 | |||
 | |||
| (IUPAC) ime | |||
|---|---|---|---|
| 1-cijano-2-metil-3-[2-[(5-metil-1H-imidazol-4-il) metilsulfanil]ethil]gvanidin | |||
| Klinički podaci | |||
| Identifikatori | |||
| CAS broj | 51481-61-9 | ||
| ATC kod | A02BA01 | ||
| PubChem[1][2] | 2756 | ||
| DrugBank | APRD00568 | ||
| ChemSpider[3] | 2654 | ||
| Hemijski podaci | |||
| Formula | C10H16N6S | ||
| Mol. masa | 252.34 g/mol | ||
| SMILES | eMolekuli &PubHem | ||
| |||
| Farmakokinetički podaci | |||
| Bioraspoloživost | 60–70% | ||
| Vezivanje za proteine plazme | 15–20% | ||
| Metabolizam | Jetra, CYP3A4 | ||
| Poluvreme eliminacije | 2 sata | ||
| Izlučivanje | bubrezi | ||
| Farmakoinformacioni podaci | |||
| Trudnoća | B1(AU)B(US) | ||
| Pravni status | Samo na recept (S4) (AU)POM (UK) | ||
| Način primene | oralno (tablete) | ||
Cimetidin jeH2 blokator,antagonist histaminskih receptora koji brzo zaustavlja lučenježeludačne kiseline ipepsina iz želudačne sluznice. Kada se sedamdesetih godina prošlog veka pojavio bio je prava senzacija[4], prvi lek koji je uverljivo lečiopeptički čir, pouzdanije nego bilo koji lijek do tada.[5][6] Cimetidin blokira H2 receptore uzrokujući pad lučenjaHCl, povisujepH želuca i tako omogućava da se nadražena ili oštećena sluznica želuca obnovi. Cimetidin je u odnosu na drugeH2 blokatore relativno toksičniji, može oštetitijetru ibubrege, narušitikrvnu sliku, a mogući su i poremećaju rada srca. Stoga cimetidin danas sve više ustupa mesto novijim i manje toksičnim lijekovima kao što jeranitidin.[7]
Cimetidin je reverzibilni, kompetetivniantagonist vezivanjahistamina na H2 receptore.[8] Visoko je selektivan i ne utiče na aktivnost H1 receptora ili na receptore ostalih autakoidnih hormona. Jačina blokiranja lučenja želudačne kiseline prouzrokova histaminom ili nekim drugim H2 agonistom zavisi od doze cimetidina. Stupanj inhibicije korespondira plazmatskoj koncentraciji cimetidina u širokom području. Osim toga, cimetidin blokira lučenje želudačne kiseline uzrokovane agonistimamuskarina iligastrina, mada taj učinak nije uvijek kompletan. Ovakav višestruki inhibitorni učinak nije rezultat nespecifičnog djelovanja na receptorehistamina,muskarina iligastrina, - takav učinak ukazuje na to da aktiviranje muskarinskih i gastrinskih receptora koristihistamin kao krajnji, zajednički medijator. Štaviše, histaminergična stimulacija parijetalnih stanica želuca važna je za pojačavanje signala koje pokrećuacetilholin igastrin kada djeluju svaki na svoj receptor. Svojstvo cimetidina da blokira ihistamin igastrin iacetilholin čini ga potentnim inhibitorom svih faza lučenja želudačne kiseline. Stoga cimetidin blokira lučenje želudačne kiseline i tokom gladovanja i tokom noći, a takođe i lučenje želudačne kiseline izazvano hranom, asocijacijom na hranu, rastezanjem želuca,insulinom ilikofeinom. Cimetidin smanjuje i volumen želudačnog soka i njegovu kiselost. Lučenje pepsina uopšteno pada paralelno sa smanjenjem volumena želudačnog soka. Lučenje intrinzičnog faktora je takođe smanjeno, ali apsorpcijavitamina B12, s obzirom da se intrinzični faktor i inače luči u višku, adekvatna je i tokom dužeg perioda lečenja cimetidinom. Koncentracijagastrina u plazmi nije znatnije poremećena, štaviše, nešto je povećana putem negativne povratne sprege zbog smanjene kiselosti želuca.
