Mikroskopski nalaz u Papanikolau testu (slabo izražen promene u površinskim ćelijama, čije su citoplazme uredne, jedra blago povećana i nepravilnog oblika)
Papanikolauov test (često samoPapa-test; poznat i kaoPapa-razmaz ilivaginalni, cervikalni i endocervikalni razmaz, akr.VCE), jednostavna i bezbolna metoda ispitivanja ćelija u uzetom materijalu, sa prednje i zadnje usne i kanala grlića materice. Od uzetog uzorka se pravi citološki razmaz koji se fiksira na mikroskopskoj pločici i boji po Papanikolauovoj metodi. Posle bojenja vrši se mikroskopska analiza morfološkimh osobina ćelija u toku koje se mogu otkriti znaci zapaljenja grlića, uzročnici infekcije, dobroćudne i zloćudne ćelije i druge patohistološke promene. Papanikolauov test je metoda dopunskog ispitivanja u okviru ginekološkog pregleda koja ima za cilj rano otkrivanje prekanceroznih i kanceroznih promena ćelija grlića materice, koje prethodekarcinomu...„Od uvođenja Papanikolauova testa, stopa javljanja raka grlića maternice je opala za oko 70 posto, a životi milioni žena su produženi“...[1]
Dijagnostičku metodu[2] je1953 osmislioameričkipatolog grčkog poreklaGeorgios Papanikolau(Georgios Nicolas Papanicolaou (1883 -1962),[1] koja je po njemu dobila naziv »Papanilkolauov test«, (Papa-test, prema engl.Pap test). Papanikolau je još1928 uočio da se rak maternice može otkriti primenommikroskopa ispitujućićelije iz tkiva, nakon struganja površina unutrašnjostivagine.[1] Bilo je potrebno nekoliko desetina godina da medicinske nauke prepozna značaj Papanikolauova testa. Američka medicinska udruženja su tek1960 počela da preporučujesvojim lekarima godišnju primenu ovog testa. Papanikolau je umro (1962) samo dve godine, nakon što je je njegov test dokazao efikasnost i postao poznat kao rutinska metoda koja se primenjuje širomsveta. ...„Od uvođenja Papanikolauova testa, stopa javljanja raka grlića maternice uSevernoj Americi je opala za oko 70 posto, a životi milioni žena su produženi....Papanikolau je osmislio i poboljšani testa za otkrivanje raka želuca.“[1]
Za tumačenje rezultata Papanikolauova testa1954 godine uvedena je klasifikacija, koja se dugo koristi u ginekološkoj praksi;[3]
Papa I - uredan nalaz
Papa II - netipične zapaljenjske promene
Papa III - displazija: blaga, srednje teška ili teška
Papa IV - karcinom in situ
Papa V - sumnja na invazivni karcinom.
Dvadesetak godina kasnije1988 uveden je „nova klasifikacija“citoloških nalazagrlića materice, pod nazivom„ Betezda sistem “ (engleski:"The Bethesda System 1988"),[4] koja je revidirana tokom1991,[5][6] a zatim i2001.[7][8] i koja uključuje i opisnudijagnozu. Danas se ova klasifikacija primenjuje u mnogim zemljamasveta. Klasifikacija je ime dobila po graduBetezda (u državiMerilend) u kojem je prvi put javno prikazana.[4][9]
Papanikolauov test, često nazivan Papa-test ili cervikalni citološki pregled, je jednostavna dopunska dijagnostička metoda kojom se mogu otkriti abnormalnećelije ugrliću materice. On omogućava ranudijagnozu i pravovremenolečenje, što sprečava da abnormalne ćelije postanu maligne, postanu rak i ugroze život ženi. Redovna primena Papanikolauova testa smanjuje mogućnosti da se pravovremno ne uoče abnormalne ćelije. Ukoliko se i desi da one ne budu uočene, na nekom od narednih Papanikolauovih testova, nakon izvesnog vremena, one se mogu naći.[10]
Zato se izvođenje Papanikolauova testa, kao sastavnog dela redovnog ginekološkog pregleda, obavezno preporučuje jednom godišnje:
Seksualno aktivnim ženama
Ženama starijim od 18 godina,
U toku i nakon lečenja bolesti genitalija.
