Multipla skleroza (MS), (latinski:Sclerosis multiplex) jeneurodegenerativno oboljenje iautoimuna bolest[1] koja prvenstveno „napada“ bijelu masucentralnog nervnog sistema. Multipla skleroza zahvataaksone, dugačke produžetkenervne ćelije, na kojima pojedini dijelovimijelinskog omotačaupalno reaguju i propadaju. Stoga se multipla skleroza smatra upalnom,demijelinizirajućom bolešću izazvanom imunološkim promjenama nepoznate etiologije. Kad je određeni dio mijelinskog omotača upaljen i oštećen, prenošenje impulsa krozakson je poremećeno, usporeno ili isprekidano, zbog čega poruke izmozga dolaze na „cilj“ sa zakašnjenjem, „greškama“ ili ih uopšte nema (izostaju).Bolest je vrlo promjenljivog toka, ispoljava se neurološkimsimptomima iznacima i karakterišu je česta pogoršanja različitog stepena, koja se smjenjuju sa naglim poboljšanjimkliničke slike (remisija bolesti).Nastanak multiple skleroze prate mnogi poremećaji različitog stepena, od blage ukočenosti i otežanog hodanja, do potpune oduzetosti,sljepila, itd. U svijetu od multiple skleroze boluje oko milion ljudi i to uglavnom u razvijenim zemljama svijeta[2]. Bolest je nešto češća kod žena nego kod muškaraca (3:2).[3]
Jedan od prvih medicinskih opisa multiple skleroze dao je Wiliam Mckenzi (1791—1886), škotskioftalmolog, opisavši slučaj dvadesettrogodišnjeg muškarca kojem je prvi simptom bolesti bio poremećaj vida, a pomoć uLondonu je potražio nakon pojaveparalize. Ubrzo su se kod ovog bolesnika razvili i poremećajgovora (dizartrija) i urinarna inkontinencija (nemogućnost zadržavanja mokraće). Svisimptomi bolesti nestali su nakon dva mjeseca, ali su se, znatno pojačani, ubrzo ponovo pojavili.
Multiplu sklerozu, kao posebnu bolest, prvi put je1868. opisao[4]francuski neurologJean-Martin Charcot (1825—1893).[5] Patološke nalaze u svojim istraživanjima multiple skleroze Charcot naziva skleroza sa plakovima ((fr)). Tri osnovnasimptoma multiple skleroze, koja su poznata pod općim nazivomCharcotovtrijas simptoma, su:nistagmus,tremor i „pjevajući“govor -dizartrija (što nije tipično samo za multiplu sklerozu). Kod ovih bolesnika Charcot je primjetio i promjene ukognitivnim funkcijama opisavši ih kao „značajno slabljenje pamćenja“ i „lagani gubitak ideja“ .[6]
I drugi stručnjaci prije Charcota opisivali susimptome, ilustrovali promjene ikliničku sliku multiple skleroze. Najznačajniji među njima su britanski profesor Robert Carswell (1793—1857) i francuski profesor anatomske patologijeJean Cruveilhier (1791—1873), ali nijedan od njih nije opisao multiplu sklerozu kao zasebnu bolest.[4]. Nakon Charcotovog opisa multiple skleroze, posebne slučajeve ove bolesti opisali su još iEugène Devic (1858-1930), Jozsef Balo (1895—1979), Paul Ferdinand Schilder (1886—1940) i Otto Marburg (1874—1948).
Jedan od prvih književnih opisa multiple skleroze nalazimo u dnevniku Fridriha Augusta Estea (1794—1843). Este je od multiple skleroze obolio u dvadesetosmoj godini života, a prvi simptom je bio smanjenje oštrine vida:[7][8]
U decembru1822. putovao sam iz Ramsgejta uškotske planine na nekoliko dana da obiđem sina. Kad sam stigao on je već bio umro... Ubrzo nakon sahrane, morao sam da pročitam primljena pisma i napišem odgovor svima koji su mi pisali, ali vid mi je bio tako oštećen da sam manje predmete vidio zamagljeno. Zbog slabog vida uopće više nisam mogao da čitam i pišem. Ubrzo sam otputovao uIrsku i vid mi se oporavio bez ikakvih lijekova, a meni se povratila snaga i jasnoća vida.[9]
Međutim, ubrzo su se javili mnogi tipični simptomi bolesti kao što su dvostruke slike, slabost nogu i obamrlost:
Na moje iznenađenje,17. oktobra1827. primjetio sam (uVeneciji) obamrlost ili gubitak jasnoće osjećaja u regiji iznad lijevog oka. UFirenci mi se pogoršao vid. Šestog novembra počeo sam da vidim duple slike. Svako oko vidilo je posebnu sliku. Dr Kisok pretpostavlja da je uzrok tome višakžuči: postavili su mi dvije pijavice i primjenili su ispiranje crijeva, nakon čega sam povraćao, a dva puta sam i teško krvario. Stanje vida se popravilo i dvostrukih slika više nije bilo. Počeo sam i otežano hodati. Nova bolest je uzimala maha. Svaki dan sam bio sve slabiji. Tupost i senzorni poremećaji javili su se u predjelu trtice i perineuma. Oko 4.decembra snaga u nogama mi se potpuno povratila. U tom neobičnom stanju slabosti bio sam oko 21 dan.[9]
Mapasvijeta koja pokazuje da rizik (učestalost) MS, raste sa porastom udaljenosti odekvatora;
visok rizik
moguć visok rizik
nizak rizik
moguć nizak rizik
razlika između sjevera i juga
drugi rizici
Multipla skleroza se može pojaviti u svakom životnom dobu, mada se najčešće javlja, između 20. i 40. godineživota. Trenutno usvijetu oko 2,5 miliona ljudi boluje od ove bolesti. Multipla skleroza se obično pojavljuje kod odraslih osoba u tridesetim godinama, ali je njena pojava moguća i kod djece mlađe od 15 godina.[10] Kod djece, odnos oboljevanja od ove bolesti između polova može biti 3:1 (tri djevojčice na jednog dječaka).[11] Primarno progresivni podtip bolesti je češći kod oboljelih osoba počev od pedesete godine života. Kao i kod mnogihautoimunih bolesti[1], procenat oboljelih od multiple skleroze viši je u ženskoj populaciji, s tendencijom ka rastu.[10][12] Kod djece, odnos oboljelih među muškarcima i ženama je još izrazitiji (3:1), dok iznad pedesete godine starosti, multipla skleroza zahvata muškarce i žene gotovo podjednako.[13]
Kod multiple skleroze postoji epidemiološki vidljiva razlika u oboljevanju između stanovnika južne i sjevernehemisfere, a bolest se mnogo manje javlja kod ljudi koji žive u bliziniekvatora.[10] Multipla skleroza je pet puta učestalija u klimatskim uslovima koji vladaju u sjevernim djelovimaSjedinjenih Američkih Država,Kanadi iEvropi nego u tropskim regijama i naDalekom istoku.Klima,sunce i uzimanjevitamina D, navode se u brojnim istraživanjima kao mogući razlozi postojanja razlike u učestalosti MS u odnosu nageografsku širinu.[14] Međutim, postoje i neka važna odstupanja izmeđusjevera ijuga, kao i promjene u stopamaprevalence tokom vremena. U cjelini gledano, ovaj trend se polako sve više gubi.[10] To znači da se ostali faktori, kao što su brojniekološki faktori okoline igenetika, trebaju uzeti u obzir pri tumačenju porijekla multiple skleroze u današnje doba.[10] U pojedinim regijama, koje karakteriše veća učestalost multiple skleroze, nekeetničke grupe imaju niži rizik razvojabolesti, gdje spadaju;Semićani,Laponci,Turkmeni, američkiIndijanci,kanadski Huteriti,Afrikanci, inovozelandski Maori.[15],
Najugroženijinarodi irase od multiple skleroze su evropski narodi. Ugroženost je manja kodcrne rase za 50%, dok je prevalenca MS najniža kodmongoloidnih naroda[16]. Najveću prevalencu multiple skleroze u svijetu imaju stanovniciŠkotske.[17]
Ekološki faktori kojima je organizam bio izložen udjetinjstvu mogu imati veći uticaj na eventualnu pojavu i dalji tok multiple skleroze, kod oboljele osobe u njenom kasnijem životnom razvoju. Nekoliko studija sprovedenih kodmigranata pokazuju da ako se migracija dogodila prije 15 godine starosti, ona stvara predispoziciju za razvoj multiple skleroze. Ako se migracija desila nakon 15 godine starosti, migrant zadržava osjetljivosti zemlje svog porijekla.[10][18]
Na pojavu multiple skleroze također utičegodišnje doba u kome se osoba rodila. Zbog nedovoljne izloženostisuncu i oskudnog generisanja i unosavitamina D, pojava multiple skleroze je učestalija kod osoba rođenih u manje sunčanim mjesecima.[19]
Prema istraživanjima sprovedenim uHolandiji,stres povećava rizik od pogoršanja postojećih ili pojave novihsimptoma bolesti, što direktno utiče i na uvećanje stepena invalidnosti bolesnika. Kod 73 bolesnika sa MS čiji su razvojljekari redovno pratili, zabilježeno je 457stresnih događaja (koji su uključivali stres na poslu, financijske probleme ilismrt nekog od bliskih članova porodice). Nakon tih događaja, zabilježena je pojava 134 pogoršanja kod 56 bolesnika, i 136 infekcija kod 57 bolesnika. Stres je bio povezan sa dvostruko većim rizikom od pogoršanja postojećih ili pojave novihsimptoma bolesti, ali u ovoj studiji nije bilo dokaza o pogoršanju infekcija poslije stresnih događaja.
Kodbolesnika koji nemaju teškesimptome iliznake bolesti, stopamortaliteta nije značajno povećana.[20] Prosječan životni vijek bolesnika sa multiplom sklerozom je šest do deset godina kraći nego kod zdravih osoba, i prvenstveno zavisi od životnog doba (starosti) bolesnika u momentu pojave prvih simptoma bolesti.[21] U posljednjih nekoliko desetina godina, na osnovu brojnih izveštaja iz mnogih zemaljasvijeta, primjećen je značajan padsmrtnosti od multiple skleroze.[20][22]
Razne teorije pokušavaju da objasne uzrok nastanka multiple skleroze kombinacijom poznatih podataka osimptomima bolesti i brojnim istraživanjima. Prema dosadašnjim saznanjima njena pojava je najvjerovatnije rezultat interakcije (kombinovanog dejstva) ekoloških faktora sredine i genetske predispozicije, međutim do danas ovi faktori nisu jasno definisani.[13][23][24][25]
HLA regijahromozoma 6. Promjena u ovoj regiji povećava vjerovatnoću oboljevanja od MS.
