 | |||
| (IUPAC) ime | |||
|---|---|---|---|
| (RS)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1H-izoindol-1,3(2H)-dion | |||
| Klinički podaci | |||
| Identifikatori | |||
| CAS broj | 50-35-1 | ||
| ATC kod | L04AX02 | ||
| PubChem[1][2] | 5426 | ||
| DrugBank | APRD01251 | ||
| ChemSpider[3] | 5233 | ||
| Hemijski podaci | |||
| Formula | C13H10N2O4 | ||
| Mol. masa | 258,23 g/mol | ||
| SMILES | eMolekuli &PubHem | ||
| |||
| Farmakokinetički podaci | |||
| Vezivanje za proteine plazme | 55% i 66% za (+)-R i (–)-S enantiomer | ||
| Metabolizam | Hepatički (CYP2C19)[4] | ||
| Poluvreme eliminacije | između 5 to 7 sati posle jedne doze; me menja se sa višestrukim dozama | ||
| Farmakoinformacioni podaci | |||
| Trudnoća | X(AU)X(US) | ||
| Pravni status | samo na recept | ||
| Način primene | oralno | ||
Talidomid je uveden u upotrebu kao sedativ kasnih1950-tih godina.1961. godine je povučen sa tržišta zbogteratogenosti i neuropatije. U današnje vreme postoji rastući klinički interes za talidomid, i on je uveden kao imunomodulatorno sredstvo koje se prvenstveno koristi, u kombinaciji sadeksametazonom, u lečenjumultiplog mijeloma.[5] Ispitivanja na zebrastim ribama, kokoškama,[6] zečevima iprimatima uključujući i ljude pokazala su da je ovaj lek potentanteratogen: može doći do ozbiljnih urođenih defekata ako se lek uzima u toku trudnoće.[7]
Talidomid je prodavan u brojnim zemljama širom sveta od1957 do1961, kad je povučen sa tržišta nakon što je ustanovljeno da je uzrok urođenih anomalija. Ovaj fijasko se smatrao "jednim of najvećih medicinskih tragedija modernih vremena".[8] Nije poznato koliko je tačno bilo žrtava ovoj leka širom sveta, mada se procene kreću od 10.000 do 20.000.[9] Od tog vremena za talidomid je ustanovljeno da je dragoceno lečenje za brojna medicinska stanja, i on je ponovo u upotrebi u mnogim zemljama, mada će njegova upotreba uvek biti kontroverzna.[10][11] Talidomidska tragedija je dovela do uspostavljanja mnogo striktnijeg testiranja lekova i pesticida pre nego što oni mogu biti licencirani.[12]
Za talidomid se misli da je bio razvijen uNemačkoj farmaceutskoj kompanijiGrünenthal uStolbergu blizuAachena, mada je ta tvrdnja nedavno dovedena u sumnju. Izveštaj koji je objavio Dr Martin W Johnson, direktortalidomid udruženjaArhivirano 2010-03-23 naWayback Machine-u uVelikoj Britaniji, sadrži detaljnu evidenciju koja sugeriše da je lek bio razvijen kao protivotrov nervnih gasova kao što susarin uNemačkoj1944. godine, deset godina pre nego što je Grünenthal obezbedio patent1954. godine.[13] Drugi izvori sugerišu da su ga možda prvosintetisali britanski naučnici naNotingemskom univerzitetu1949. godine.[14] Za Talidomid, koji je lansirao Grünenthal 1. oktobra1957,[15] je ustanovljeno da je efikasni sedativ i analgetik. On je bio proglašen "čudotvornim lekom" za nesanicu, kašalj, prehladu i glavobolju. Takođe, otkriveno je da je efikasanantiemetik (lek protiv povraćanja) koji ima inhibitorni efekat najutarnju mučninu, i tako su hiljade trudnica uzimale lek da ublaže simptome.[9] U vreme razvoja leka se mislilo da je mala verovatnoća da se bilo koji lek može preneti sa majke krozplacentalnu barijeru i povreditifetus u razvoju.[12]
U kasnim1950-tim i ranim1960-tim godinama, više od 10.000 dece u 46 zemalja je rođeno sadeformitetima kao što sufokomelija, kao posledica upotrebe talidomida.[16] AustralijskiakušerWilliam McBride i nemačkipedijatarWidukind Lenz su posumnjali da postoji veza između urođenih defekata i leka, i Lenz je to i dokazao1961. godine.[17][18] McBride je kasnije primio brojna priznanja uključujući medalju i novčanu nagradu prestižnog L'Institut de la Vie iz Pariza.[19]