Ukoliko je medicinski opravdano test se može izvoditi na šest meseci a prema potrebi i češće, jer su istraživanja pokazala da se redovnim i pravovremenim Papanikolauovim testom i do 90% može smanjiti rizik umiranja odrakagrlića materice.
Nažalost oko 30 % nalaza Papanikolauova testa uSrbiji nije verodostojan jer ižena sa urednim nalazom može imati prekanceroznu promenu. Zbog toga u Srbiji ginekolozi obavljaju preglede u kraćem vremenskom intervalu, a najmanje jednom godišnje, sve do dva negativna, uzastopna nalaza Papanikolauova testa, nakon čega se pregledi proređuju na jednu dve i tri godine.[11]
Problem kod ovih testiranja može biti taj, što humani papiloma virusi koji su česti i prenose se seksualnim odnosom mogu prouzrokovati promene u ćelijama koje su potpuno bezopasne, a sličeprekancerozi. Da bi se tačno odredilo da li su te promene na ćelijama bezopasne ili potencijalni rak, potrebno je, napraviti nekoliko kontrolnih pregleda, sve dok rezultat testa ne postane potpuno normalan.
Američko udruženje za akušerstvo i ginekologiju (engleski:Amercian College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG))[a]2009. godine je preporučila novo Uputstvo za primenu Papanikolauova testa (koje se od2010 primenjuje uSAD iKanadi) u kome savetuje nešto drugojačije termine za primenu Papanikolauova testa (koji se razlikuju od onih uSrbiji).[12][13]
Po preporuci ovog udruženja (navedenom u njihovom Uputstvu namenjenom edukaciji žena)[13] testiranja treba radi;
Prvi put nakon navršene 21. godine. Sa testom se može početi i ranije, samo ukoliko je osoba seksualno aktivna pre 21. godine života (ili 3 godine nakon početka polnog odnosa).[14]
Od 21 do navršenih 30 godina života, na svake dve godine,
Posle navršenih 30 godina života na svake tri godine, u kombinaciji s HPV tesom, ako pacijentica;
• u anamnezi nema umerenu ili tešku displaziju
• nije zaražena virusom humane imunodeficijencije (HIV)
• ako imunski sistem nije oslabljen (npr. nakon presađivanja organa)
• ako pre svog rođenja nije bila izložena dejstvu dietilstilbestrola.
Strogo individualno ili od 65 ili 70 godine života (po tom pitanju nije zauzet jasan stav struke)[13] može se prestati sa testiranjem nakon tri normalna Papanikolauova i HPV testa u poslednjih 10 godina života, izuzev ako kod pacijentice postoje faktori rizika koji uključuju seksualnu aktivnost, sa više partnera i postojanje poremećaja u prethodnom periodu života.
Ovo Uputsvo značajno odstupa od prethodnog, koje je savetovalo da se sa testiranjem počne od 18. godine života, i izvodi najmanje jednom godišnje. Kao razlog za izmenu termina testiranja navodi se; vrlo retko obolevanje od raka grlića materice u starosnoj grupi žena između 18-21 godine života, (koja je ranije bila ciljna grupa za rano otkrivanje ove bolesti) i dosta spor razvoj bolesti koji traje više godina, što opravdava u Uputstvu predložen duži vremenski interval od godinu dana. Uputstvo je doneseno kako bi se sprečili brojni nepotrebni testovi žena koje nemaju rak grlića materice. Prema rečina dr Iglesia iz ovog udruženja...„Adolescenti su više puta tretirani za nešto što obično prolazi samo od sebe, a znamo da nepotrebni tretmani kompromituju grlić maternice i povećavaju rizik kod tinejdžerki za pojavu prevremenog porođaja u kasnijem životu.“...i u svojoj izjavi naglasio...„da iako većini mladih tinejđžerki više nije potreban Papanikolauov test, one treba da nastave sa redovnim godišnjim posetama svom ginekologu.“..[14]
Najbolje vreme za uzimanje uzorka za citološki pregled je sredina menstrualnog ciklusa (10-20 dana nakon prvog dana poslednje menstruacije). Dva dana pre odlaska na pregled žana treba da izbegava tuširanje vagine ili umetanje vaginalnih lekova, spermacidnih pena, krema ilitableta kako ne bi nastalo ispranje ili „maskiranje“ izmenjenih ćelije. Najmanje 24 časa pre pregleda ne treba imati seksualne odnose.
