Morfin (ranije imorfijum) je prirodnialkaloid koji se dobija izopijuma. Ime je dobio pogrčkom bogusnaMorfeju. U medicini se koristi zbog snažnoganalgetičkog dejstva. Zbog opasnosti odzavisnosti, koristi se retko, samo kod najtežihbolova. Predmet je zloupotrebe a predstavlja i polaznu sirovinu za dobijanje polisintetskih opijata, pre svegaheroina.
Mak se koristio još uneolitu ureligiozne i medicinske svrhe. Ustarom veku suGrci iAsirci znali zaopijum, ali iopos – sok dobijen ceđenjem cele biljke imekonijum – vodenidekokt (čaj) od cele biljke. UKini je opijum prvu primenu imao u terapijidijareje, a tek kasnije ibola. U Kini je bilo jako rasprostranjeno ipušenje opijuma kao vid zloupotrebe[7].
Morfin je prvi alkaloid izolovan u čistom stanju (Fridrih Šertirner,1804), a sintetisan je 1952[8]. Količina morfina u opijumu varira od 3% do 23%.
Morfin se, zajedno sa drugim alkaloidima, nalazi u maku (Papaver somniferum), i to u svim delovima biljke osimsemena, ali se za dobijanje opijuma koristi samo jedan varijetet –P. somniferum var.album (tzv. opijumski mak). Kada biljka uđe u fazu opijumske zrelosti,čaure se zasecaju i iz njih curi mlečnobeli sok koji se na vazduhu zgusne, očvrsne i dobije mrko-crvenu boju. Ovim nastaje sirovi opijum (Opium crudum), koji sadrži najmanje 10% morfina i 2%kodeina. Standardizacijom na 9,8-10,2% morfina dobija seOpium titratum[7].
Zbog moguće zloupotrebe, danas se ređe koristi opijum, a opijumski alkaloidi se najjčešće dobijajuekstrakcijom iz suvih čaura maka nakon odvajanja semena. Moguća je i ekstrakcija iz zelenog dela biljke, ali se ovako prikupljena sirovina mora, zbog nestabilnosti, brzo osušiti, a tek onda se pribegava ekstrakciji[7].
Svetske potrebe za morfinanima (morfin,tebain i kodein) iznose oko 190tona godišnje, ali 80% ove količine predstavlja kodein[7].
OP1 (ranijeδ) – nalaze se uCNSu, i imaju ulogu u analgeziji, pokretnostigastrointestinalnog trakta, raspoloženju, ponašanju i regulacijikardiovaskularnog sistema. Stimulacijom ovih receptora postiže se analgezija, usporava motilitet GITa, menja raspoloženje i ponašanje. Fiziološki se za OP1 receptore vezujuenkefalini.
OP2 (ranijeϰ) – nalaze se pre svega u korivelikog mozga i učestvuju u prenošenju signala za bol, regulisanju mokrenja i ishrane. Stimulacijom ovog tipa receptora dolazi do sprečavanja provođenja signala za bol, i poremećaja u mokrenju i ishrani. Fiziološki se za OP2 receptore vezujudinorfini.
OP3 (ranijeμ) – raspoređeni duž celogmoždanog stabla, sa ulogom u regulaciji bola, disanja, krvotoka, peristaltike creva, raspoloženja, lučenja hormona i imunih funkcija. Fiziološki se za OP3 receptore vezujuendomorfini.
Morfin deluje na sva tri tipa receptora, ali svoja farmakološka dejstva ostvaruje pre svega preko OP3. Glavna mesta delovanja morfina su centralni nervni sistem i gastrointestinalni trakt.