U Velikoj Britaniji lek je licenciran1958, i od beba rođenih sa defektima, 466 je preživelo.[20] Lek je povučen sa tržišta1961, ali je tek1968, posle dugotrajne kampanje žurnalaSunday Times, kompenzaciono izravnanje UK žrtava ostvareno od straneDistillers Company Limited.[21][22] U Nemačkoj je rođeno oko 2.500 talidomidskih beba.[18]
Impakt u Sjedinjenim Državama je bio minimalan zato što jefarmakolog ilekarFrances Oldham Kelsey odbila da odobriFDA aplikaciju koju jeRichardson Merrell podneo za prodaju talidomida, sa obrazloženjem da su neophodne dodatne studije. Richardson Merrell je isporučio tablete lekarima uz razumevanje da je lek još uvek pod istragom. Sedamnaestoro dece je rođeno u SAD sa defektima.[16] Kanada je bila poslednja zemlja koja je zaustavila prodaju leka, u ranoj1962 godini.[23]
1962,američki kongres je doneo zakon kojim se zahtevaju testovi bezbednosti u toku trudnoće pre nego što lek može dobiti dozvolu za prodaju u US.[24] Druge zemlje su donele slične zakonske propise, i talidomid nije bio prepisivan ili prodavan decenijama.
Uskoro je otkriveno da samo jedan posebanoptički izomer talidomida uzrokuje teratogenost. Parenantiomera, koji su slike u ogledalu jedno drugog, imaju različite efekte[25], mada je sad poznato da "bezbedan" izomer može biti pretvoren u teratogeni izomer u ljudskom telu.[18][26].
1964 godineJacob Sheskin, profesor saJevrejskog univerziteta u Jerusalimu u Hedassah univerzitetskoj bolnici (on je isto tako bio načelnik Hansen leprozne bolnice u Jerusalimu), dao je talidomid kritično bolesnom pacijentu saerythema nodosum leprosum (ENL), jednoj bolnoj komplikacijilepre, u pokušaju da olakša njegov bol uprkos zabrane upotrebe tog leka. Pacijent je spavao satima, i bio je sposoban da ustane iz kreveta nakon buđenja. Ovaj rezultat su sledile niz povoljnih primena, a nakon toga kliničko istraživanje.[27] Jakob je pronašao da je pacijentima saerythema nodosum leprom, bolnim stanjem kože, znatno olakšan bol uz pomoć talidomida.
Dalja istraživanja koja je1991 godine sproveo Dr. Gilla Kaplan saRokfeler univerziteta uNjujorku, su pokazala da je dejstvo talidomida na lepru uzrokovano inhibicijom faktora nekroze tumora alfa, i verovalo se da bi on možda bio efikasna terapija zaAIDS. Kaplan je kroz partnerstvo saCelgen korporacijom radio na daljem razvoju talidomida za upotrebu u slučajevimaAIDSa ituberkuloze. Međutim klinička istraživanja za AIDS su bila razočaravajuća.
1994., Dr. Robert D'Amato saHarvard Medicinske Škole je otkrio da je talidomid potentan inhibitor rasta novih krvnih sudova (angiogeneze). Brojna klinička istraživanja uticaja talidomida na suzbijanje karcinoma su sprovedena na osnovu tog pronalaska, i naknadno1997. Dr. Bart Barlogie je objavio da je talidomid efikasan protivmultiplog mijeloma, i lek je naknadno odobren u SAD za upotrebu kod te vrstemaligniteta.FDA je takođe odobrila upotrebu ovog leka zaerythema nodosum lepru. Studije se sprovode da bi se utvrdila efikasnost leka naarahnoiditis i nekoliko tipovaraka. Međutim,lekari i pacijenti moraju da prođu kroz specijalni proces da propišu i dobiju talidomid (S.T.E.P.S.) da bi se osiguralo da se zbog upotrebe ovog leka ne rađaju deca sa defektima . Celgene korporacija je isto tako razvila analoge talidomida, kao što jelenalidomide, koji su znatno moćniji i ima manje neželjenih efekata – izuzev za većumijelosupresiju.[28]