Aprila meseca1996, održana je Konsenzus konferencija o raku grlića maternice, koju je sazvao National Institutes of Health (NIH). Konsenzusom na ovoj konferenciji je zaključeno:
da jedna polovina lažno negativnih Papanikolauovih testova nastaje zbog neadekvatne pripreme i nepravilnog uzorkovanja materijala,
da druga polovina lažno negativnih testova nastaje zbog neuspešne identificije ili interpretacije ispravno uzetih uzoraka.
Iako je konvencionalni Papanikolauov test izuzetno pouzdan u većini slučajeva (do 80%), učesnici konferencije su zaključili da je potrebno uvođenje novih metoda prikupljanja i čitanja preparata kako bi se smanjio broj lažno negativih rezultata.[15]
Pored potrebe za osavremenjivanjem tehnike izvođenja Papanikolauova testa, novouvedeni„Betezda sistem“ (1988) klasifikacije promena nađenih u toku testiranja zahtevao je da se laboratorijki utvrdi da u uzorku postoji dovoljno ćelija grlića maternice, kako bi se rezultat vrednovao kao pozitivan. Betezda sistem nametnuo je jasno razvrstavanje uzorka testa pre njegovog očitavanja kao: *"zadovoljavajući uzorak za procenu" ili
"nezadovoljavajući uzorak za procenu."
Zato je uSAD, a nešto kasnije i u još nekim zemljama sveta, uvedana primena nove metode uzorkovanja i interpretacije materaijala sa grlića materice, koja se zasniva na tzv.„primeni pločice (slajda) sa tankoslojnim razmazom tečnosti“(engleski:Liquid-based thin-layer slide preparation) koja može olakšati traženje abnormalnih (prekanceroznih) ćelija.[16]
Kod ove metode ćelije sa grlića maternice se uzorkuju četicom, drvenom špatulom ili drugim instrumentom za prikupljanje materijala.(vidi sliku) Instrument (četkica, špatula) se zatim ispira u bočici sa tečnošću za konzervaciju (očuvanje) ćelija, i u što kraćem vremenu šalje u laboratoriju gde se priprema tankoslojni tečni preparat (staklena pločica-slajd) za vizuelno ili automatsko očitavanje rezultata,. Za automatsko očitavanje se koristeračunarski čitači, (engleski:Computer automated readers), koji daju bolje, poboljšane rezultate očitavanja nalaza. Ova tehnologija koristi specijalnimikroskop, koji prenosi sliku ćelija uračunar iračunarski program koji vrši analizu slike i u njoj traži abnormalne (prekancerozne i kancerozne) ćelije.
Dosadašnji rezultati dobijeni primenom ove metode ukazuju da je ona jednaka ili još osjetljivija nego Papanikolauov test. Brojne studije tačnosti tankoslojne razmaza tečnosti u odnosu na monoslojnu citološku metodu pokazale su:
Papanikolauov test poseduje i neke nedostatake i tehnička ograničenja, zbog čega najveća osetljivost testa nije veća od 80% (75-80%)... „To znači da u najboljem slučaju svaka peta žena koja ima predstadijum karcinoma ili rani karcinom (CIN) dobije lažno negativan (uredan) nalaz Papa-testa...“ Test je lažno pozitivan kada pokazuje promene koje objektivno ne postoje, a lažno negativan kada ne pokazuje promene koje žena ima. Iako se ne javljaju često, ovakvi (nepouzdani) nalazi mogu uzrokovati kod žene nepotrebnu zabrinutost, ili odložiti potrebno lečenje. Da bi se tačno odredilo da li su te promene na ćelijama bezopasne ili su potencijalni rak, potrebno je, napraviti nekoliko kontrolnih pregleda sve dok rezultat ne postane potpuno normalan.
Zato se u ginekološkoj praksi pored redovnih (prema potrebi i čestih ponavljanja testa) koriste i nove metode ili dopunske patohistološke metode pregleda materice.[19] U kombinaciji sa drugim metodama (kolposkopija i histologija) tačnost testa raste i do 95 posto.
Sa znacima zapaljenja eventualno i uzročnicima zapaljenja, ali bez promena u epitelnim ćelijama;
Izmenjen-patološki, kada su u nalazu otkrivene izmenjene ćelije. Izmenjen nalaz ne označava uvek pojavu karcinom, kao ni da takvo stanje bezuslovno prelazi u karcinom, mada neke od tako promenjenih (displastičnih ćelija) imaju veću verovatnoću da postanu maligne.