Iako multipla skleroza nijenasljedna bolest, kod ovih bolesnika postoji određena nasljedna sklonost, u pogledu načina razvoja bolesti. Ako među najbližim rođacima ima oboljelih od MS, osoba iz te porodice, posjeduje 1-3% veću vjerovatnoću za dobijanje bolesti. Rizik oboljevanja od MS je veći među rođacima osobe sa bolešću nego u općoj populaciji, a posebno je izražena kod braće i sestara, roditelja i djece.[26] Kodjednojajčanih blizanaca,[27] vjerovatnoća da će i drugi dobiti multiplu sklerozu je oko 30%. Koddvojajčanih blizanaca ta vjerovatnoća je oko 4%, a kada je jedan od blizanaca ženskog pola i manja. Činjenica da jednojajčani blizanci ne oboljevaju u 100% slučajeva, pokazuje da bolest nije isključivo genetski uslovljena. Ova činjenica sugeriše na značaj, genetske predispozicije koja se nalazi pod kontrolom višegena. Pored toga najveći rizik od oboljevanja nose rođena braća i sestre, dok je rizik mnogo manji za njihovo potomstvo.[10][28]
Osim porodičnih karakteristika, prisustvo specifičnihgena je povezano sa MS. Razlike su u ljudskomleukocitnom antigenu HLA. Specifični sastav HLA grupegena uhromozomu 6, koji služi kao glavnihistokompatibilni kompleks MHC kod ljudi, se zna da ima uticaja na vjerovatnoću oboljevanja od MS.[26]
Najpouzdaniji dokaz za to je povezanost između MS i specifičnihgenskih promjena, ekspresije antigena klase II glavnoghistokompatibilnog kompleksa MHC - ((en)) naćelijama u predjelu lezije, definisanih kaoDR15 iDQ6. Druga istraživanja su pokazala zaštitno dejstvo pojedinih gena, kao što suHLA-C554 iHLA-DRB1-*11.[10] Nedavne genetske populacione studije, pokazale su postojanje 8 do 10 još neizdvojenih genetskih lokusa, potencijalnih kandidata za MS.
Zato se danas smatra da je genetska osnova MS rezultat interreakcije između brojnih činilaca (još nedovoljno jasne) povećane osjetljivosti i, mogućeg, postojanjagena otpornosti. Imunološki,epidemiološki i genetski dokazi podržavaju stav da je izloženost genetski predodređene osobe faktoru ili faktorima okoline tokom djetinjstva,(možda nekim od uobičajenihvirusa), s vremenom dovodi do imunoposredovane inflamatorne demijelinizacije.
Genetska predispozicija može objasniti samo dio epidemioloških razlika u učestalosti MS, kao što su visokaučestalost bolesti u nekim porodicama, odnosno smanjeni rizik zavisnosti o genetskim uticajima kod udaljenih srodnika, ali ne objašnjava pojavu MS u drugim slučajevima, kao što su promjene u riziku oboljevanja, koje nastaju tokom migracija pojedinih osoba u ranim godinama života.[23]
Objašnjenje za ovaepidemiološka otkrića može biti u činjenici da je nastanak MS, možda radije povezan sa zajedničkominfekcijom, nego sa nekim rijetkim patogentskim mehanizmom.[23] Tokom istraživanja ove bolesti razvijeni su različitihipotetski mehanizmi koji pokušavaju da objasne uzroke pojave MS.
Higijenska hipoteza, tvrdi da su oboljele osobe od MS, tokomdjetinjstva bile izložene dejstvu raznih patogenih faktora, koji su stimulisali autoimune reakcije u organizmu podložnih pojedinaca, kod kojih se sa godinama (starenjem), stvorio uvećan rizik da njihov organizam reaguje na infekciju izazvanu brojnim zaraznimmikroorganizamima.[23]
Hipotezaprevalence, tvrdi da je MS uzrokovana patogenimmikroorganizmima, što objašnjava veću učestalost oboljevanja od MS u pojedinim područjimasvijeta, regijama ilidržavama. Prisustvo ovih patogena u pojedinim područjima je češća pojava kod pojedinaca kod kojih oni uzrokuju asimptomatske, perzistentne (stalne)infekcije, ali samo u nekoliko slučajeva i mnogo godina nakon inicijalne infekcije ovi patogeni uzrokuju demijelinizacijunervnih ćelija i pojavu MS.[23]
Potencijalnivirusi koji mogu biti povezani sa MS, su ljudskiherpes virusi,[31] koji se ulikvoru MS bolesnika mogu pronaći u obliku varičela herpes zoster (izazivača vodenih boginja). Od ostalih mogućih MS uzročnika, najviše se pažnje daje ljudskim endogenimretrovirusima i hlamidofilima, iz grupehlamidija, koji su izazivačipneumonije (((lat.))).[31][32][33][34][35][36]
Multipla skleroza je češća kod ljudi koji žive dalje odekvatora. Uvećan rizik od MS je povezan sa smanjenim izlaganjemsuncu.[24] Smanjena proizvodnja i manji unos vitamina D glavni su biološki mehanizmi koji objašnjavaju povećan rizik oboljevanja među ljudima koji su manje izloženi sunčevoj svjetlosti.[24]
Multipla skleroza ne povećava rizik od komplikacija tokomtrudnoće. Nije se pokazalo u medicinskoj praksi, da postoji, značajno povećana, učestalost prijevremenihporođaja, rađanja nedonoščadi, urođenih malformacija ili ranesmrtinovororođenčeta kodtrudnica sa MS.
Istraživanja koja su sprovedena kod 18,8 miliona rođene djece u 38 država, uključujući i novorođenu djecu, na 10.000 žena sa MS, otkrila su sljedeće razlike između grupe zdravih i žena oboljelih od MS;[37]
Među ženama sa MS, 2,7% fetusa pokazivalo je znake snižene tjelesne mase-nedonošenost, (mjereno ultrazvukom), u poređenju sa 1,9% fetusa kod drugih žena.
Vjerovatnoća neophodnosticarskog reza kod žena sa MS takođe je nešto viša i iznosi 42%, u poređenju sa 33% kod drugih žena.
Žene sa MS imale su nižu stopu komplikacija u trudnoći nego žene koje su imale prije trudnoćedijabetes.
Poznato je datrudnoća povoljno djeluje na tok multiple skleroze, i da smanjuje rizik od pogoršanja, što je naročito izraženo u prvom trimestru trudnoće. S druge strane, rizik od pogoršanja MS raste neposredno poslije porađaja, naročito u prva tri mjeseca poslije porođaja. Nije pokazano da su pogoršanja MS tokom trudnoće i poslije porođaja teža u odnosu na druga pogoršanja tokom bolesti. Međutim, uvijek su mogući i izuzeci. Dugoročno gledano, broj trudnoća i način porođaja nemaju uticaja na razvoj bolesti i njeno napredovanje. U svakom slučaju, žene sa multiplom sklerozom, naročito one sa blagim neurološkim ispadom treba ohrabriti da osnuju porodicu što ranije zbog progresivnog toka bolesti.[38]
Osobe koje imaju jedan od sljedećihautoimunih poremećaja posjeduju veću vjerovatnoću da će se kod njih, kao komplikacija osnovne bolesti, razviti multipla skleroza.[39]
Inicijalni uzrok ili uzroci za nastanak MS nisu poznati, ali se smatra da patogeneza bolesti podrazumjeva imuno posredovanu inflamatornu demijelinizacju i oštećenje aksona.[40]Demijelinizacione bolesti u koje spada i multipla skleroza su ona patološka stanja pri kojima dolazi do oštećenja mijelinske opne koja obavija nervna vlakna u mozgu i kičmenoj moždini ili na perifernim živcima. Zato je glavni patofiziološki mehanizam u multiploj sklerozi poremećaj strukture mijelinske opne nervne ćelije, i narušavanje neuroloških funkcija u organizmu oboljele osobe.[28] Patohistološki pregled mozga u bolesnika sa MS pokazuje najznačajnije osobine patološkog procesa.[40]
Intenzivno umnožavanje (perivaskularna infliltracija), CD4 Tlimfocita izvancentralnog nervnog sistema, kao i infiltracija CD4 T aktiviranihlimfocita imonocita ucentralnom nervnom sistemu, je osnovni pokretač bolesti. Ove ćelije su izuzetno zavisne od sinteze purinskih i pirimidinskih nukleozida,molekula neophodnih za normalno odvijanje procesadiobe ćelija. Ovim patofiziološkim mehanizmomimuni sistem greškom uništava mijelinsku opnu aksonanervnih ćelija, što ima za posljedicu upalu i odvajanje mijelina od aksona, i pojavu demijelinizacije.[28]
Ekspresijuantigena klase II glavnoghistokompatibilnog kompleksa MHC ((en)) naćelijama u predjelu lezije.
povezanost između MS i određenih alotipova klase II histokompatibilnog kompleksa MHC
klinički odgovor bolesnika sa MS naimunomodulatornu terapiju. Stanje bolesnika se popravlja na imunosupresivnu, a pogoršava na terapijuinterferonom gama IFN, koji stimuliše imuni odgovor,
sličnosti između MS i eksperimentalnogalergijskogencefalomijelitisa EAE. To je eksperimentalni životinjski model u kojem ponavljane epizode inflamatornedemijelinizacije mogu biti podstaknute unošenjemproteina mijelina, poput mijelina baznog proteina, ili proteolipidnog proteina, na osjetljivim životinjama.
Veoma slično izolaciji oko električnih žica, mijelinska opna je izgrađena od (20%)proteina i (80%)mastii, koje su poznate pod nazivom lipoproteini. Mijelinska opna, osim što ima ulogu zaštite nervnog tkiva, ima i jednu vrlo važnu ulogu omogućavanja vrlo brzog širenjaelektričnog impulsa kroz nervna vlakna.[28] Nervni (električni) impuls se širi nervnim vlaknom koje ima neoštećenu mijelinsku opnu veoma velikombrzinom, što obezbjeđuje normalnu funkcijunervnog sistema čovjeka. Značaj mijelinske opne se najbolje može uočiti kodnovorođenčadi, gdje zbog nepotpunog razvoja i nedovoljne zrelosti nervnog sistema mnogi nervi nemaju zrele mijelinske opne pa su njihovi pokreti nezgrapni, ispunjeni trzajima i primjetnom neusklađenošću.
