Oca je naslijedio zimi 262/261. pne. te nastavio voditidrugi sirijski rat protivptolemejskog Egipta. Istovremeno je nastojao da svoju vlast iz Azije proširi na Evropu, odnosno uTrakiju, ali su ga u tome priječile brojne intrige vazalnih vladara i gradova-država uMaloj Aziji. Nakon što je u Miletu ubio omraženog tiraninaTimarha, zahvalni građani su mu dali ime Theos ("bog").
Antiohovu zauzetost problemima na zapadnim granicama su s vremenom počeli koristiti njegovi satrapi na istoku carstva.Andragora, satrapPartije je tako proglasio nezavisnost, isto kao ibaktrijski satrapDiodot koji je osnovaoGrčko-Baktrijsko Kraljevstvo.
Antioh je zbog toga odlučio sklopiti s mir s Egiptom te je oženioBereniku, kći egipatskog kraljaPtolemeja II. Zbog toga se prethodno razveo sa suprugomLaodikom i dao je protjerati uEfez. Odatle je Laodika spletkarila nastojeći ponovno postati kraljicom. Godine 246. pne. se Antioh odlučio s njom pomiriti i otići u Efez, ostavivši Bereniku i njenog sina uAntiohiji. Laodika je tada iskoristila priliku da otruje Antioha, a njeni pristaše u Antiohiji su ubili Bereniku i njeno dijete. Laodika je potom kao nasljednika proglasila svog sinaSeleuka.
Antioh se spominje uEdiktima Ašoke kao jedan od vladara kome jemaurijski carAšoka poslao izaslanike s ciljem da grčkog kralja i njegove podanike preobrate nabudizam. Taj se događaj ne spominje u helenističkim izvorima, pa historičari pretpostavljaju da misija nije uspjela zbog pobuna na istoku carstva, odnosno prekida dotadašnjih veza između seleukidskog dvora i Indije.