Skraćenice, pojmovi i klasifikacije koje se koriste u Papanikolauovu testu
Kako bi čitaocu olakšali da shvati i pravilno protumači rezultate Papanikolauova testa (koji su često zbunjujući i mogu izazvati strah kod žena) u narednom delu biće prikazane sve skraćenice i svi pojmovi i klasifikacije koje se koriste u Srbiji i u svetu za tumačenje nalaza.
Tumačenje pojmova: Cerviks (latinski:Cervix uteri) je vratmaterice,epitel je površinski slojćelija, a neoplazija je novostvoren (abnormalan rast ćelija).
Prema tomeCIN označava stvaranje abnormalnih površinskih ćelija na vratu materice.
CIN se razvrstava u tri nivoa (umeren i I – III), od kojih svaki označava debljinu zahvaćenosti epitela.
Tumačenje pojmova; Skvamozno - odnosi na tanke ćelije na spoljnoj površini vrata materice. Lezija (oštećenje) - odnosi se na abnormalno tkivo. Intraepitelna lezija - označava da su promene lokalizovane samo u površinskom sloju ćelija.
SIL se razvrstava u dve kategorije i označava kao - niski i visoki stepen oštećenja.
Niski stepenLSIL (engleski:low SIL) označava rane promene veličine, oblika i broja ćelija.
Visoki stepenHSIL (engleski:high SIL). podrazumeva prekancerozne ćelije koje se značajno razlikuju od normalnih.
Atipične skvamozne, odnosno glandularne ćelije neodređenoga značenja - (ASCUS i AGCUS)
Tumačenje pojmova; netipične skvamozne (tanke) ili glandularne (žlezdane) ćelije neodređenog značenja (engleski:ASCUS iAGCUS - atypical squamous (glandular) cells of undetermined significance), koriste se za opisivanje slučajeva u kojima nije moguće postaviti dijagnozu (zbog, npr. loše tehničke pripreme uzorka, jakog zapaljenja ili degenerativnih promena na ćelijama)
Ove abnormalnosti ne ispunjavaju uslove zaCIN, SIL ilidisplaziju. Kod prosečno 5-10 posto pacijentica nakon daljih ispitivanja se otkrivaSIL visokog stepena ili, retko, invazivni karcinom.
Cervikalni karcinom, invazivni cervikalni karcinom, invazivni karcinom vrata materice, nastaje daljim širenjem ćelija karcinoma dublje u tkivo materice ili u druga (okolna) tkiva i organe.
Vulvarna intraepitelna neoplazija (VIN) i vaginalna intraepitelna neoplazija (VaIN)
Abnormalne promene ćelija vulve i vagine slične onima na vratu materice. Zbog problem u dijagnostikovanju planocelularnog karcinoma vulve jer su njene ćelije slične normalnim rožnatim ćelijama vulve, primenjuje se ova vrsta označavanja.
Humani papiloma virus(HPV) je česta polno prenosiva bolest koja pogađa muškarce i žene. Do danas je registrovano preko 80 različitih sojeva(HPV), a većina njih ne predstavlja bilo kakav zdravstveni rizik. Međutim, neki sojevi(HPV) uzrokuju pojavu genitalnih bradavice kod muškaraca i žena. Kod žana oni mogu izazvati ćelijske promene (displazije) koje predstavljaju potencijalnu opasnost za pojavu raka grlića materice. Jedan od glavnih faktora rizika za pojavu raka grlića maternice je(HPV). Procjenjuje se da se svake godine milion novih slučajeva inficira(HPV), i da je 20% do 40% polno aktivnih žena zaraženo(HPV).[20][21]
Stanje u kojem se epitelne ćelije grlića materice svojom veličinom, izgledom i sazrevanjem razlikuju od normalnih epitelnih ćelija ali još nisu maligne označava se kaodisplazija ili prekaancerozno stanje. Displastične ćelije u sebi poseduju potencijal da postanu maligne i zato se displazija označava i kao prekancerozno stanje. Displazija se može javiti u oko 2-5% žena, a rizik prelaska u karcinom iznosi 10-15% odnosno 30-50% ako se radi o CIS.[22]
Displastične ćelije mogu biti više ili manje promenjene, pa ginekolozi razlikuju tri nivoa displazije, koji se često označavaju i terminom CIN I do III (cervikalna intraepitelna neoplazija) u zavisnosti od debljine zahvaćenog epitela ili terminom SIL (skvamozna intraepitelna lezija), koji se takođe odnosi na displastične ćelije grlića materice, (pri čemu je SIL niskog nivoa (LSIL odengleski: low grade) a SIL visokog nivoa (HSIL odengleski: high grade):
Blaga (lakša) displazija,(CIN I), (LSIL) Karakteriše se slabo izraženim promenama u površinskim ćelijama, čije su citoplazme uredne, jedra blago povećana, nepravilnog oblika, jače obojena. Jedro zauzima više od trećine površine ćelije. U ovoj displaziji može se očekivati spontano povlačenje promena u oko 50-80% slučajeva tokom prve godine, čak i uz pozitivan nalaz visokorizičnog HPV.