Cimetidin se brzo i potpuno apsorbira, uticaj hrane ili antacida je mali. Najviša koncentracija cimetidina u plazmi dostiže se nakon 1 do 2 sata. Ujetri se cimetidin biotransformira rezultirajući u bioraspoloživosti cimetidina od 60%. Poluvrijeme eliminacije iznosi 2 do 3 sata. Eliminacije ide uglavnom prekobubrega, 60% cimetidina se luči u urin nepromenjeno, a ostalo su oksidacijski metaboliti cimetidina. Male količine cimetidina mogu se pronaći u izmetu.
Cimetidin se koristi za lečenje:
Kod pacijenata s oštećenjem bubrežne funkcije doza cimetidina bi trebala biti smanjena zavisno odklirensu kreatinina.Hemodijaliza uspješno uklanja cimetidin, ali ne i peritonealnadijaliza. Praćenje dugoročnog učinka cimetidina tokom više od 15 godina, kao i šestogodišnja klinička istraživanja kontinuirane primene cimetidina nisu pokazale neočekivane nuspojave. Ipak, sigurnost dugoročne terapije cimetidinom nije u potpunosti ustanovljena i pacijenti na dugoročnoj terapiji trebali bi biti posebno nadgledani. Prije početka terapije želudačnih čireva cimetidinom mora se isključiti eventualna prisutnostmalignog procesa putem, ukoliko je moguće,endoskopije ibiopsije, zbog toga što cimetidin može maskirati simptome tumora želuca.[11] Mora se biti svesno posljedica eventualne pogrešne dijagnoze pogotovo kod sredovečnih pacijenata ili starijih.
Cimetidin može produžiti eliminaciju lekova koji se oksidativno metaboliziraju u jetri. Naime, cimetidin se metabolizira prekocitohroma P450[12]. Iako se interakcije između cimetidina i određenog broja lekova kao što sudiazepam ipropranolol jasno dokazane, klinički značaj imaju samo interakcije s oralnimantitromboticima,fenitoinom,teofilinom i intravenskimlidokainom. Preporučuje se pomno nadziranje pacijenta koji uzimaju cimetidin i oralneantitrombotike ilifenitoin i po potrebi treba smanjiti doze spomenutih lekova ukoliko to bude potrebno. Takođe, treba imati na umu da cimetidin može pojačati smanjenje broja krvnih stanica uzrokovano određenim lekova ili bolesnim stanjima.
Iako ispitivanja na životinjama i klinička praksa nisu otkrile nikakvu opasnost primene cimetidina tokom trudnoće i dojenja, i preklinička i klinička ispitivanja su pokazala da cimetidin prolazi krozplacentu i da se izlučuje u majčinom mleku.[13][14] Korišćenje cimetidina tokom trudnoće i dojenja trebalo bi izbeći osim ukoliko je definitivno neophodno.
Maksimalna dnevna doza iznosi 2400 mg. Kod pacijenata s poremećajem bubrežne funkcije doza mora biti smanjena.[15]
U pacijentima sčirom na dvanaesniku ili benignim želudačnimčirom, preporučuje se jednokratna dnevna doza od 800 mg pre spavanja. Inače, uobičajeno doziranje je 400 mg dnevno, ujutro i uveče. Ostali uhodani sistemi doziranja su: 200 mg tri puta dnevno uz obrok te dodatnih 400 mg pre spavanja (ukupno 1000 mg), a ukoliko takav režim doziranja nije efikasan, primjenjuje se 400 mg uz svaki od tri obroka te još 400 mg pre spavanja (ukupno 1600 mg dnevno).Početno lečenje bi trebalo trajati najmanje 4 nedelje (6 nedelja za benigni čir želuca), 8 nedelja začir uzrokovan kontinuiranom primenom nesteroidnihantireumatika iako sami simptomi obično ranije nestaju. Većinačireva se zalečuje tokom toga razdoblja terapije, ali u nekim slučajevima potrebno je i dalje lečenje da bi došlo do potpunog izlečenja. Lečenje se može nastaviti i tokom dužeg perioda kod onih pacijenata kojima smanjenje kiselosti želudačnog soka donosi znatnu zdravstvenu korist, a doza se može smanjivati dokle god pacijent reagira na liječenje, na primer jednokratna doza od 400 mg pre spavanja ili 400 mg ujutro i naveče.Kod pacijenata koji su dobro reagovali na inicijalnu terapiju benignog peptičkogčira recidiv se preventira jednodnevnom dozom od 400 mg pre spavanja ili s 400 mg ujutro i pre spavanja.
