Svoju kariéru započala v roku1999. Objavila sa v niekoľkých televíznych seriáloch ako napríkladAngel,Pohotovosť čiOdložený prípad. Zlom v jej kariére nastal v roku2007, keď bola obsadená do televízneho seriáluMad Men. V seriály účinkovala až do roku2015 a za jej herecké výkony si vyslúžila niekoľko hereckých nominácii a ocenení.
V roku2011 si zahrala po bokuNicolasa Cagea aCarey Mulligan v akčnom filmeDrive. Objavila sa vo filmeGinger a Rosa z roku2012. HerecRyan Gosling vytvoril postavu Billy vo filmeLost River, podľa Hendricksovej a rolu jej ponúkol.
V roku2015 prijala rolu Krissy Cates v trileriDark Places po bokuCharlize Theron aTyea Sheridana. Po tom, čo herečkaSamantha Morton odstúpila z natáčania a postava Patty Day bola voľná, bola táto rola ponúknutá Hendricksovej a rolu Krissy Cates tak získalaDrea de Matteo.
Po skončení televízneho seriáluMad Men v roku2015 Hendricksová stvárnila prostitútku v dvoch seriách seriáluAnother Period v rokoch2015 až2016, ktorého dej sa odohrával na začiatku 20. storočia.
V roku2016 si zahrala po bokuBillyho Boba Thortona,Kathy Bates aBriana Coxa v komédiiBad Santa 2. Objavila sa tiež v televíznom seriályHap & Leonard.
V roku2018 sa Hendricksová spolupracovala sMatthewom Weinerom na televíznom seriályThe Romanoffs. Bola obsadená ako jedna z hlavných rolí v komediálnom seriáliGood Girls. Koncom roku2018 Hendricksová hrala po bokuSienny Miller v drámeAmerican Woman a stvárnila ženu, ktorá pomáha svojej sestre s výchovou rodiny na vidieku vPensylvánii. Poskytla tiež hlas Gabby Gabby, v animovanom pokračovaní Disney / PixarToy Story 4 z roku 2019. O rok neskôr (2020) dabovala jednu z vedľajších postáv v animovanom filmeScoob!.