Umerena (srednje teška) displazija,(CIN II),(HSIL) Promene su lokalizovane u površinskim i dubokim ćelijama do dve trećine debljine epitela, pri čemu je sloj bazalnih ćelija jasno proširen sa većim brojem mitoza (umnožavanje ćelija), kao i većim brojem ćelija sa netipičnim jedrom, odnosno netipičnog izgleda. Jedro zauzima polovinu površine ćelije.
Teška displazija,(CIN III), (CIS, HSIL) ili (latinski:carcinoma in situ), koji za razliku od invazivnog karcinoma, nije probio bazalnu membranu (koja razdvaja epitel od vezivnog tkiva s krvnim i limfnim sudovima koje se nalazi ispod epitela), pa je još uvek ograničen samo na epitel. Kod karcinoma „in situ“ (CIS) znakovi normalne građe epitela i sazrevanja ćelija u potpunosti nedostaju.
Karcinom grlića materice (cervikalni karcinom, invazivni cervikalni karcinom), nastaje kada tumorske ćelije probiju bazalnu membranu i prošire se dublje u tkivo materice ili u druga tkiva i organe. Patohistološki nalaz u ovom obliku displazije karakteriše; više od dve trećine debljine epitela je zahvaćeno displastičnim promenama, promenjena jedra nalaze se u svim slojevima ćelija.
Postoji i nalaz atipičnih skvamoznih, odnosno glandularnih (žlezdanih) ćelija neodređenoga značenja (ASCUS odnosnoAGCUS) u stanjima kada abnormalnosti ne ispunjavaju kriterijume zaCIN, SIL ili displaziju. Kod prosečno 5-10% pacijentkinja s ovakvim nalazom se nakon daljnjih pretraga otkrivaSIL visokog nivoa ili, retko, invazivni karcinom.
Za tumačenje rezultata Papanikolauova testa često se koriste, neki pojmovi koji mogu biti zbunjujući.[23] Da bi se izbegli ti problemi uSAD je uvedan Betezda sistem (TBS) za klasifikaciju Papanikolauova testa, koji je osmišljen od strane Nacionalnog instituta za kancerSAD (engleski:United States National Cancer Institute (NCI)) kako bi omogućio pružanje detaljnijih informacija o rezultatima Papanikolauova testa. Sistem poboljšava komunikaciju između zdravstveni radnika koji primenjuju Papanikolauov test u dijagnostici i specijalista patologa (citologa), koji istražuju vrste ćelija grlića maternice i pružaju informacije o kvalitetu uzorka ćelija i vrsti pronađenih ćelijskih promena. Zato većina laboratorija uSevrnoj Americi i drugim zemljama sveta koristiti "Betezda sistem" kako bi opisali rezultate Papanikulauova testa.[24]
Betezda sistem za opisivanje razultata Papanikolauova sastoji se od tri glavna dela;[25]
Detaljne informacije iz opisne dijagnoze koje će biti uključene u ovu kategoriju rezultata (kod prisutne abnormalnosti u nalazu) primenom Batezda sistema date su u ovoj tabeli;
Betezda sistem za klasifikaciju Papanikolauova testa (razvrstavaje nalaza po grupama)
Nalaz
Tumačenje-opis nalaza
Normalan (negativan)
Nema znakova za rak ili prekancer
Atipične skvamozne ćelije neodređenog značenja (ASC-US)
Otkrivene su promene u ćelijama grlića materice.
