Malone sa narodila do americkej rodiny vChicagu v štáteIllinois. Je z piatich detí, z toho dve sestry zomreli v mladom veku na zdravotné komplikácie spôsobenédetskou obrnou a jej mladšieho brata zabil blesk pri hraní golfu. S rodinou sa neskôr presťahovala doDallasu vTexase, kde aj študovala. Pôvodne sa chcela stať zdravotnou sestrou, ale počas účinkovania v školskom divadle sa začala viac venovať herectvu.
Malone prvý raz debutovala vo veku 18 rokov naBroadwayi. Objavila sa v niekoľkých vedľajších úlohách v nízkorozpočtových filmoch. V roku1946 sa objavila v detektívkeThe Big Sleep po bokuLauren Bacall aHumphreya Bogarta.
Jej najväčšia filmová rola prišla v roku1956 vo filmeWritten on the Wind. Kvôli filmu si prefarbila vlasy na blond a hrala po bokuLauren Bacall,Rocka Hudsona čiRoberta Stacka. Za svoj herecký výkon vo filme získala v roku1956 cenuAcademy Awards. Vďaka tejto hereckej skúsenosti jej boli ponúknuté množstvo výrazných hereckých úloh. Objavila sa napríklad vo filmeMan of a Thousand Faces (1957) čiTip na Dead Jockey (1957). V rovnakom roku si zahrala aj vo filmeThe Tarnished Angels, ktorý režírovalDouglas Sirk, s ktorým Malone pracovala už pri filmeWritten on the Wind.
Jej ďalšou známou úlohou bola postava Constance MacKenziePeyton Place, v rokoch1964 až1968. V roku1968 bola prepustená z natáčania po tom, čo sa sťažovala, že jej postava sa už viac v deji nevyvíjala. Maloneová žalovala spoločnosť20th Century Fox za 1,6 milióna dolárov za porušenie zmluvy. Neskôr si svoju úlohu zopakovala v televíznom filmeMurder v Peyton Place z roku1977 aPeyton Place: Next Generation z roku1985.
Dorothy Malone v roku 1958 vo filmeThe Tarnished Angels.
V roku1992 hrala matku obvinenú z vraždy, vo filmeBasic Instinct.
Počas prezidentských volieb v roku1952 sa Malone hlásila k demokratom a bola v kampani zaAdlaia Stevensona II. V roku1959 sa vydala za herca Jacquesa Bergeraca v katolíckom kostole vHongkongu. Spolu majú dve dcéry, Mimi (* 1960) a Diane (* 1962). Pár sa rozviedol8. decembra1964. Dňa3. apríla sa vydala za newyorského obchodníka Roberta Tomarkina. Ich manželstvo bolo neskôr anulované po tom, čo Malone tvrdila, že sa Tomarkin za ňu oženil len kvôli jej peniazom.
V roku1971 sa spoločne s dcérami presťahovala doDallasu vTexase, kde aj vyrastala.