovorov k filmu uviedla, že bola veľmi nespokojná s jej nahou scénou vo filme a že sa cítila veľmi nepríjemne a že väčšina filmových ponúk, ktoré dostávala od nej vyžadovali, aby mala vo filme nejakú scénu, kde bude nahá.
Jej prvá hlavná úloha prišla v roku1983 vo filmeBaby It You. Film bol veľmi pozitívne hodnotený. V roku1985 prijala úlohu vedľaMadonny vo filmeDesperately Seeking Susan, za ktorú si vyslúžila ocenenieBAFTA a nomináciu naZlatý glóbus.
V roku1994 získala menšiu úlohu vo filmePulp Fiction, ktorý režírovalQuentin Tarantino. V 90. rokoch sa začala jej filmová kariéra pomaly zastavovať. Priznala, že ju v 90. rokoch sexuálne obťažovalHarvey Weinstein, ktorý sa postaral o to, aby bola za jej filmové role vyplácaná menej, ako by mala. Keď sa otvorila v roku2017 kauza o obťažovaní herečiek producentom Weinsteinom, Arquettová bola prvá, ktorá sa hlásila k obetiam a začala o tom poskytovať rozhovory.
Arquettová sa začala v roku2002 činiť aj akorežisérka. Podieľala sa na réžii dokumentárneho filmu o herečkeDebre Winger s názvomSearching for Debra Winger aAll We Are Saying z roku2005. Mala tiež menšiu úlohu v seriályMalcolm in the Middle, kde hrala liečiteľku Anitu, ktorá sa vyspí v mladým Malcolmom a tým príde Malcolm o svoje panictvo.
