5-HT2A-рецептор
Идентификаторы
Псевдонимы	HTR2A, 5-HT2A, HTR2, 5-hydroxytryptamine receptor 2A
Внешние ID	OMIM:182135MGI:109521HomoloGene:68073GeneCards:HTR2A
Расположение гена (человек) Хр. 13-я хромосома человека[1] Локус 13q14.2 Начало 46,831,546bp[1] Конец 46,897,076bp[1]
Паттернэкспрессии РНК Bgee Человек Мышь (ортолог) Наибольшая экспрессия в buccal mucosa cell middle temporal gyrus frontal pole цитоархитектоническое поле Бродмана 23 цитоархитектоническое поле Бродмана 10 Brodmann area 46 primary visual cortex н/д Дополнительные справочные данные BioGPS Дополнительные справочные данные
Генная онтология Молекулярная функция 1-(4-iodo-2,5-dimethoxyphenyl)propan-2-amine binding G protein-coupled receptor activity virus receptor activity signal transducer activity G-protein alpha-subunit binding G protein-coupled serotonin receptor activity serotonin binding neurotransmitter receptor activity связывание с белками плазмы protein-containing complex binding Компонент клетки цитоплазма часть мембраны цитозоль cell projection мембрана cell body fiber часть клеточной мембраны dendritic shaft аксон soma Кавеола цитоплазматическая везикула клеточная мембрана дендрит glutamatergic synapse integral component of postsynaptic membrane integral component of presynaptic membrane Биологический процесс detection of mechanical stimulus involved in sensory perception of pain release of sequestered calcium ion into cytosol regulation of dopamine secretion phospholipase C-activating serotonin receptor signaling pathway urinary bladder smooth muscle contraction positive regulation of MAP kinase activity behavioral response to cocaine positive regulation of cytosolic calcium ion concentration positive regulation of kinase activity positive regulation of phosphatidylinositol biosynthetic process старение человека cellular calcium ion homeostasis смерть клетки память activation of phospholipase C activity detection of temperature stimulus involved in sensory perception of pain protein localization to cytoskeleton сон positive regulation of vasoconstriction позитивная регуляция пролиферации клеток negative regulation of potassium ion transport positive regulation of ERK1 and ERK2 cascade artery smooth muscle contraction positive regulation of peptidyl-tyrosine phosphorylation viral entry into host cell phosphatidylinositol 3-kinase signaling ноцицепция temperature homeostasis вирусный процесс positive regulation of fat cell differentiation positive regulation of glycolytic process negative regulation of synaptic transmission, glutamatergic передача сигнала chemical synaptic transmission serotonin receptor signaling pathway phospholipase C-activating G protein-coupled receptor signaling pathway G protein-coupled receptor signaling pathway поведение животных regulation of synaptic vesicle exocytosis G protein-coupled receptor signaling pathway, coupled to cyclic nucleotide second messenger Источники:Amigo,QuickGO
Ортологи Вид Человек Мышь Entrez 3356 15558 Ensembl ENSG00000102468 ENSMUSG00000034997 UniProt P28223 P35363 RefSeq (мРНК) NM_001165947 NM_000621 NM_001378924 NM_172812 RefSeq (белок) NP_000612 NP_001159419 NP_001365853 NP_766400 Локус (UCSC) Chr 13: 46.83 – 46.9 Mb н/д Поиск поPubMed Искать[2] Искать[3]
Информация в Викиданных
Смотреть (человек) Смотреть (мышь)

5-HT_2A-рецептор у млекопитающих является одним из подтипов5-HT₂-рецепторов, подсемействасеротониновых рецепторов. Он является метаботропнымG-белок-сопряжённымрецептором.^[4] Рецептор этого подтипа (5-HT_2A) является основным возбуждающим подтипом рецепторов среди всехG-белок-сопряжённых подтипов рецепторов длясеротонина (5-HT). Однако рецепторы подтипа 5-HT_2A способны, наоборот, оказывать ингибирующее, тормозящее воздействие^[5] в некоторых областях мозга, таких, какзрительная кора и орбитофронтальная кора.

