Kako je uantici a i usrednjem vijeku bilo višegradova pod imenomAntiohija za tusirijsku su se često koristila i imenaAntiohija na Orontu,Sirijska Antiohija iliVelika Antiohija.
Antiohiju je osnovao jedan od bivšihgeneralaAleksandra Velikog -Seleuk I Nikator oko300. pne.[1] Kao i kod ostalihgrčkih gradova, i ovdje postoji lokalnalegenda, da je Seleuk mjesto za grad izabrao je tako što jeorlu, simboluZeusa, dao meso žrtvene životinje. Grad je izgrađen na mjestu gdje se orao spustio sa žrtvenim mesom.
Orginalni tlocrt po kojem je izgrađena Antiohija jehelenistički, sličanaleksandrijskom. Tako jecitadela smještena na brdu Silpiju, a sam se grad smjestio sjeverno od utvrde, u dolini uz rijeku. Dvije glavne ulice s kolonadama sjekle su se u centru grada.
Vjerojatno jeAntioh I Soter dao izgraditi još jedan kvart koji je bio opasan vlastitimbedemima, a treći dio grada, također opasan bedemima, počeo je graditiSeleuk II, a dovršioAntioh III Veliki. Četvrti i posljednji dio dogradio jeAntioh IV. Epifan (175.-164. pne.), pa se Antiohija otada zvala Tetrapol (Četverograd). Promjer grada od zapada prema istoku bio je oko 6 km, a nešto manji od sjevera prema jugu.
Novi grad je ubrzo postao zapadni terminalkaravanskih puteva kojima se dovozila roba izPerzije i drugih zemaljaAzije doMediterana. Tome je svakako doprinio i izvrstan strateški položaj Antiohije koja je prirodna raskrsnica puteva od sjevera prema jugu i od istoka prema zapadu, i prirodna veza sa sjeverozapadnom Sirijom. To je znatno pridonijelo rastu i prosperitetu grada zahelenističkog,rimskog ibizantskog razdoblja. Predgrađe grada Daphne, 8 km prema jugu, bilo je omiljeno izletište i rezidencija antiohijske više klase, a predgrađeSeleucia Pieria, naušćuOronta umore bila je glavna gradskaluka.[1]
Antiohija je također bila jedan od prvih centarakršćanstva, upravo su se u njoj po prvi put sljedbenici Krista nazvalikršćanima, a grad je bio i centar iz kojeg jeapostolPavla išao u svojemisije negdje od47. do55.[1]
Koliki je bio značaj Antiohije vidi se po tome što su brojni rimski carevi boravili u njoj ili se angažirali u njenoj daljnjoj izgradnji.Gaj Julije Cezar boravio je u Antiohiji47. pne. i potvrdio njezinu slobodu.Germanik je za svog posjeta -19. i umro, pa je njegovo tijelo spaljeno na forumu.Komod je također posjetio Antiohiju i to za vrijemeOlimpijskih igara. Antiohiju je posjetio iTrajan i to u vrijeme kad ju je pogodiopotres -115. UzAugustovu pomoć i podršku izgrađen je na brdu Silpiju velikihramJupitera Kapitolskog. Za njegove vladavine izgrađen je iforum, a njegov nasljednikTiberije izgradio je dvije velike kolonade prema brdu Silpiju. Nakon njega jeAgripa je proširioteatar, kog je dovršioTrajan.Antonin Pio dao je popločiti granitom glavnu cestu -decumanus, a tad je izgrađeno i nekolikotermi, te dvaakvadukta (jedan je izgradioHadrijan). IjudejskikraljHerod Veliki se angažirao u gradnji grada..
U to vrijeme je i Antiohijska crkvena općina imala vrlo visoki status, jer je po predanju osnovana od strane samihapostolaPetra iPavla, pa su antiohijskiepiskopi imali statuspatrijarha isti kao i episkopiJeruzalema,Rima, iAleksandrije (Konstatinopolis tj. današnjiIstanbul je kasnije dobio taj status). Antiohijskiepiskopi su u to vrijeme bili jako uticajni u crkvenoj politici i u teološkim pitanjima.[1]
Antiohija je bila poznata po svojojegzegetskoj školi koja je imala vodeću ulogu usirijskoj ipalestinskoj crkvi, ona je naglašavala historijski ili doslovni smisao tekstaBiblije, ne odbacujući duhovni smisao, koji je strane imao mnogo jače zagovornike u helenističkojaleksandrijskoj sredini. Najpoznatiji pripadnik te škole bio jeIvan Zlatousti (349. -407.)
Antiohija je napredovala tokom4. i5. vijeka, zahvaljući trgovini i obližnjim maslinicima, ali joj je6. vijek donio niz nesreća od kojih se grad nikad nije u potpunosti oporavio. Prva nesreća koja je pogodila grad, bio jepožar koji se dogodio525. Nakon tog su grad pogodila dvapotresa;526. i528., a nakon tog je u dva navrata bio privremeno okupiran odPerzijanaca540. i611.[1]
Dosad je svega nekoliko dijelovaantičke Antiohije izašlo na svijetlo dana, a većina grada i dalje leži zakopana ispod debelog sloja blata koje je nasularijekaOront.[1]
Ipak suarheološka iskapanja provedena između1932. -1939. na lokalitetu Daphne i u samoj Antiohiji iznjela su na svijetlo dana velik broj sjajnih podnihmozaika iz dviju privatnih vila i nekih javnih zgrada. Ti su nalazi uglavnom iz vremenarimskog carstva, dobar dio tih mozaika, kopije su nekad slavnih starih slika, koje bi inače ostale potpuna nepoznanica, da nisu nađene te kopije. Ti mozaici su danas izloženi u lokalnom Arheološkom muzeju Hatay.[1]