Promene su gotovo uvek znak HPV infekcije, ali mogu označiti i postojanje prekancera.
ASC-US je najčešći abnormalan nalaz Papanikolauova testa.
Skvamozne intraepitelne lezije (SIL)
Abnormalne promene vide se u ćelijama koje mogu biti znak prekancera.[27]
SILniskog stepena može biti(LSIL) ili visokog stepena(HSIL). Ove ocene se odnose na ocenu displazije iCIN.
LSIL gotovo uvek ukazuje na to da jeHPVinfekcija prisutna, ali takođe može ukazivati i na blaže prekancerozne promene.LSIL je vrlo čest i obično nastaje kod nepreduzetog lečenja.
HSIL pokazuje više ozbiljnih promena. Carcinoma in situ(CIS) je težak oblikHSIL i najvjerojatnije nastaje kao rezultat napredovanja toka raka (karcinoma).
Atipične skvamozne ćelije, ne mogu se isključitiHSIL(ASC-H)
Promene u ćelijama grlića materice su pronađene. Promene nemaju jasan oblikHSIL ali bi mogle biti.
Dalje testiranje je potrebno
Atipične žlezdane ćelije (AGUC) ili atipične skvamozne, odnosno glandularne ćelije neodređenoga značenja (ASCUS i AGCUS)
Ćelijske promene koje su jasno vidljive ukazuju na prekancerozu gornjeg dela grlića materice ili tela materice.
Atipične žljezdane ćelije (ACG) uključuju: Endocervikalne ćelije (iz cervikalnog kanala). Ćelije endometrijuma. Ove ćelije se obično nalaze u maternici. Njihova prisutnost u vratu maternice može se pojaviti u menstruacije žena, ali bi bilo abnormalno u postmenopauzu žena koje nisu na hormonskoj supstitucijonoj terapiji.[28]
↑Američko udruženje za akušerstvo i ginekologiju(ACOG) je nacionalna medicinska organizacija koja zastupa više od 52.000 članova koji pružaju zdravstvenu zaštitu ženama Amerike.
↑O'Dowd MJ, Philipp EE.The History of Obstetrics & Gynaecology. London: Parthenon Publishing Group; 1994: 547
↑Georgios Nicolas Papanicolaou,Diagnosis of Uterine Cancer by the Vaginal Smear (1943, with Herbert Traut) Atlas of Exfoliative Cytology (1954)
↑4,04,1„The 1988 Bethesda System for reporting cervical/vaginal cytologic diagnoses: developed and approved at the National Cancer Institute workshop in Bethesda, MD, December 12–13, 1988”. Diagn. Cytopathol.5 (3): 331–4. 1989. PMID2791840.
↑Broder S. From the National Institutes of Health.Rapid Communication—The Bethesda System for Reporting Cervical/Vaginal Cytologic Diagnoses—Report of the 1991 Bethesda Workshop. JAMA. 1992;267:1892
↑17,017,117,2(en)Kulasingam SL, Hughes JP, Kiviat NB,et al. (2002). „Evaluation of human papillomavirus testing in primary screening for cervical abnormalities: comparison of sensitivity, specificity, and frequency of referral”. JAMA288 (14): 1749–57. DOI:10.1001/jama.288.14.1749. PMID12365959.
↑Yang GC, Alvarez II.Ultrafast Papanicolaou stain. An alternative preparation for fine needle aspiration cytology. Acta Cytol. 1995 Jan-Feb;39(1):55-60.Abstract
↑Saslow D, et al. (2002).American Cancer Society guideline for the early detection of cervical neoplasia and cancer. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 52(6): 342–362.
↑Sawaya GF, et al. (2001). Current approaches to cervical-cancer screening. New England Journal of Medicine, 344(21): 1603–1607.
↑American College of Obstetricians and Gynecologists (2008).Management of abnormal cervical cytology and histology. ACOG Practice Bulletin No. 99. Obstetrics and Gynecology, 112(6): 1419–1444.
↑Sandy Jocoy, Abnormal Pap Test Available online:[2] Posećeno5. januar2009
↑Sawaya GF, et al. (2000).The positive predictive value of cervical smears in previously screened postmenopausal women: The Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS). Annals of Internal Medicine, 133(12): 942–950.