Также рецептор подтипа 5-HT_2A, возможно, является критически необходимым для осуществления эндоцитоза, то есть проникновения вклеткувирусачеловеческой прогрессирующей мультифокальной энцефалопатии, так называемого вируса JC, относящегося к семейству полиомавирусов.^[6]

Даунрегуляция и десенситизация (снижение количества и плотности расположения) постсинаптических и пресинаптических 5-HT_2A рецепторов — это адаптивный процесс, запускаемый хроническим применениемантидепрессантов разных классов, в частностиСИОЗС, СИОЗСН,ИМАО,ТЦА, а также классических и особенно атипичныхантипсихотиков. Известно также, что у погибших от суицида пациентов, равно как и у погибших от различных иных причин пациентов с депрессиями обнаруживается повышенное общее количество и повышенная плотность расположения в определённых зонах мозга 5-HT_2A рецепторов, по сравнению с нормальной контрольной группой (пациентами, не страдавшими депрессией и/или погибшими не от суицида). Эти находки в сумме позволяют предположить, что повышенное общее количество и повышенная плотность расположения в определённых зонах мозга постсинаптических и пресинаптических 5-HT_2A рецепторов (то есть их апрегуляция или сенситизация) может быть вовлечена в патогенез депрессии, а даунрегуляция и десенситизация 5-HT_2A рецепторов при применении антидепрессантов и антипсихотиков может быть вовлечена в механизмы реализации антидепрессивного и антипсихотического (в особенности «антинегативного», антидефицитарного) эффектов, соответственно, антидепрессантов и антипсихотиков.^[7] Помимо этого, как выяснилось, блокада 5-HT_2A рецепторов, наряду с блокадой альфа-адренергических рецепторов, частично опосредуетгипотензивную испазмолитическую активность феноксибензамина и кетансерина.

Сверхстимуляция 5-HT_2A-рецепторов, которая может возникнуть при приёме серотонинергических препаратов (в том числе серотонинергических антидепрессантов), ответственна за возникновение редкого, но потенциально смертельно опасного побочного эффекта —серотонинового синдрома, в частности таких его проявлений, как нарушения координации, нервно-мышечное возбуждение и повышение температуры тела^[8]. Этот побочный эффект развивается особенно часто при применении сочетания серотонинергических препаратов.

Белок рецептора 5-HT_2A широко экспрессирован в различных отделахЦНС.

В частности, он экспрессируется в большинстве богатых серотонинергическими терминалами (рецепторами) областей мозга, включаянеокортекс (в основном впрефронтальной, париетальной и соматосенсорной коре), а также в обонятельной луковице. Особенно высокая концентрация этого белка (то есть высокая плотность этого рецептора) обнаруживается в апикальных дендритах пирамидных клеток 5-го слоя коры, что, как предполагается, модулируеткогнитивные процессы, рабочую (кратковременную)память ивнимание.^[9][10][11] за счёт усиления выбросаглутамата с последующим запуском сложных взаимодействий с участием таких разных типов рецепторов, как5-HT_1A,^[12]ГАМК_A,^[13]аденозиновый A₁,^[14] AMPA,^[15]mGluR_2/3,^[16]mGluR₅,^[17] иOX₂.^[18][19]

Вмозжечкекрыс белок рецептора 5-HT_2A был обнаружен также в клетках Гольджи гранулярного слоя коры^[20] и в мозжечковых клетках Пуркинье.^[21][22]

В периферических тканях серотониновые рецепторы подтипа 5-HT_2A широко экспрессированы на поверхноститромбоцитов, а также многих типов клетоксердечно-сосудистой системы —сердца исосудов, на поверхностифибробластов (клетоксоединительной ткани инейронов периферической нервной системы). Помимо этого, экспрессиямРНК рецептора 5-HT_2A была обнаружена вмоноцитахчеловека.^[23]

Серотониновые рецепторы были разделены на два подтипа или класса Гаддумом и Пикарелли, которые смогли показать, что некоторые из эффектов серотонина на кишечник блокируютсяморфином, в то время как остальные эффекты блокируются феноксибензамином (дибенилином). Это позволило этим исследователям назвать эти рецепторы, соответственно, M (от Morphine) и D (от Dibenyline). Как сейчас полагают, рецепторы подтипа 5-HT_2A — это те самые, которые были первоначально описаны как D-подтип серотониновых рецепторов Гаддумом и Пикарелли.^[24] В эпоху до молекулярного клонирования белков, когда исследование при помощи меченыхрадиоактивныхлигандов было единственным доступным инструментом, было показано, что меченый спиперон и меченый ЛСД связываются с двумя разными подтипами серотониновых рецепторов, но ни спиперон, ни ЛСД не связываются с теми серотониновыми рецепторами, с которыми связывается морфин, и не вытесняют морфин из связи с рецептором. Это привело к открытию 5-HT₁-,5-HT₂- и 5-HT₃-рецепторов, которыми назвали соответственно высокоаффинные участки связыванияЛСД, спиперона и морфина.^[25]