Centralni nervni sistem – morfin u nekim delovima CNSa deluje depresivno, a u drugima ekscitatorno:
Analgezija je najvažniji terapijski efekat morfina. Morfin je u stanju da ublaži i najjače bolove (infarkt miokarda, terminalne faze raka, prostrelne rane, opekotine, traume), i deluje kao specifični antagonista bola. To znači da se toksični efekti morfina (uključujući i zavisnost) ne ispoljavaju sve dok ima bola, ali ako bol naglo prestane mogu se javiti simptomi akutnog trovanja morfinom[8][9]. Ne menjajući prag za ostala čula, morfin ublažava bol preko najmanje tri faktora:
promenom emocionalne reakcije prema bolu, verovatno najznačajnijim pojedinačnim efektom u otklanjanju postojećeg bola. Morfin pre svega deluje na doživljaj bola, uklanjajući panične reakcije i osećaj straha.
povišenjem praga osetljivosti bola, što je značajno ako se morfin primeni pre nastanka bola (npr. pred operaciju).
sedacijom, tokom koje se povećava i prag draži. U odgovarajućim uslovima, morfin može izazvati i san.
Promene ponašanja se javljaju kako kod zavisnika i pacijenata sa bolom, tako i kod zdravih ljudi. Međutim, dok kod zavisnika (i bolesnika) izazivaeuforiju, kod zdravih ljudi izazivadisforiju. Kod životinja morfin najčešće izaziva nadraženost (mačka, konj, goveče, svinja).
Morfin, kao i svi opijati, snažno inhibirarefleks kašlja.
Gastrointestinalni trakt – morfin smanjuje pokretljivost creva, ali i povećava tonus glatkih mišića, čime izaziva opstipaciju. Zbog povećanja tonusa mišića žučnih i mokraćnih puteva, morfin nije dobro sredstvo za otklanjanje žučnih i bubrežnin kolika (osim ako se primenjuje zajedno sa spazmoliticima).
Ostala dejstva
Mioza se javlja kao posledica aktivacije OP3 receptora i predstavljaju značajnu karakteristiku za prepoznavanje trovanja opioidima, uključujući i morfinomaniju.
Hipotenzija,bronhokonstrikcija i drugi efekti se javljaju samo posle unošenja velikih doza morfina i nisu od značaja, tako da se morfin može davati i kod srčanih oboljenja, uključujući infarkt miokarda
Glavna terapijska indikacija za primenu morfina je bol. Mada morfin nema neželjenih dejstava niti izaziva zavisnost ako se primenjuje u dozama koje nisu veće od potrebnih za suzbijanje bola, primena morfina se izbegava zbog mogućih zloupotreba. Zato se morfin koristi samo kod najjačih bolova, gde primena drugihanalgetika nije dovoljna: kod teških postoperativnih bolova, akutnog infarkta miokarda, opekotina, teških fraktura i terminalnih stadijumamalignih oboljenja[9][10].
Morfin se može koristiti i pre operacije, za umirenje pacijenta i sprečavanje bolova; a po potrebi se može davati i tokom operacije (intratekalno ili epiduralno).
Morfin se može koristiti za ublažavanje upornogkašlja i zaustavljanje dijareje, ali se danas ne koristi u ovu svrhu. Za otklanjanje suvog kašlja je zamenjenantitusicima, a dijareja se leči otklanjanjem uzroka (kauzalno).
Neželjena dejstva morfina se, kao i željena, javljaju usled stimulacije OP3 receptora . Obuhvataju depresiju disanja,opstipaciju, zadržavanje mokraće, povećanje pritiska užučnoj kesi, a nekad i mučninu i povraćanje,miozu, svrab. Duža primena morfina dovodi do tolerancije i zavisnosti (v. Toksikologija).
Morfin se, dobroresorbuje nakon oralne, supkutane, intramuskularne i nazalne primene. Nakon oralne primene seintenzivno metaboliše u jetri, pa do cirkulacije dolazi oko 1/4 unete doze[10]. Morfin slabije prolazikrvno-moždanu barijeru negoheroin, i u glavnom se raspodeljuje uplućima,jetri,bubrezima islezini. Kod dece krvno-moždana barijera nije dovoljno razvijena, pa su deca posebno osetljiva prema morfinu[9].