Kod bolesnika sa multiplom sklerozom,imuni sistem greškom uništava mijelinsku opnu aksona, što ima za posljedicu upalu i odvajanje mijelina od aksona, (demijelinizacija). Ovaj proces se odvija kroz dvije faze:
Prva faza (faza upale) bolesti, karakteriše se ulaskom senzibilizovanihlimfocita unervni sistem i izlučivanjem upalnih faktora.[28]
Druga faza (demijelinizacijska faza) bolesti, nastaje pod uticajem upalnih faktora koji dovode do stimulacijemakrofaga, koji svojim dejstvom dovode do uništavanja mijelinske opne, koja postaje nagrižena (pokidana), i koju karakteriše pojava neuroloških simptoma.[28]
Mijelinska opna nervne ćelije, djeluje kao izolator i omogućava brzo provođenje električnih impulsa duž nervnih vlakana. URanvierovim čvorićima[a], mijelin je prekinut i ne dozvoljava prolaz jona i rastvora. Raspad mijelinske opne izaziva kašnjenje u provođenju električnog impulsa kroz akson neurona (živaca). Kod zdrave osobe pojedinačna brzina provođenja aksona je 100–120 m/sec dok kod pojedinih bolesnika od multiple skleroze brzina pada postupno do 5 m/sec. Smanjenje brzine provođenja nervnih impulsa kroz demijelinizovana nervna vlakna, je odgovorno za pojavu simptoma i znakova bolesti, što se klinički menifestuje zamagljenjem vida, trnjenjem u udovima ili u trupu, osjećajem gubitka snage u udu ili udovima, i drugim postupnim pogoršanjem.
U ranoj fazi bolesti, dalja usporavanja provođenja mogu nastati zbog otoka (edema) tkiva, koji može biti smanjen u ovim fazama, kada se neurološki poremećaji mogu izgubiti paralelno sa reapsorpcijom otoka (edema). Određeno vrijemećelije koje stvaraju mijelin (oligodendrociti) imaju sposobnost obnavljanja oštećene mijelinske opne, zbog čega su neurološki simptomi u početnoj fazi bolesti najčešće prolazni. Obnovljeno, remijelizovano nervo vlakno najčešće normalno provodi nervne impulse, ali u stanjima povišene tjelesne temperature, povišene temperature sredine ili prijemora, prijenos impulsa, najčešće postaje nedovoljan, i kroz nervna vlakna uspješno prolaze samo signali manje frekvencije (učestalosti), što se manifestuje pogoršanjem simptoma ili pojavom simptoma koji su prethodili remijelinizaciji. Takva se stanja zovu pseudorelapsi.[28][40]
Kada je progresija bolesti praćena težim stepenom uništenja mijelinske opne, neurološki deficit (simptomi iliklinički znaci) ostaju prisutni u istom intenzitetu, ne povlače se, jer zbog trajnih oštećenja ne postoji mogućnost oporavka takvihbolesnika. Česteupalne reakcije na kraju uzrokuju nepopravljivo oštećenjeaksona sa razvojem trajnih neuroloških simptoma, koji postepeno napreduju. Takav razvoj bolesti upućuje na degenerativnu fazu bolesti u kojoj više nema regresije ili oporavka formiranih kliničkih poremećaja.
Ukoliko se demijelinizacija (oštećenje mijelinske opne) odigra u dijelu nervnog sistema koji prenosi informacije izmeđumišića imozga, tada mogu nastati problemi sa pokretljivošću bolesnika. Ako se proces demijelinizacije dešava na nervima koji prenose senzorne informacije kamozgu, multiplu sklerozu karakterišu poremećaji senzornih funkcija, kao što jevid.
Ranisimptomi iznaci multiple skleroze su obično blagi, zbog kojih oboljela osoba najčešće u početku ne traži medicinsku pomoć niti mišljenje specijaliste, a sami simptomi dođu i prođu, tako da ponekad tek nakon drugog ili nekog od narednih napada ljekar od bolesnika saznaje da je pacijent i ranije imao tipične početne simptome ove bolesti koji su nestali nakon nekoliko dana.[41]
Početnisimptomi multiple skleroze često su duplivid, mješanjecrvene izelene boje ili čaksljepilo na jednomoku. Neobjašnjivi vidni problemi obično se poboljšavaju tek u višim stadijumima bolesti.
Kod većine bolesnika sa multiplom sklerozom javlja se i slabostmišića u udovima i problemi sa koordinacijom iravnotežom u toku bolesti. Umor može biti izazvan fizičkom iscrpljenošću koja se može otkloniti odmaranjem, mada ovaj simptom takođe može poprimiti formu stalnog umora. Mnogi bolesnici imajusimptome kao što su neosjetljivost,svrab kože, trnci (osjećaj mravinjanja), dok drugi mogu osjećati bolove. Teškoćegovora,tremor ivrtoglavica su često prisutne tegobe. Oko polovine ljudi sa multiplom sklerozom ima kognitivne teškoće poput poremećaja: koncentracije,pažnje,pamćenja, teškoće rasuđivanja i takvi simptomi su često blagi i obično se previđaju i zanemaruju.[41]
Depresija koja je povezana sa kognitivnim problemima drugo je zajedničko obilježje oboljelih od multiple skleroze. Oko 10% bolesnika pati od težih psiholoških poremećaja. Kod 60% oboljelihtoplota može uzrokovati privremeno pogoršanje mnogihsimptoma multiple skleroze. U tim slučajevima smanjenje toplote eliminiše ove probleme. Zbog toga plivanje može biti dobro za ljude s multiplom sklerozom.
Simptomi iznaci multiple skleroze zavise od lokalizacije promjena i jačine upale mijelinskog omotačaaksona. To je razlog zbog čega su simptomi multiple skleroze toliko različiti i zašto ih je teško predvidjeti. Budući damozak ikičmena moždina imaju velik rezervni kapacitet, mnoga područja upale mijelinskog omotača neće dati nikakvesimptome. Na mjestima nestanka mijelinskog omotača nastaju ožiljci koji se nazivaju skleroza, plak ili lezija.[41]
Tok bolesti je raznolik i nepredvidiv. Karakterišu ga izmjene, faze pogoršanja (egzacerbacije) i faze mirovanja (remisije) bolesti. U početku remisije mogu trajati mesecima i godinama, čak i više od 10 godina. Kod bolesnika koji imaju česte napade bolesti, pogotovo ako se bolest pojavi u srednjim godinama, tok bolesti može biti izrazito brz i u kratkom periodu dovesti do razvoja invalidnosti.[41]
Klinički znaci i simptomi koji se pojavljuju u multiploj sklerozi mogu uzrokovati poremećaje vida, senzorne poremećaje, poremećaje koordinacije pokreta i ravnoteže, poremećaj mokrenja, defekacije i seksualnih funkcija, intelektualnih funkcija itd. Nikada jedan bolesnik nema sve simptome, a takođe se neki simptomi pojavljuju češće u ranoj fazi bolesti, dok simptomi otežanog kretanja, povećanog tonusa mišića u nogama, smetnje mokrenja i nestabilnost u hodu i stajanju češće nastaju u kasnijoj fazi bolesti.[41]
Prikaz kliničkih znakova i simptomi koji se javljaju u multiploj sklerozi[41]
Nekoordinisani (nevoljni) pokreti očnih jabučica • Skretanje pokreta očnih jabučica u pojedinim pravcima • Zbog čega nastaje dvostruko viđenje i nistagmus
Mišićna slabost • Monopareza (slabost jednog od udova) • Parapareza (slabost nogu) • Hemipareza (slabost jedne od strana tijela) • Tetrapareza (slabost sva četiri uda)
Budući da je multipla skleroza jako nepredvidiva bolest, važno je da bolesnik zna razvrstati osjećaje povezane sa njom, jer različiti osjećaji mogu doći i nestati zajedno sa simptomima. Važno je da on te svoje osjećaje podjeli sa svojom okolinom, ponekad i svojim ljekarem. Multipla skleroza je bolest koja oboljelog čini frustriranim, već samim time što ona unosi drastične promjene u ljude, njihov život i porodicu.Strah,tuga,ljutnja istid, samo su dio svih onih faza kroz koje prolazi bolesnik i njegova porodica nakon postavljanja dijagnoze multiple skleroze. Sa njima sebolesnik i njegovaporodica trebaju nositi, ali bolesnici trebaju naučiti da kada taj teret postane pretežak, zatraže pomoć sredine idruštva, a prije svega, ljekara ali i specifičnih organizacija i udruženja kao što su Društva multiple skleroze.[42]
Oko 50-90% bolesnika sa MS pati od seksualnih poremećaja.[43][44], Ovi poremećaji mogu biti posljedica organskih smetnji zbog paralize mišića u genitalnom predjelu, ili zbog oštećenja živaca koji obezbeđuju refleksne nadražaje za pokretanje seksualnih funkcije (npr. za erekciju). Takođe kao posledica MS javlja se i spasticitet butnih mišića nogu i karlice što može otežati ili onemogućiti polni snošaj. Smanjena funkcija vlaženja genitalija kod žena oboljelih od MS može izazivati jak bol tokom polnog odnosa.[45]
Svi ovi poremećaji organske prirode ispoljavaju snažan psihički uticaj, koji još više koči seksualnu aktivnost bolesnika, a on sve više psihički pati. U bolesnika se javlja konstantan umor ili depresivna epizoda direktno povezana sa gubitkom libida, a česti društveni konflikti bolesnika sa okolinom, njegova izolacija i sram od svoje bolesti mogu još više uticati na seksualnost u MS. Takođe treba napomenuti da i lijekovi koji se koriste u sklopu liječenja, mogu izazvati seksualne disfunkcije i dovesti do gubitka libida.[46]
Višebolestinervnog sistema može imati sličnesimptome. Samo pravilnim pristupom i praćenjem bolesnikaljekar može postaviti dijagnozu MS. Ona se najčešće ne postavlja pri prvoj posjetineurologu - jer ne postoji jednostavan nalaz, ili jedan test, koji će definitivno potvrditi ili isključiti MS.
