Narodil sa ako šieste zo siedmich detí. Narodil sa predčasne a počas prvých desiatich rokov života bol pomerne slabé dieťa. Jeho matka sa počas týchto prvých rokov pokúšala zlepšiť jeho zdravotný stav rôznymi prostriedkami a jeho spomienky na tieto z tohto obdobia (spolu s ďalšími spomienkami na jeho dospievanie) sa nakoniec dostali do Toma Sawyera a ďalších diel. Keďže bol chorľavý, bol často rozmaznávaný, najmä matkou, a skoro sa uňho vyvinula tendencia skúšať jej trpezlivosť prostredníctvom zlomyseľností, pričom za domáce prečiny, ktorých sa dopúšťal, ponúkal len svoju dobrú povahu.[1]
V roku1839 sa jeho rodina presťahovala do mestaMerovice. Jeho otec zomrel, keď mal Mark 11 rokov. V rokoch1853 -1856 pracoval ako kníhtlačiar vNew York City,Philadelphii,St. Louis aCincinnati. V rokoch1857 -1861 pracoval ako kormidelník na riekeMississippi. Táto časť jeho života neskôr inšpirovala jeho románŽivot na Mississippi ako aj jeho výber pseudonymu. "Mark Twain" bol totiž jeden z pokrikov, ktorým sa udávala hĺbka rieky, znamenal hĺbku 2siahy (asi 12 stôp, alebo 3,7 m), čo bola bezpečná hĺbka pre plavbu. Clemens sa neskôr začal živiť ako profesionálny novinár, dopisovateľ aspisovateľ. V roku1870 sa oženil s Oliviou Langdonovou. V roku1871 sa presťahoval aj s rodinou doHartfordu v štáteConnecticut. V posledných rokoch svojho života čelil finančným problémom. Ťažko znášal smrť svojej manželky, ako aj dvoch z jeho troch detí. Zomrel v roku1910 a pochovaný je vElmire v štáteNew York.