Kod lečenjaGERB-a, primjenjuje se 400 mg četiri puta dnevno, uz obroke i pre spavanja tokom četiri ili osam nedelja.Kod pacijenata s vrlo jakom sekrecijom želudačne kiseline (npr.Zollinger Ellisonov sindrom)[16] neophodna je doza od 400 mg ili povećanje doze po potrebi.
Za prevenciju krvarenja zbog stres ulceracija kod posebno teških pacijenata primjenjuju se doze od 200 do 400 mg svakih 4 do 6 sati. U pacijenata s rizikom od ovog sindroma daje se doza od 400 mg cimetidina 90 do 120 minuta pre uvođenja u opštu anesteziju, a kod porodilja na početku poroda. Doza od 400 mg se ponavlja svakih 4 sata dok god postoji rizik s tim da treba imati na umu da je maksimalna dnevna doza 2400 mg. Kod sindroma kratkog crijeva (koji se može javiti nakon hirurškog lečenjaCrohnove bolesti), uobičajena doza zavisi o individualnom reagiranju na terapiju. Za smanjenje degradacije suplemenata pankreatičnih enzima (pankreatin) primjenjuje se doza od 800 do 1600 mg (u zavisnosti o odgovoru) u 4 doze.
Iskustva u liječenju djece cimetidinom ima znatno manje nego u liječenju odraslih.[17] Kod djece starije od 4 godine života može se primijeniti doza od 25 do 30 mg/kg telesne težine podeljena u nekoliko doza tokom dana. Doza cimetidina u deci u prvoj godini života još nije u potpunosti ustanovljena, ali smatra se da se može primijeniti 20 mg/kg telesne težine u nekoliko doza tokom dana.
Akutno predoziranje s dozama do 20 g cimetidina prijavljeno je u nekoliko slučajeva no bez značajno opasnog stanja. U slučaju predoziranja primjenjuje se indukcija povraćanja ili ispiranje želuca zajedno sa simptomatskom terapijom.[18]
Do sada je širom sveta cimetidinom lečeno više od 56 miliona pacijenata, ali nuspojave nisu često bile prijavljivane. Najčešće nuspojave bile suproliv,vrtoglavica iliosip, obično blag i prolazan te osjećaj umora. Takođe bilo je slučajevaginekomastije[19], ali pokazalo se da je bila reverzibilna i povukla se nakon prestanka uzimanja cimetidina.
Povremeno se može javiti reverzibilno oštećenjejetre, a retko se može javiti ihepatitis. Primećena su i reverzibilna konfuzijska stanja pogotovo kod starijih teže bolesnih pacijenata (obično kod pacijenata s poremećajembubrega).Halucinacije, depresija se mogu javiti rijetko. Takođe, rijetko se mogu javiti trombocitopenija ileukopenija, uključujući iagranulocitozu, ali se obično povuku nakon prestanka uzimanja cimetidina. Prijavljeni su i retki slučajevi alergijskog vaskulitisa. Vrlo retko se može javitipancitopenija i aplastičnaanemija, intersticijskinefritis, akutnipankreatitis,vrućica,glavobolja,mijalgija,artralgija, sinusbradikardija,tahikardija i srčani blok. Takođe, vrlo su retki slučajevi anafilaktičkog šoka. Postoje prijavljeni i slučajevialopecije iimpotencije[20][21], ali nema dokaza uzročno-posljedične povezanosti s uzimanjem cimetidina. Prijavljeni su i izolovani slučajevi povećanja plazmatskogkreatinina ali bez kliničke značajnosti.