Dijagnostika kliničkihsimptoma karakterističnih za MS se temelji na sljedećim pouzdanim postupcima za dijagnozu;
Multipla skleroza: Pokazuje razlike umozgu u različitim vremenskim intervalima. Svjetla mjesta unutar tkiva mozga ukazuju na aktivna oštećenja.
U potvrđivanju kliničke slike multiple skleroze, ovo je najpouzdanijadijagnostička metoda, kojom se mogu vidjeti plakovi demijelinizacije unervnom sistemu.Magnetna rezonanca (MR) je relativno nova dijagnostička metoda koja se primjenjuje od1980-tih godina, i kojom se pomoćuelektromagnetskih talasa niske energije, snima stanje pojedinih dijelova nervnog sistema (mozak i moždanikrvni sudovi,kičmeni stub,kičmena moždina itd.). (MR) je bitna u dijagnostici multiple skleroze, jer se njenom primjenom mogu otkriti promjene (lezije) u mozgu ili kičmenoj moždini koje upućuju na ovu bolest. Na snimcima načinjenim tokom snimanja vide se bijela okruglasta do ovalna područja u normalno sivom prikazumozga ilikičmene moždine. Ta bijeličasta oštećenja, zapravo najčešće prikazuju kolekcijuvode, koja je prodrla u područje oštećene mijelinske opne. Opna je hidrofobna, pa njenim oštećenjemnervno tkivo, koje je hidrofilno privlači vodu.[47]
Demijelinizacijska oštećenja u multiploj sklerozi nisu podjednako raspoređena u svim djelovimanervnog sistema. Ona su najčešća u području oko moždanih komora, u dijelu mozga koji se spušta premakičmenoj moždini i nosi nazivmoždano stablo, umalom mozgu, a često i uočnom živcu, i vratnom dijelukičmene moždine. Postoji pretpostavka da su demijelinizacijska oštećenja lokalizovana na spomenutim mjestima zbog imunološki ili hemijski drukčije strukture mijelinske opne.[48]
Klinički simptomi iMR nalaznervnog sistema se razlikuju kod bolesnika sa multiplom sklerozoma u početnoj, i u kasnijoj fazi bolesti.[49]
Faza upale bolesti je početna faza bolesti koja se karakteriše upalnim demijelinizacijskim oštećenjima na tipičnim lokacijama, koje su vjerovatno vezane za karakteristične osobine mijelinske opne u tim područjima.
Degenerativna faza, koja se javlja u kasnijoj fazi bolesti, ima sljedeće karakteristike: Upalni proces se smiruje, mijelinska opna na mjestima oštećenja blijedi zbog remijelinizacije ili je ožiljkasto promjenjena, i nema novih demijelinizacijskih oštećenja. U toj fazi bolesti zbog mijelinskog oštećenja postupno nastupa i oštećenje samih nervnih ćelija, i potpornih ćelija, oligodendrocita, koji su „izmučeni“ bolesnim procesom i stalnim obnavljanjem mijelina. Ukupni volumen mozga se smanjuje te dominiraju znaci atrofije mozga i naročito kičmene moždine. Upravo se taatrofija vratne kičme smatra jednim od glavnih razloga otežanog hoda kod bolesnika sa multiplom sklerozom. Zbog razvoja atrofije, ta faza bolesti je i dobila naziv degenerativna faza.
Kako multipla skleroza zahvatacentralni nervni sistem, a kako je očni živac izdanak dijela centralnog nervnog sistema, on je vrlo osjetljiv na demijelinizaciju izazvanuupalom, čak i u slučajevima kada bolesnik nema subjektivnih simptoma oštećenja vida. U većini laboratorija normalna latenca vidnihevociranih potencijala (VERP) je manja od 105 m/s. Produžena latenca (odloženo slanje nadražaja) ukazuje na poremećaj u optičkom nervu, na onoj strani tijela na kojoj je registrovana usporena brzina sprovođenja vidnog nadražaja.
Ispitivanje vidnih evociranih potencijala sprovodi se u zamračenoj prostoriji izolovanoj od buke gdje bolesnik sjedi i gledatelevizijski ekran na kome je prikazanašahovska ploča. Crni i bijeli kvadratići na ploči naizmjenično svijetle u određenim vremenskim razmacima, što je vidni nadražaj koji u vidu električnog impulsa putuje od oka prema mozgu. Na bolesnikovu glavu su postavljene elektrode koje prate i registruju električne impulse do dolaska u potiljačni moždani režanj, gdje se ti nadražaji svjesno prepoznaju. Svako se oko ispituje zasebno. Pri tome je važno da osoba koja nosi naočale ilileće ispitivanje obavi sa njima.[51]
Sporije sprovođenje električnih impulsa pri poređenju sa nalazom zdravih ispitanika iste životne starosti može da izazove upalna, demijelinizacijska oštećenja vidnog živca. U multiploj sklerozi sprovođenje impulsa je usporeno zbog oštećenja mijelinske opne. Za dijagnozu MS-a značajna je i pojava produžene latencije (odloženog odašiljanja) nervnog impulsa.[52]
Istraživanja su pokazala da se kod više od 80% bolesnika sa multiplom sklerozom manifestuje usporenje provođenja, koje se dijagnozira upotrebom (ERP-a). Međutim (ERP) primjene se nisu pokazale korisnim u praćenju progresije bolesti, ili odgovora na terapiju.[40]
To je dijagnostički postupak koji obuhvata uzimanje i analizulikvora, (moždane tečnosti koja se stvara u moždanim komorama, i cirkuliše oko mozga i kroz kanal kičmene moždine).[53] Likvor se dobijalumbalnom punkcijom[54][55].
Nalaz ulikvoru je vrlo bitan upostavljanju dijagnoze multiple skleroze. Parametri koji se gledaju pri analizi likvora su: postojanje oligoklonalnih traka,bijelih krvnih ćelija i ukupnihproteina (bjelančevina). Više od 80%bolesnika sa mutiplom sklerozom ima pozitivne oligoklonalne trake u likvoru i one su zlatni standard u istraživanju likvora, odnosno u dijagnostičkoj potvrdi ove bolesti. Oligoklonalne trake su antitijela koja proizvodeimunski sistem u borbi protivinfekcije. Proizvodnjaantitijela kod zdravih osoba se ne događa unutarcentralnog nervnog sistema, i zato njihova pojava kod bolesnika sa multiplom sklerozom upućuje naautoimunske poremećaje[1] u centralnom nervnom sistemu. Poteškoće u dijagnostici se mogu javiti zbog mogućnosti da i druge autoimune bolesti[1] koje zahvataju diocentralnog nervnog sistema mogu biti praćene stvaranjem oligoklonalnih traka, te njihov nalaz nije specifičan (patognomičan) za navedenu bolest.[56][57]
Stepen invalidnosti kod bolesnika sa multiplom sklerozom procenjuje se uz upotrebu standardizovanih skala oštećenja od kojih je najpoznatija, ((en)) (EDSS skala).[b] EDSS skala je metoda za kvantifikaciju invalidnosti kod bolesnika sa multiplom sklerozom. Npr EDSS 1,0 do 4,5 odgovara bolesnicima sa multiploplom sklerozom, koji su samostalno pokretni. EDSS od 5,0 do 9,5 govori o prisustvu težeg poremećaja kretanja.[58]
Uz pomoću ove skale procjenjuje se stepen oštećenja u 8 funkcionalnih sistema:[58]
Standardizovana Kurtckeova proširena skala stanja invaliditeta u MS – (EDSS)[58]
0,0 - Normalan neurološki status
1,0 - Nema neuroloških ispada, ali postoje minimalni znaci u jednom funkcionalnom sistemu (FS)
1,5 - Nema neurološkog ispada, ali postoje minimalni znaci poremećaja u više funkcionalnih sistema (FS)
2,0 - Vrlo mali ispad jednog funkcionalnog sistema (FS)
2,5 - Blagi ispad u jednom funkcionalnom sistemu (FS) ili minimalan u 2 (FS)
3,0 - Umjereni ispad u 1 funkcionalnom sistemu (FS), ili znaci u 3 – 4 (FS), potpuno pokretan
3,5 - Potpuno pokretan, ali sa umjerenim ispadom u jednom funkcionalnom sistemu (FS) i više od minimalnih znakova u ostalim (FS)
4,0 - Potpuno pokretan bez pomoći, samostalan oko 12 sati na dan. Usprkos relativno teškom ispadu može hodati bez pomoći ili odmora oko 500 metara
4,5 - Potpuno pokretan uz pomoć, veći dio dana pokretan, ali uz ograničenje potpune samostalnosti koje zahtjeva manju pomoć, može hodati bez odmora 300 metara
5,0 - Pokretan uz pomoć ili uz odmor nakon hoda od 200 metara; umanjena je potpuna svakodnevna aktivnost
5.5 - Pokretan bez pomoći ili uz odmor nakon hoda od 100 metara; onesposobljenost je toliko jaka da potpuno utiče na sve dnevne aktivnosti.
6.0 - Pokretan uz povremenu ili jednostranu, stalnu pomoć (štap, štaka ili proteza), za hod do 100 m sa ili bez odmora. (Obično su (FS) ekvivalentni kombinaciji više od dva (FS), najčešće nivoa 3+).
6.5 - Pokretan uz stalnu obostranu pomoć (štap, štaka ili proteza) za hod do 20 metara bez odmaranja.( Obično su (FS) ekvivalentni kombinaciji više od dva (FS) nivoa 3+).
7.0 - Nesposoban za hodanje više od 5 metra, čak i uz tuđu pomoć, bolesnik je ograničen na upotrebu invalidskih kolica ; samostalno se kreće u njima i obavlja redovne aktivnosti; u kolicima provodi 12 sati dnevno. (Obično su FS ekvivalentni kombinaciji više od jednog (FS) nivoa 4+).
7.5 - Nesposoban za hod više od nekoliko koraka; ograničen na upotrebu invalidskih kolica; može biti potrebna pomoć pri obavljanju aktivnosti; može upravljati kolicima ali ne može brinuti o sebi u standardnim kolicima cijeli dan; može zahtjevati upotrebu motornih kolica. (Obično su (FS) ekvivalentni kombinaciji više od jednog (FS) nivoa 4+).
8.0 - Bolesnik je ograničen na krevet ili stolicu ili samostalni boravak u invalidskim kolicima ali veći dio dana provodi van kreveta; očuvane su mnoge funkcije lične njege; efikasno koristi ruke. ( Obično su (FS) ekvivalentni kombinaciji, nivoa 4+ u nekoliko sistema).
