Rođen je u Wilkes-Barreu,Pennsylvania, u obitelji Franka Mankiewicza i Johanne Blumenau,židovskih imigranata izNjemačke. Mankiewicz se s obitelji preselio uNew York gdje je maturirao u srednjoj školi Stuyvesant.1928. je diplomirao na sveučilištu Columbia. Prije nego što se počeo baviti filmom, radio je uBerlinu kao strani dopisnik zaChicago Tribune.
Tijekom svoje duge karijere uHollywoodu, Maknkiewicz je napisao 48 scenarija, uključujući onaj za filmSve o Evi, za kojeg je dobioOscara. Ulogu Margo Channing uSve o Evi je napisao zaClaudette Colbert. Divio se njenoj "dosjetljivosti i otmjenosti" te je mislio kako će ona odigrati ulogu "elegantne pijanice" koju će publika vrlo brzo prihvatiti. Prije nego što je snimanje počelo, Colbert je ozbiljno ozlijedila leđa, i iako je 20th Century Fox odgodio produkciju filma za dva mjeseca dok se ne oporavi, ona ipak nije bila spremna pa je ulogu preuzelaBette Davis. Godinama poslije Mankiewicz je komentirao kako je još zamišljao kako bi Colbert efektno utjelovila glavnu junakinju. Producirao je još više od dvadeset filmova, među ostalima iPriču iz Philadelphije koja je1941. bila nominirana zaOscara za najbolji film. Međutim, najpoznatiji je po filmovima koje je režirao, a dva puta je osvojio Oscara za režiju.