U jetri se morfin prevodi uglukuronat i izlučuje najvćim delom preko bubrega, a manjim delom preko žuči. Oštećenja jetre mogu značajno smanjiti metabolizam morfina što dovodi do povećanja njegove koncentracije u krvi[9]. Morfin-6-glukuronid i sam ima analgetički efekat, što je od značaja kod hronične terapije ili poremećaja funkcije bubrega (kada je smanjeno izlučivanje ovog metabolita)[10].
Upotrebljavan bez postojećeg bola, morfin deluje toksično. Kod osoba koje nisu koristile morfin, toksične su doze veće od 0,1 grama[8][9]. Deca su još osetljivija na morfin od odraslih, zbog nerazvijene krvno-moždane barijere.
Akutno trovanje može biti samuobilačko ili slučajno (kod predoziranja). Javlja se euforija, koju prati mučnina, žeđ, hipotenzija, hipotermija, halucinacije, mioza, nesavladiva potreba za snom, koma i smrt usled depresije centra za disanje. Smrt nastupa za 1-24 sata.
Kao specifičanprotivotrov se koristinalokson. Zbog kratkog poluživota naloksona, potrebno je ponavljati injekcije više puta, sve dok ne prođe dejstvo morfina. Uz nalokson, daje se ikiseonik i infuzije tečnosti.
Morfin izaziva opijumski timzavisnosti, u kome su izražene sve tri karakteristike bolesti zavisnosti: psihička i fizička zavisnost i tolerancija. Do navikavanja dolazi već za 2-3 nedelje, a tolerancija je tolika da morfinomani mogu uneti i do 2 grama morfina bez opasnosti po život[8].
Tolerancija se javlja iz 2 razloga: zbog nishodneregulacije receptora i zbog ubrzanogmetabolizma u jetri. Ubrzanje metabolizma se vidi i po tome što se kod ovisnika nalazi mala količina morfina u krvi i nakon uzimanja toksičnih doza. Tolerancija je unaksrna u odnosu na ostale opijate. Nishodna regulacija receptora je uzrok pojave fizičke zavisnosti, jer količina endogenih opioida (enkefalini, endorfini, endomorfini) više nije dovoljna za njihovu stimulaciju.
Glavni simptomi hroničnog trovanja morfinom su smanjenje lučenja telesnih tečnosti (osim znoja), gubitak apetita, poremećaj varenja, mioza; a kasnije dolazi i do pojave psihičkih simptoma –depresija, aljkavost, socijalne disfunkcije[8].
Lečenje morfinomanije je vrlo teško, i danas se sprovodi u specijalizovanim ustanovama. Prilikom pokušaja odvikavanja, javlja seapstinencijalni sindrom koji se sastoji od simptoma suprotnih onima kod hronične intoksikacije morfinom:nesanica, razdražljivost,midrijaza, proliv[9]. Zbogtahikardije može doći do smrti. Od psihičkih efekata se javljajuhalucinacije iparanoja koje mogu dovesti do samoubistava[8]. Zbog ovih opasnosti, lečenju morfinomanije (iheroinomanije) se pristupa pažljivo, kombinacijompsihoterapije i postepenog smanjivanja doze ili zamenemetadonom. Cilj uvođenja metadona je da se ovisniku što pre ukine intravenska primena narkotika („skidanje sa igle“), a zatim se sam metadon postepeno ukida. Umesto metadona može da se primenjuje imetadil acetat koji ima duže dejstvo: jedna doza je dovoljna da otkloni simptome apstinencije za naredna tri dana[9]. Međutim, bez obzira na terapiju, broj povratnika na morfin je jako visok.
↑Evan E. Bolton, Yanli Wang, Paul A. Thiessen, Stephen H. Bryant (2008). „Chapter 12 PubChem: Integrated Platform of Small Molecules and Biological Activities”. Annual Reports in Computational Chemistry4: 217-241. DOI:10.1016/S1574-1400(08)00012-1.