8.5 - Bolesnik je ograničen na krevet veći dio dana; ima minimalnu efikasnost korištenja ruke ili ruku; izostaju neke funkcije lične njege. (Obično su (FS) ekvivalentni kombinaciji, nivoa 4+ u nekoliko sistema).
9.0 - Bolesnik je bespomoćan u krevetu, može da kontaktira i jede. (Obično su (FS) ekvivalentni kombinaciji većine nivoa 4+).
9.5 - Bolesnik je potpuno bespomoćan u krevetu; nesposoban je da normalno kontaktira, da jede ili guta. (Obično su (FS) ekvivalentni kombinaciji skoro svih nivoa 4+).
1.Relapsno remitentni oblik multiple skleroze (RRMS) se karakteriše naizmjeničnom pojavom i povlačenjemsimptomabolesti. Kod ovog tipa multiple skleroze ljudi pokazuju simptome bolesti, ali izgleda i da se oporavljaju jer se više manjih simptoma mogu spontano povući nakon 24 sata ili nakon nešto dužeg vremena, (najčešće nakon dvije do tri sedmice). Zbog spontanog povlačenja simptoma bolesnici se često i ne javljajuljekaru na početkubolesti. Poslije nekog vremena,simptomi se ponovo javljaju, i tada su obično, druge lokalizacije, i najčešće se javljaju nakon dva ili više mjeseci, a ponekad i nakon više godina. Simptomi intenzivnijeg karaktera u ovoj fazi bolesti često se ne mogu povući bez primjene intenzivnogliječenja. Ciklus odsimptoma do oporavka se nastavlja tokom vremena. Ovo je najuobičajeniji tip multiple skleroze.
1.1.Sekundarno progresivni oblik bolesti (SPMS) se javlja kod oko 70%bolesnika, a prema nekim istraživanjima, kod 90% nelječenih bolesnika. SPMS oblik se može javiti nakon kraćeg ili dužeg vremena. Dok relapsno remitentni oblik MS odgovara upalnoj, demijelinizacionoj i potencijalno reverzibilnoj fazi bolesti, sekundarno progresivni oblik bolesti odgovara prijelazu u degenerativnu fazu bolesti, kada je veći oporavak simptoma nemoguć. SPMS oblik bolesti karakteriše postepena progresija i kliničko pogoršanje bolesti u kojoj se više ne mogu prepoznati šubovi (relapsi) bolesti, nego se uočava postepeno pogoršanje kliničkihsimptoma. Posljedica ovakvog (u praksi nezaustavljivog) napredovanja neuroloških simptoma je oštećenje nervnih vlakana.Oštećenje nerava nastupa zbog dugotrajnog oštećenja mijelinske opne koja ishranjuje nervno vlakno, a moguće je da je ono izazvano direktnim uticajem patološkog procesa na nervna vlakna.[c]
2.Primarno progresivni oblik multiple skleroze[59] se karakteriše stalnom progresijombolesti sa kratkim razdobljima poboljšanja ili stabilizacije. Ovaj oblik pogađa oko 10-15% bolesnika nakon početnihsimptoma MS i nikada nema period remisije.[60] Odlikuje se postupnim pojačavanjem težine bolesti i invaliditetom od samog početka, bez ili sa rijetkim i minimalnim poboljšanjem stanja bolesti.[61] Nastaje najčešće kod starijih bolesnika, otprilike oko 40 do 50 godina starosti.[60]
2.1.Relapsno progresivni oblik bolesti je podvrsta primarno progresivnog oblika bolesti koja se javlja kod oko 5% bolesnika. Bolest se karakteriše kontinuiranom progresijom neurološkog oštećenja od početka bolesti sa povremenim pogoršanjima, relapsima uz djelimični oporavak neurološkog ispada.[62]
3.Benigni oblik multiple skleroze karakteriše se malom nesposobnošću mnogo godina nakondijagnoze, ili vrlo sporom akumulacijom nesposobnosti tokom vremena. Kod manjeg broja bolesnika (oko 10%) bolest ostaje na relapsno remitirajućem obliku i nikada ne prelazi u sekundarno progresivni oblik. Kod takvih bolesnika radi se o dobroćudnom ili benignom obliku multiple skleroze. Dijagnoza benigne MS može se postaviti tek nakon višegodišnjega trajanja bolesti, jer na njenom početku nije moguće sa sigurnošću utvrditi u kom će se pravcu kretati i kada će pokazati progresivni, a kada blaži klinički tok. Nakon 15 do 20 godina može se sa većom vjerovatnoćom zaključiti da se radi o benignom obliku bolesti.
Dvije najčešće greške koje se javljaju i koje kompromituju dijagnostiku MS su:
Kod bolesnika koji nemaju jasnu neurološku bolest, ali i alternativnu dijagnozu.
Kod bolesnika sa lokalizovanom bolešću, kada se mora poći od pretpostavke da lezija koja nije demijelizacionog karaktera i koja se ne može definisati postoji.[40]
Multipla skleroza jebolest nepoznatih uzroka, i zbog toga se u njenomliječenju ne primjenjuje metoda liječenje prema uzroku bolesti. Iako još nema pravoglijeka za multiplu sklerozu, postoje brojni medikamenti koji utiču na tok bolesti, oporavak od relapsa, iznake isimptome bolesti. Primjenom brojnih kombinacija lijekova poboljšava se kvaliteta života bolesnika sa multiplom sklerozom.[110]
Kako je multipla skleroza bolest koja se razlikuje od bolesnika do bolesnika, pa čak i kod pojedinih bolesnika u različitim fazama bolesti, liječenje simptoma bolesti nije istovjetno kod svih bolesnika. Tokom liječenja multiple skleroze izuzetno je važno pažljivo praćenje bolesnika kako bi se izbjegao razvoj degenerativne faze bolesti, koja u velikoj mjeri ograničava dalji uspjeh liječenja. Mnogi bolesnici mogu živjeti i bez terapije, što zavisi od samog toka bolesti. Neki lijekovi imaju loše prateće pojave i rizike (prvenstveno kortikosteroidi). Prirodno pojavljivanje spontanih remisija (povlačenja simptoma) otežava utvrđivanje terapeutskih efekata eksperimentalnih tretmana. Ipak, uz pomoćmagnetne rezonance moguće je registrovati razvoj lezija što omogućava određivanje najpovoljnije terapije. Do nedavno većinaljekara koristila je u tretiranju multiple skleroze steroide koji posjeduju protiv-upalna svojstva.
Momentalno terapija koja najviše djeluje je primjena betainterferona. Ova terapija djeluje tako što smanjuje broj relapsa (pogoršanja) i time usporava progresiju bolesti. Ako se relaps ipak pojavi, on je kraći i slabiji. Dodatno,magnetna rezonanca pokazuje da betainterferon smanjuje broj lezija u nervnom sistemu. Konstantno se ispituju novi lijekovi za liječenje multiple skleroze.[111]
Lijekovi koji se primjenjuju u liječenju multiple skleroze se mogu podjeliti u sljedeće grupe.[d]
Lijekovi koji se primjenjuju u akutnoj fazi bolesti kada je nastao relaps.
Lijekovi koji se primjenjuju nakon savladavanja akutnih simptoma za sprečavanje progresije bolesti, odnosno relapsa. Tada se dalje liječenje bolesnika nastavlja primjenomimunomodulacijskih lijekova koji imaju preventivno dejstvo, i sprečavaju razvoj degenerativne faze bolesti.
Simptomatski lijekovi. Multipla skleroza je praćena različitim kliničkim simptomima koji bolesniku umanjuju kvalitet života, kao što su: ukočenost, trnci, problemi sa mokraćnom bešikom i stolicom. Za smanjenje tihsimptoma se primjenjuju lijekovi za njihovo uklanjanje ili ublažavanje (tzv. simptomatsko liječenje).
Na početku uvođenja kortikosteroida u terapiju MS primjenjivale su se male doze u toku više godina, što se pokazalo kao pogrešan način liječenja. Ovo je u izraženoj suprotnosti sa znatno korisnijompulsnom terapijom kortikosteroidima.[e] u kojoj se velike doze kortikosteroida primjenjuju u kraćem vremenskom periodu od 3 do 7 dana zavisno od upotrebljene doze.
Budući da primjena kortikosteroida ima i neželjena dejstva (oštećenjesluzniceželudca iosteoporozu), uz kortikosteroidnu terapiju daju se i lijekovi koji štite želudačnu sluznicu kao što su Peptoran® ili Ranital® ivitamin D (5000 jedinica na dan)[113], i tabletekalcijuma (za sprečavanje nastankaosteoporoze). Od ostalih nuspojava kortikosteroi]i mogu izazvati crvenilo u licu, prolazno uvećanjekrvnog pritiska i nivoašećera ukrvi, pojačano nakupljanje tečnosti, nemir i nesanicu, ali su te nuspojave obično blage i prolazne. Dugotrajna upotreba kortikosteroida, danas se izbjegava (kada je to moguće), jer ona može izazvati ozbiljnije nuspojave kao što suporast telesne težine,šećerna bolest,akne,osteoporoza (stanjivanje i pojačana lomljivost kostiju). Prema nekim preporukama, terapiju velikim dozama kortikosteroida ne bi trebalo primjenjivati više od 3 puta godišnje, ali zbog čestih relapsa kod nekih bolesnika, ona se mora primjeniti i češće.
Osim za liječenje relapsa, kortikosteroidi se u MS primjenjuju u liječenju i drugih oblika primarnihdemijelinizacionih poremećaja kao što je CIS i ADEM takođe u velikoj dozi. Primjena kortikosteroida, daje dobre rezultate i kod bolesnika sa optičkim neuritisom, kod kojeg ona može imati preventivno dejstvo i sprječiti pojavu kliničkih simptoma čak i u naredne dvije godine, nakon čega njihovo dalje dejstvo prestaje. Kod malog broja bolesnika, mogu se javiti:alergijske manifestacije na liječenje kortikosteroidima ili odsustvo povlačenja relapsa.
