Narodila sa v New Orleanse ako druhé dieťa Belly Reese, profesorky s mnohými titulmi, vrátane PhD v odborepediatrie, a Johna Witherspoona, chirurga pôsobiaceho v armádnych rezervách a profesora ošetrovateľstva.[1] Krátko po narodení sa jej rodina presťahovala kvôli otcovej práci do nemeckého mestaWiesbaden. Po návrate na americký kontinent, keď mala Reese štyri roky, sa usadili vNashville.[2]
V siedmich rokoch sa vďaka rodinnému priateľovi dostala doreklamy[3] na jedno nashvillské kvetinárstvo. Podpora rodičov i túžba stať sa herečkou ju priviedla k vystupovaniu vTen-State Talent Fair, kde sa umiestnila na prvom mieste.[4] Vyštudovala strednú školuHarding Academy a tiež nejakú dobu študovala na dievčenskej školeHarpet Hall School v Nashville, kde robila roztlieskavačku. Jeden rok študovala anglickú literatúru naLeland Stanford Junior University, potom odišla a začala sa viac venovať hereckej kariére.[5]
Jej prvá veľká rola bola vo filmeV mesačnom svite. Časom získavala lepšie postavy, prvá väčšia príležitosť prišla vo filmePravá blondínka. O niečo menej úspešné bolo jeho pokračovanie. V roku2005 získala rolu June Carter Cash v snímkeWalk the Line, ktorá jej priniesla ajOscara za najlepšiu herečku v hlavnej úlohe. Medzi jej ďalšie známe filmy patrí napríkladUnesený,Penelope aVoda pre slony, Toto je vojna! čiDivočina.
Jej prvým manželom bol v rokoch1999 –2007 herecRyan Phillippe. S ním má dve deti, dcéru Avu Elizabeth a syna Deacona Reese. V roku2011 sa druhýkrát vydala za agenta Jima Totha. Vlastní tiež produkčnú spoločnosťType A Films.[6] V roku2007 bola najlepšie platenou herečkou vHollywoode.[7] Na začiatkudecembra 2010 dostala svoju hviezdu naHollywoodskom chodníku slávy.[8]
