Giovanni sa narodil v aristokratickej, avšak schudobnenej rodine. Študoval ujezuitov v rodnom meste a v roku1734 zložil skúšky zpráva. Neskôr pokračoval v štúdiu nauniverzite v mesteFerrara. V roku1753 sa stal jedným zo sekretárovpápežaBenedikta XIV. V roku1758 získal hodnosť preláta a v roku 1768 ho pápežKlement XIII. vymenoval za pokladníka pápežskej komory. V roku1773 ho pápežKlement XIV. vymenoval za kardinála. V 134 dní trvajúcom konkláve napokon získal podporu tých kardinálov, ktorí si želali zmiernenie protijezuitských nálad (po zrušení rádu Klementom XIV. v roku 1773), ako aj podporu sympatizantov protijezuitského ťaženia, ktorýmkardinál Braschi sľúbil, že bude naďalej realizovať Klementovu protijezuitskú politiku.[1]
Pápež Pius VI. bolkonzervatívcom, ktorý si potrpel na okázalý a zastaraný protokol, obľuboval pompéznosť náboženských obradov a pokračoval v podpore umení. Dal vyzdobiť sakristiuBaziliky svätého Petra, vystavať palác Braschi (Palazzo Braschi) a zveľadiťMuseo Pio-Clementino. Neúspešne sa pokúsil vysušiť pontínske močiare, časť vysušenej pôdy však odovzdal svojim synovcom, ktorých podporoval aj finančne. Kritici mu vyčítali najmä túto formunepotizmu.
V oblasti zahraničnej politiky musel pápež čeliť vzrastajúcej vlnesekularizmu,ateizmu a zásahov osvietenských panovníkov do náboženských otázok. Zvlášť ostrý konflikt mal pápež s cisáromSvätej ríše rímskejJozefom II., ktorý realizoval viaceréosvietenské reformy, obmedzujúce vplyv pápežskej kúrie v náboženských otázkach v Ríši a tzv. dedičných krajinách (vČechách a vUhorsku). Pápež Pius VI. zvlášť tvrdo kritizoval zrušenie pôsobenia niektorých reholí vHabsburskej monarchii a vyňatie kláštorov spod jurisdikcie pápežskej kúrie (podľa Jozefovej reformy spadali pod jurisdikciu diecéznychbiskupov). V roku1782 dokonca pápež pricestoval osobne doViedne, aby sa pokúsil zmierniť dosah reforiem. Jozef II. však nebol ochotný meniť svoju náboženskú reformu.
Ešte väčšiu nespokojnosť pápeža vyvolali udalostiVeľkej francúzskej revolúcie, najmä zmeny v cirkevnej rovine, ktoré schváliloNárodné zhromaždenie. Pápež začiatkom roku1791 odsúdil tzv. Civilnú ústavu duchovenstva ako schizmatickú. Odsúdil kňazov a biskupov, ktorí zložili prísahu na Civilnú ústavu duchovenstva, a odsúdil ajDeklaráciu práv človeka a občana, schválenú začiatkomaugusta1789. Po tomto jeho kroku sa prerušili medziFrancúzskom a Pápežskou stolicou diplomatické vzťahy. Francúzske vojská neskôr anektovali pápežské teritóriáVenaissin aAvignon na francúzskej pôde. Pápež podporoval zásah koaličných vojsk proti Francúzskej republike a na územíPápežského štátu ochotne prijímal aristokratických emigrantov.
V roku 1796 generálNapoleon Bonaparte požiadal pápeža, aby odvolal odsúdenie Civilnej ústavy duchovenstva, čo Pius VI. odmietol urobiť. Keď bol v Ríme zabitý francúzsky generálLouis Duphot, francúzske vojská pod velenímLouisa Berthiera vofebruári1798 priamo obsadili územie Pápežského štátu, zosadili pápeža a vyhlásili tzv. Rímsku republiku. Pápež sa utiahol dokartuziánskeho kláštora voFlorencii. Vmarci1799 ho dalo francúzske Direktórium uväzniť a premiestniť do pevnosti vBriançone. Neskôr bol prevezený do citadely v mesteValence. Pápež Pius VI. zomrel v tamojšom väzení a bol pochovaný na miestnom cintoríne. Až v roku1802 boli jeho pozostatky prevezené do Ríma a pochované v krypte Baziliky sv. Petra. Jehopontifikát patrí k najdlhším, ale jeho koniec zároveň k najtragickejším v dejinách pápežstva.