Akobolesnik ne reaguje na liječenje kortikosteroidima, ili ispoljavaalergijske manifestacije, što se može dogoditi kod određenih bolesnika u akutnoj fazi bolesti, mogu se primjeniti drugi postupci liječenja kao što su: plazmafereza,[114] primena imunoglobulina, ili imunosupresivna terapija.[115]
1.1.InterferonNajveći napredak u sprečavanju progresije bolesti, počinje1993, sa otkrićembetainterferona Betaferon®. Prije ovog otkrića kod velikog broja bolesnika vrlo brzo su se razvijali teški neurološki ispadi, najčešće motorička slabost u donjim udovima, sa otežanim kretanjem i nestabilnošću u hodu. Nakon otkrićainterferona beta 1b Betaferon® ubrzo su pronađeni iinterferon beta 1a pod nazivom Rebif® iinterferon beta 1a Avonex®, čime je za bolesnike s multiplom sklerozom nastao značajan pomak u usporavanju razvojasimptoma bolesti i promjeni njenog daljeg toka.Beta interferoni su zbog njihovog uticaja na prirodni tok multiple skleroze nazvani iimunomodulacijski lijekovi.[116]
Odinterferona u našem organizmu nastajuinterferon alfa igama. U liječenju multiple skleroze može se upotrijebiti i primjeniti samointerferon beta. Dejstvo beta interferona je pozitivno u oko 37% bolesnika. Na osnovu iskustava i prakse prihvaćen je stav da je beta interferon efikasniji ako se u liječenju primjeni, odmah nakon utvrđivanja dijagnoze bolesti, u većoj dozi i sa učestalim režimom primjene.
1.2.Glatiramer acetat Copaxon®
Osim interferona beta, u tretmanu multiple skleroze se koristi i glatiramer acetat, poznat pod nazivom Copaxon®[69]. Copaxon® se primjenjuje potkožnim injekcijama svakodnevno, i vrlo dobro se podnosi. Mehanizam dejstva Copaxona® je drugačiji od interferona beta. Prema dosadašnjim istraživanjima, on je imao kod oko 29% bolesnika nešto manji učinak odbeta interferona.[69]
Imunomodulacijsko liječenje pokazuje sljedeće pozitivne rezultate[117][118] kod bolesnika s multiplom sklerozom:
smanjenje učestalosti i težine neurološkog pogoršanja (relapsa)
smanjenje broja oštećenja bijele supstance (lezija), koje se vidi namagnetnoj rezonanci.
usporavanje napredovanja bolesti i razvoja trajnoga neurološkog oštećenja.
Dok subeta interferon i Copaxon®[69] standardni oblici liječenja relapsno remitirajućeg oblika bolesti, za liječenje sekundarno progresivnog oblika multiple skleroze u većini zemaljaEvrope,SAD iKanade, umjesto njega primenjuje se blaži citostatik Mitoxantron®.
Kod bolesnika kod kojih je neophodna intenzivnija imunosupresivna terapija uevropskim zemljama upotrebljava se monoklonalnoantitijelo Tysabri®. Ovaj lijek nije bio odmah prihvaćen u svijetu, i bio je povučen iz upotrebe kada su se pojavile rijetke komplikacije (progresivna multifokalna leukoencefalopatija). Juna2006. FDA je ponovo odobrila Tysabri® kao monoterapiju kod relapsne forme MS.[119]
Ovajlijek se može primjeniti samo kod pojedinih bolesnika koji u početnoj fazi bolesti, imaju učestale relapse, pokazuju slabiji oporavak, i izostanak zaustavljanjabolesti primjenom konvencionalnog načina liječenja. Tysabri® se primjenjuje prema određenom protokolu i kriterijumima zbog mogućih ozbiljnih neželjenih dejstava, koji se mogu izbjeći samo pažljivim izborom i posebnim nadgledanjembolesnika prije primjene ovog lijeka[119].
Osim nabrojenih lijekova, koji imaju uticaj na tok bolesti primjenjuju se intravenski imunoglobulini, uglavnom nakonporođaja (istraživanja su pokazala da se učestalost recidiva simptoma multiple skleroze nakon porođaja može sprječiti imunoglobulinom). Nažalost neka novija istraživanjane potvrđuju njihovu veću efikasnost u sprječavanju relapsa.
Kod bolesnika koji ne primajuinterferon ili Copaxon®, ili kod bolesnika kod kojih jeinterferon nedjelotvoran, primjenjuje se imunosupresivno liječenje azatioprinom Imuran®, a katkad u kombinaciji sa Copaxonom®, pa i sainterferonom.[69]
Osobe sa MS mogu slobodno koristiti i ovu vrstu terapije radi smanjenja nekih simptoma bolesti, ali se nakon primjene, veoma teško može procjeniti njen realan učinak. Neki oblici alternativne terapije koji danas privlače pažnju istraživača su: suplementacijavitaminom D i vitaminima antioksidantima,dijete sa malom količinom zasićenihmasti i visokim količinama masnih kiselina.
Plazmafereza (zamjena plazme) je vrsta terapije koja se obično razmatra kod oko 10% bolesnika sa MS koji nisu dobro reagovali na terapiju steroidima, ili kod onih bolesnika kod kojih je potrebno smanjiti dozu kortikosteroida kako bi se izbjegle komplikacije koje mogu nastati zbog njihove dugotrajne upotrebe. Kod plazmafereze zamjenjuje se tečni diokrvi bolesnika (krvna plazma) u kojoj se nalazeantitijela, za koje se pretpostavlja da napadaju mijelin nervnih ćelija.[114][120][121][122]
Multipla skleroza ne povećava rizik od komplikacija tokom trudnoće, ali trudnice i porodilje u periodu dojenja djece, zahtjevaju poseban način njege i liječenja. Tokomtrudnoće liječenje kortikosteroidima se primjenjuje samo u slučaju težih pogoršanja MS. Liječenje kortikosteroidima pogotovu treba izbjegavati tokom prva tri mjeseca trudnoće zbog uvećanog rizika za oštećenjeploda. Najbezbednija za plod je primjena kratkog tretmana metilprednizolona za liječenje pogoršanjasimptoma MS tokom trudnoće.
Primjena Mitoksantrona® i drugih citostatika u trudnoći je kontraindikovana. Zainterferon beta ne postoje dokazi o njegovom štetnom dejstvu na plod. Zato se liječenjeinterferonom ne prekida u trudnoći ukoliko je bolesnica na samom početku trudnoće bila na ovojterapiji. Veliki broj žena koje su liječeneinterferonom-beta tokom prvih nekoliko mjeseci trudnoće imale su normalnu trudnoću,porođaj i razvoj djeteta. Međutim, ovaj lijek povećava rizik od nastanka spontanihpobačaja, tako da se ova terapija treba obustaviti, tokom trudnoće, kada to priroda bolesti dozvoljava „U svakom slučaju, terapijuinterferonom beta ili glatiramer acetatom treba obustaviti ukoliko se trudnoća planira zbog nepoznanica o dejstvu ovihlijekova naplod“[38]
Porođaj
Porođaj kod žena oboljelih od MS, značajno se ne razlikuje od porođaja kod zdravih žena. Način porođaja određuje ginekolog prema propisanim ginekološkim - akušerskim, kriterijumima. „Ranije se smatralo daspinalna anestezija povećava rizik od pogoršanja poslijeporođaja, ali upotreba savremeneepiduralne anestezije smatra se bezbjednom i pokazano je da ne povećava rizik od pogoršanja poslije porođaja.“[38]
Dojenje
Dojenje se preporučuje i ne povećava rizik za pojavu pogoršanja, međutim potreban je veći oprez ako majke uzimajulijekove koji se izlučuju preko mlijeka. Dojenje se zabranjuje ukoliko majka prima kortikosteroide ili Mitoksantron® i ne preporučuje se tokom terapijeinterferonom beta i glatiramer acetat|glatiramer acetatom, jer nije poznato da li se navedeni lijekovi izlučuju putem majčinog mlijeka.[38]
Simptomi u multiploj sklerozi su nepredvidljivi i različiti kod različitih bolesnika, kao i kod istog bolesnika u različitim fazama bolesti. Dok pojedinisimptomi dolaze i prolaze, drugi mogu biti dugotrajniji, ali i stalni. Za liječenje ovih simptoma se osim promjene u načinu života, primjenjuje:
Primjena simptomatske terapije, prije svega treba da spriječi ozbiljne komplikacije kao što je:upala pluća, plućna embolija, tromboembolija,osteoporoza,dekubitus, kontrakture, infekcije mokraćnog sistema i dehidracij].[123]
Invaliditet osoba sa MS, na 100.000 stanovnika u2002., prema podacimaSZO (WHO).
nepoznato
do 13
13–16
16–19
19–22
22–25
25–28
28–31
31–34
34–37
37–40
40–43
iznad 43
Na početku bolesti, gotovo je nemoguće predvidjeti njen dalji tok, što na izvjestan način djeluje depresivno na oboljele od MS. U posljednjih nekoliko godina, objavljeno je nekoliko epidemioloških studija o mogućoj prognozi multiple skleroze. Rezultati su bili izuzetno pozitivni i pokazali su da je bolest često manje teška nego što se do sada pretpostavljalo.[126] Ova tvrdnja temelji se na studiji kojom je analizirano 1.059 bolesnika sa MS uMinhenu, i koja je u obradi podataka koristila pojedinačne profile rizika, koji su se zasnivali na: toku bolesti, proširenoj skali ((en)), trajanju bolesti, učestalosti javljanja, starosti bolesnika, i vremenu kada se bolest razvila.[127]
Predviđeni budući razvoj bolesti za osobe sa multiplom sklerozom zavisi od:
stepena invalidnosti nakon doživljene bolesti.[128]
Bolest se razvija i napreduje u toku narednih nekoliko desetina godina, a 30 godina se uzima kao prosječan broj godina od početka bolesti dosmrtibolesnika.[10]
Očekivano trajanje života bolesnika sa MS je 50 godina, što je 10 godina manje od trajanja života drugih osoba.[128] Gotovo 40%bolesnika doživljava 70 godina života.[129] Ipak, dvije trećinesmrtnih slučajeva, među ljudima sa MS direktno je povezan sa posljedicama bolesti.[128] Veoma česta je pojava je da infekcija i komplikacije značajno povećavaju rizik i potenciraju razvoj samoubistvenih ideja kod osoba sa MS.[10]Samoubistva su takođe česta. Ona su i do 7 puta češća kod osoba sa MS, nego kod osoba nepogođenih MS.[128]
Iako većina bolesnika gubi sposobnost hodanja prije kraja života, oko 90% bolesnika sa MS su još uvijek u stanju da hodaju samostalno 10 godina nakon početka bolesti, a 75% nakon 15 godina.[129][130]
Još daleke1863. dr. E. Rintflajš (E. Rindfleisch)[131] je primjetio tokomobdukcijebolesnika sa MS da se u... „fokusima (žarištima) u mozgu i golim okom mogu se vidjeti mali krvni sudovi prepunjeni krvlju“... Tokom1937. godine dr. T. Dž. Putman, u svojoj studiji ((en)), opisuje datromboza malihvena u oštećenom nervnom tkivu može biti uzrok multiple skleroze.
Međutim priča o hroničnoj cerebrospinalnoj venskoj insuficijenciji (CCSVI) praktično počinje1973. na UniverzitetuInnsbrucku, kada je dr. Alfons Šeling (F. Alfons Schelling) započeo istraživanja posljedica velikih individualnih razlika venske drenaže ljudskelobanje. Dr. Šeling je1981. otkrio kod „žrtava“ multiple skleroze, značajno smanjenje oticanjakrvi iz lobanje, što je kao mogući uzrok ukazalo na hroničnu cerebrospinalnu vensku insuficijenciju (CCSVI) i postavilo smjernice za dalja istraživanja u ovoj oblasti.[132]
Veliku pažnju javnosti zadnjih nekoliko godina, privlačiteorija proistekla iz istraživanja prof. Paola Zambonija (Ferara,Italija) i dr Živadinova (Buffalo,SAD) o povezanosti hronične cerebrospinalne venske insuficijencije (CCSVI), ((en)) i multiple skleroze. Ova dva autora su iznijela pretpostavku da hronična cerebrospinalna venska insuficijencija, kod kojekrv izmozga ikičmene moždine ima zastoj (otpor) u povratku ka srcu, što uzrokujuje zastoj u kretanju krvi na nivou moždanog tkiva, što može biti jedan od uzroka pojave multiple skleroze. Ovakav zastoj uslovljen je stenozom (suženjem), hipoplazijom (manjim promjerom nego normalno) ili trombozom jugularne vene navratu i/ili vene azigos koja se nalazi duž kičmenog stuba. Ove dvije vene su u ljudskom organizmu glavne za povratak krvi iz mozga i kičmene moždine ka srcu. Urođen ili stečen poremećaj tokom života, u oticanju krvi iz mozga glavni je razlog, po teoriji ovih autora, za nagomilavanje krvi u moždanom ili tkivuprodužene moždine.
Ovako uzrokovan zastoj venske krvi, može potencijalno imati različite posljedice.
Prva teorija je da ovaj zastoj dovodi dohipoksije (nedostatkakiseonika) umoždanomtkivu i konsekventnog propadanja vrlo osjetljivog mijelinskog omotača živca.
Druga teorija (CCSVI) objašnjava da usporen protok krvi kroz moždano tkivo, poredhipoksije, dovodi i do nagomilavanjaželjeza u moždanom tkivu kao posljedice propadanja i razgradnjeeritrocita (crvenih krvnih zrnaca). Tim putem nagomilano željezo (hemosiderin) dovodi do prirodne reakcijeimunih snaga organizma koje izazivaju upalni proces i aktiviraju autoimunu reakciju koja dovodi do ostećenja mijelinskog omotača.[133]
Ukoliko sedijagnostikom dokaže suženje (stenoza), vene jugularis i/ili vene azigos ulazi se u proceduru njihovog rastezanja. Ova procedura je bezbolna, iako je bolesnik sve vrijeme svjestan.[133] Neki autori primarno (odmah) stavljaju stent (armaturu) u venu, ali ova procedura uvijek sa sobom nosi i rizik od tromboze pomenutog stranog tijela.Flebografija (snimanje vena) sa njihovim rastezanjem traje najčešće oko 30 minuta. Prema dosadašnjim iskustvima kod operisanih bolesnika, popravlja se fizička aktivnost, smanjuje sespazammišića, agovor se u potpunosti normalizuje.[133]
U toku nekoliko zadnjih godina, sve više je aktuelna vaskularnateorija o nastanku multiple skleroze.[134] Ova teorija pretpostavlja da je mogući uzrok za nastanak MS vaskularno-ishemijska bolestkrvnih sudovamozga, koja je praćena oštećenjem malih krvnih sudova mozga, i transformacijomendotelnihćelija kafagocitnoj aktivnosti. Ovi poremećaji izazivaju prekid kontinuiteta u postkapilarnim venulama, što izaziva formiranjeotoka, posljedičnuishemiju i sekundarnu imunološku reakciju.[135] Polazeći od ovih pretpostavki istraživači su došli do zaključka da reaktivnioksidacioni proces i povišenalipidna peroksidacija kao posljedicaishemije, može dovesti do pojave procesa demijelinizacije ucentralnom nervnom sistemu.[136] Imajući u vidu ova otkrića, brojni istraživači započeli su sa primjenomhiperbarične oksigenoterapije u liječenju MS.
Liječenje bolesnice u jednomjesnoj hiperbaričnoj komori
Nažalost primjena ove metode nailazi, u medicinskim krugovima, na razna oprečna mišljenja i stavove.[137] Dok je jedni prihvataju i primenjuju u praksi, kod drugih ona nailazi na otpor i odbijanje. Zato danas kod nas i u svetu veliki broj istraživača studiozno radi na ovom problemu.[134]
Povećava produkciju antioksidativnihenzima (npr. katalaze i SOD) u vrlo kratkom vremenu.[136]
Primjenahiperbarične oksigenoterapije kod MS, na osnovu sprovedenih brojnih istraživanja, dala je dobre rezultate, ali samo kod bolesnika kod kojih se sa liječenjem započelo u ranoj fazi bolesti (uglavnom u mlađih bolesnika sa MS). Nakon liječenja uhiperbaričnim komorama, bolesnicima sa MS značajno je produženo vrijeme trajanja remisije bolesti, značajno redukovan spazam mišića, i poboljšano opšte stanje organizma uz redukciju stepena invalidnosti za preko 2 poena po EDSS Skali).[134]
Liječenjehiperbaričnom oksigenoterapijom se obično sprovodi u jednomjesnim ili višemjesnimhiperbaričnim komorama, sa 100% medicinskimkiseonikom u inicijalnoj seriji od 20 jednodnevnih tretmana na apsolutnom pritisku od 1,5 do 2,0bara. Zatim se liječenje nastavlja stabilizirajućim seansama na svaka tri mjeseca u serijima od 5 - 8 jednodnevnih boravaka ubarokomori u narednih 12 do 18 mjeseci.[134]
↑^ Ranvierova suženja, na aksonu su mjesta prekinuća mijelinske opne, radi skokovitog i time bržeg provođenja akcijskog potencijala nervne ćelije
↑EDSS - Kurtckeova proširena skala stanja invaliditeta. EDSS skala je metoda za kvantifikaciju invalidnosti kod bolesnika sa multiplom sklerozom.
↑Oštećenje nerava nastupa zbog dugotrajnog oštećenja mijelinske opne koja ishranjuje nervno vlakno, a moguće je da je ono izazvano direktnim uticajem patološkog procesa na nervna vlakna.
↑Literatura za navedenu terapiju u tekstu detaljno je prikazana u tabeli lijevo uz svaki medikament koji se koristi u liječenju MS
↑Pulsna terapija kortikosteroidima je intravenska primjena kortikosteroida u intravenskoj infuziji, u dozi od 500 mg u toku 7 dana ili 1 000 mg 3–4 dana. Nakon ove „udarne“ doze obično se dalje liječenje nastavlja malim dozama steroida tokom nekoliko dana, upotrebom lijeka na usta, da bi se sprječilo brzo ponavljanje simptoma, zbog razvoja steroidne zavisnosti.
↑1,01,11,21,31,4Tešija Kuna A. (2004). E. Topić, D. Primorac, S.Janković.. ur. Medicinsko biokemijska dijagnostika u kliničkoj praksi: Autoimunosne bolesti. Zagreb: Medicinska Naklada. str. 288-303.
↑4,04,1COMPSTON, A,The 150th anniversary of the first depiction of the lesions of multiple sclerosis, |periodikum=J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr. 51,10, strana 1249–52, 1988
↑BERRIOS, GE., QUEMADA, JI.Multiple Sclerosis. The History of Clinical Psychiatry, 1995, s. 174—192.
↑Jean-Martin Charcot,Histologie de la sclerose en plaques Gazette des hopitaux, 1868 pp. 554–555
↑Firth,The case of August D`Este. Cambridge University Press. Cambridge 1948
↑Pearce:Historical descriptions of multiple sclerosis. Eur Neurol. 2005;54(1):49-53.PMID16103678Abstract Posjećeno; maj 2010.
↑9,09,1ins Deutsche übersetzt nach McDonald, WI:Physicians, subsequence and consequence. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1999;67:282-9. PMID=10449547
↑Brissaud, O., Palin, K., Chateil, JF., Pedespan, JM.Multiple sclerosis: pathogenesis and manifestations in children. Arch Pediatr, 2001, god. 9, br. 8, pp. 969–78.
↑Alonso A, Hernán MA,Temporal trends in the incidence of multiple sclerosis: a systematic review, Neurology, 71. 2. pages 129–35, July 2008.PMID18606967, DOI 10.1212/01
↑13,013,1Kurtzke JFEpidemiologic evidence for multiple sclerosis as an infection, Clin. Microbiol. Rev. 6. 4., strana. 382–427, 1993.PMID8269393, PMC 358295[1]
↑Gale & Martyn:Migrant studies in multiple sclerosis. Prog Neurobiol. 1995;47(4-5):425-48
↑Marrosu:Susceptibility to multiple sclerosis: the role of interleukin genes. Lancet Neurol. 2007;6(10):846-7
↑Havrdová, Eva.Roztroušená skleróza. 2. vyd. Praha : Triton, 2000
↑Rothwell, PM., Charlton, DHigh incidence and prevalence of multiple sclerosis in south east Scotland: evidence of a genetic predisposition J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr. 64, godina 6, strana 730–5, 1998
↑Hein & Hopfenmüller:Hochrechnung der Zahl an Multiple Sklerose erkrankten Patienten in Deutschland. Nervenarzt. 2000;71(4):288-94.
↑Kulie T, Groff A, Redmer J, Hounshell J, Schrager S (2009). „Vitamin D: an evidence-based review”. J Am Board Fam Med22 (6): 698–706. DOI:10.3122/jabfm.2009.06.090037. PMID19897699.
↑20,020,1Poser et al.:Prognostic indicators in multiple sclerosis. Acta Neurol Scand. 1986;74(5):387-92
↑Sadovnick et al.:Life expectancy in patients attending multiple sclerosis clinics. Neurology. 1992;42(5):991-4.
↑Marrie RA (December 2004)."Environmental risk factors in multiple sclerosis aetiology". Lancet Neurol 3 (12): 709–18. doi:10.1016/S1474-4422(04)00933-0.PMID15556803
↑FARRELL, RA., ANTONY, D., WALL, GR., CLARK, DA., FISNIKU, L., SWANTON, J, KHALEELI, Z., SCHMIERER, K., MILLER, DH., GIOVANNONI, G (2009). „Humoral immune response to EBV in multiple sclerosis is associated with disease activity on MRI” (en). Neurology. PMID19458321.
↑JOHNSTON, JB., SILVA, C., HOLDEN, J., WARREN, KG., CLARK, AW., POWER, C (2001). „Monocyte activation and differentiation augment human endogenous retrovirus expression: implications for inflammatory brain diseases” (en). Ann. Neurol.50 (4): 434–42. DOI:10.1002/ana.1131. PMID11601494.
↑40,040,140,240,340,440,540,640,7Raičević R., Petković S.,Lepić T., Osnovi vojne neurologije, GŠ Vojske Srbije i Crne Gore, VMA Beograd, 204. pp. 228-240.
↑Hulter BM et al:Sexual function in women with advanced multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1995 Jul;59(1):83–6.PMID7608715
↑Zorzon M et al:Sexual dysfunction in multiple sclerosis: a case-control study. I. Frequency and comparison of groups. Mult Scler. 1999 Dec;5(6):418–27.PMID10618699
↑Borello-France D et al:Bladder and sexual function among women with multiple sclerosis. Mult Scler. 2004 Aug;10(4):455–61.PMID15327046
↑DasGupta et al:Sexual and urological dysfunction in multiple sclerosis: better understanding and improved therapies. Curr Opin Neurol. 2002 Jun;15(3):271 – 8. Review.PMID12045724
↑Nelson F, Poonawalla AH, Hou P, Huang F, Wolinsky JS, Narayana PA (October 2007)."Improved identification of intracortical lesions in multiple sclerosis with phase-sensitive inversion recovery in combination with fast double inversion recovery MR imaging". AJNR Am J Neuroradiol 28 (9): 1645–9. doi:10.3174/ajnr.A0645.PMID17885241
↑Nelson F, Poonawalla A, Hou P, Wolinsky JS, Narayana PA (November 2008). "3D MPRAGE improves classification of cortical lesions in multiple sclerosis". Mult Scler. 14 (9): 1214–9. doi:10.1177/1352458508094644.PMID18952832
↑Wattjes MP, Lutterbey GG, Gieseke J, et al. (1 January 2007)."Double inversion recovery brain imaging at 3T: Diagnostic value in the detection of multiple sclerosis lesions". AJNR Am J Neuroradiol 28 (1): 54–9.PMID17213424[2]
↑Dabić-Jeftić, M. i Mikula, I. (1994.),Evocirani potencijali kore mozga – Osnovne postavke i klinička primjena. Zagreb: školska knjiga.
↑Šantić, A. (1995.),Biomedicinska elektronika. Zagreb:Školska knjiga.
↑Hugdahl, K. (1995.c),Event-related potentials. U: Psychophysiology:The Mind-Body Perspective (266-308), Harvard University Press, USA.
↑Arthur C. Guyton John E. Hall Medicinska fiziologija, Savremena administracija Beograd 1999ISBN6-387-0599-9Uneseni ISBN nije važeći.
↑Quincke HI (1902).Die Technik der Lumbalpunktion. Berlin & Vienna
↑Farley A, McLafferty E.Lumbar puncture. Nurs Stand. Feb 6-12 2008;22(22):46-8.
↑Petzold A, Brettschneider J, Jin K, et al.CSF protein biomarkers for proximal axonal damage improve prognostic accuracy in the acute phase of Guillain-Barré syndrome. Muscle Nerve. Jul 2009;40(1):42-9.
↑58,058,158,2Kurtzke JF (1983)."Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS)". Neurology 33 (11): 1444–52.PMID6685237
↑Thompson et al:Primary progressive multiple sclerosis. Brain. 1997;120:1085–96. Review.PMID9217691
↑Lublin, FD., Reingold, SC.Defining the clinical course of multiple sclerosis: results of an international survey. National Multiple Sclerosis Society (USA) Advisory Committee on Clinical Trials of New Agents in Multiple Sclerosis. Neurology, duben 1996, roč. 4, čís. 46, s. 907–11.
↑Confavreux C:Infections and the risk of relapse in multiple sclerosis. Brain. 2002 May;125(Pt 5):933–4.PMID11960883
↑Hubert H. Fernandez et al.,Ultimate review for the neurology boards Demos Medical Publishing, LLC, 386 Park Avenue South, New York, New York 10016, 2006,ISBN978-1-888799-91-0
↑Rolak & Fleming:The differential diagnosis of multiple sclerosis. Neurologist. 2007;13(2):57-72.PMID17351525
↑Rieckmann et al.:Rekombinante Beta-Interferone: Immunmodulatorische Therapie der schubförmigen Multiplen Sklerose. Deutsches Ärzteblatt 93, Ausgabe 46 vom 15. November 1996, Seite A-3022VolltextArhivirano 2009-11-04 naWayback Machine-u
↑Filippini et al.:Interferons in relapsing remitting multiple sclerosis: a systematic review. Lancet. 2003;361(9357):545-52.PMID12598138
↑Magne D, Mézin F, Palmer G, Guerne PA (2006). „The active metabolite of leflunomide, A77 1726, increases proliferation of human synovial fibroblasts in presence of IL-1beta and TNF-alpha”. Inflamm. Res.55 (11): 469–75. DOI:10.1007/s00011-006-5196-x. PMID17122964.
↑Warren KG, Catz I, Ferenczi LZ, Krantz MJ.Intravenous synthetic peptide MBP8298 delayed disease progression in an HLA Class II-defined cohort of patients with progressive multiple sclerosis: results of a 24-month double-blind placebo-controlled clinical trial and 5 years of follow-up treatment. Eur J Neurol. 2006;13:887-95.PMID16879301
↑Kappos L, Radue E-W, O'Connor P, Polman C, Hohlfield R, Calabresi P, Selmaj K, Agoropoulou C, Leyk M, Zhang-Auberson L, Burtin P for the FREEDOMS Study Group (2010). „A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis”. New England Journal of Medicine362 (5): epub ahead of print. DOI:10.1056/NEJMoa0909494. PMID20089952.
↑Tan IL, Lycklama à Nijeholt GJ, Polman CH et al (April 2000). „Linomide in the treatment of multiple sclerosis: MRI results from prematurely terminated phase-III trials”. Mult Scler6 (2): 99–104. PMID10773855.
↑Comi G, Pulizzi A, Rovaris M,et al (June 2008). „Effect of laquinimod on MRI-monitored disease activity in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled phase IIb study”. Lancet371 (9630): 2085–92. DOI:10.1016/S0140-6736(08)60918-6. PMID18572078.
↑Polman C, Barkhof F, Sandberg-Wollheim M et al (March 2005). „Treatment with laquinimod reduces development of active MRI lesions in relapsing MS”. Neurology64 (6): 987–91. DOI:10.1212/01.WNL.0000154520.48391.69. PMID15781813.
↑114,0114,1KHATRI BO, KOETHE SM, McQUILLEN MP.Plasmapheresis with immunosuppressive drug therapy in progressive multiple sclerosis: a pilot study. Arch Neurol 1984;41:734-8.
↑HAUSER SL, DAWSON DM, LEHRICH JR et al.Intensive immunosuppression in progressive multiple sclerosis. N Engl J Med 1983;308:173-80.
↑MEDENICA RD, MUKERJEE S, ALONSO K, LAZOVIC G, HUSCHART T.Effective therapy for multiple sclerosis. J Clin Apheresis 1994;9:222-7.
↑Petar K., Vanja B.,Plazmafereza u neurološkim bolestima. Acta Clinica Croatica, Vol.39 No.4 Prosinac 2000.
↑The Canadian Cooperative Multiple Sclerosis Study Group.The Canadian cooperative trial of cyclophosphamide and plasma exchange in progressive multiple sclerosis. Lancet 1991;337:441-6.
↑DAU PC.Plasmapheresis in acute multiple sclerosis: rationale and results. J Clin Apheresis 1991;6:200-4.
↑123,0123,1Rietberg et al.:Exercise therapy for multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev. 2005; CD003980.PMID15674920 (Meta-Analyse)
↑Kesselring J, Beer S:Symptomatic therapy and neurorehabilitation in multiple sclerosis. Lancet Neurol. 2005;4(10):643–52PMID16168933 (Übersichtsarbeit)
↑Pittock et al.:Change in MS-related disability in a population-based cohort: a 10-year follow-up study. Neurology. 2004; 62:51–9.PMID14718697
↑Daumer et al.:Prognosis of the individual course of disease-steps in developing a decision support tool for Multiple Sclerosis. BMC Med Inform Decis Mak. 2007;7:11PMID17488517Volltext
↑E. Rindfleisch"Histologisches detail zu der grauen degeneration von gehirn und ruckenmark". Archives of Pathological Anatomy and Physiology. 1863;26:474-483.
↑134,0134,1134,2134,3Živković M.Hiperbarična i podvodna medicina Beograd, Nauka, 1998. str 187-191.
↑James P., et all (1996) ((en)). Hyperbaric Oxygen Therapy in Miscellaneous Neurological Discorders, (In Textbook of Hyperbaric Medicine K.K Jain American College of Hyperbaric Medicine izd.). USA: Hogerfe & Huber Publishers.
↑136,0136,1Ефуни С.Н.Патофизиологически аспекти лечебново и токсическово деиствиа гипербарического кислорода. Глава II у С. Н. Ефуни: Руководство по Гипербарическој Оксигенации., Москва, 1986.
↑Rabrenović M, Matunović R, Rabrenović V, Zoranović U.Hiperbarična medicina - mogućnosti i dileme. Vojnosanitetski pregled. 2008; 65(3):235-238.