Позже было показано, что рецепторы, первоначально названные 5-HT_1C, на самом деле структурно и функционально очень близки к рецепторам 5-HT₂, а не к другим рецепторам подсемейства 5-HT₁. Поэтому они были переклассифицированы в состав подсемейства 5-HT₂ и стали называться 5-HT_2C. А те рецепторы, которые ранее назывались просто 5-HT₂ (поскольку думали, что таких существует только один подтип), стали после этой переклассификации 5-HT_1C в 5-HT_2C соответственно называться 5-HT_2A. Позже был открыт ещё один подтип 5-HT₂ рецепторов, названный первоначально 5-HT_2F, и затем, позднее, переименованный в 5-HT_2B. Таким образом, подсемейство 5-HT₂ рецепторов на сегодняшний день состоит из трёх различных молекулярных подтипов рецепторов: 5-HT_2A (ранее известный как просто 5-HT₂ или как D), 5-HT_2B (ранее известный как 5-HT_2F), и 5-HT_2C (ранее известный как 5-HT_1C).^[26]

Насколько известно сегодня, рецепторы подтипа 5-HT_2A соединяются преимущественно с сигнальным каскадом, осуществляемым белком Gα_q. После стимуляции рецептора агонистом, субъединицы Gα_q и β-γ диссоциируют (разъединяются), что приводит к инициации (запуску) нисходящих эффекторных сигнальных каскадов. Gα_q стимулирует активностьфосфолипазы С, которая вызывает высвобождениедиацилглицерола иинозитолтрифосфата. Это, в свою очередь, приводит к активациипротеинкиназы С и к выделениюионовкальцияCa²⁺.^[27]

У рецепторов подтипа 5-HT_2A имеется также множество дополнительных сигнальных каскадов, помимо основного. В частности, эти дополнительные сигнальные каскады включают в себя активациюфосфолипазы A₂ с образованиемарахидоновой кислоты, активациюфосфолипазы D, семейства Rho-ГТФ-аз, Rho-киназы, ERK-киназ, запускаемую при активации рецептора теми или иными агонистами.

Физиологические эффекты, опосредуемые 5-HT_2A рецепторами, включают в себя:

• ЦНС: возбуждениенейронов,поведенческие эффекты, участие в процессахобучения, в переживанииэмоциитревоги^{[источник не указан 1795 дней]}
• спазмгладких мышцжелудочно-кишечного тракта ибронхов^{[источник не указан 1795 дней]}
• вазоконстрикция /вазодилатация^{[источник не указан 1795 дней]}
• агрегациятромбоцитов^{[источник не указан 1795 дней]}
• Активация 5-HT_2A рецепторов с помощьюDOI вызывает мощныйпротивовоспалительный эффект во многихтканях, включаясердце,сосуды икишечник. Другие 5-HT_2A агонисты, в частностиЛСД, также оказывают мощный противовоспалительный эффект в отношении воспаления, вызванногоФНО-α^[28][29].
• активация 5-HT_2A рецепторов вгипоталамусе вызывает повышение уровней таких гормонов, какокситоцин,пролактин,АКТГ,кортизол,ренин^[30][31]
• роль в процессахпамяти^[32][33][34]

Активация 5-HT_2A рецепторов критически необходима для реализации психотомиметических эффектов «классических» серотонинергических психоделиков (галлюциногенов), таких, какЛСД,псилоцибин имескалин, которые являются полными или частичнымиагонистами этого подтипа рецепторов. Упомянутые три соединения (ЛСД, псилоцибин и мескалин) представляют три основных класса 5-HT_2A агонистов, соответственноэрголины,триптамины ифенэтиламины. В рамках этих трёх основных классов соединений, отталкиваясь от химической структуры ЛСД, псилоцибина и мескалина как прототипов, было синтезировано большое количество различных производных, а взаимосвязь между их химической структурой и активностью подверглась тщательному исследованию.^[35][36] Считается, что психотомиметические эффекты агонистов 5-HT_2A рецепторов опосредуются через их взаимодействие с 5-HT_2A рецепторами апикальных дендритов пирамидных клеток впрефронтальной коре. Последние исследования показывают, что психотомиметические эффекты классических психоделиков опосредуются их связыванием с рецепторным дуплетом (гетеродимером) 5-HT_2A cmGluR₂, а не их связыванием смономерными 5-HT_2A рецепторами.^[37][38][39] Агонисты 5-HT_2A рецепторов повышают уровеньдофамина впрефронтальной коре, что, с одной стороны, может приводить кгаллюцинациям ипсихозу^[32], а с другой, улучшаетпамять ивнимание, что играет роль в процессахобучения.^[40][41]

• 25I-NBOMe^[42] и его 2-гидрокси-аналог 25I-NBOH
• (R)-DOI
• TCB-2^[43]
• Bromo-DragonFLY^[44]
• Мексамин — полный агонист нескольких типов серотониновых рецепторов.
• O-4310, селективный агонист 5-HT_2A рецепторов, как утверждается, имеет 100-кратную селективность к 5-HT_2A по сравнению с 5-HT_2C и неактивен по отношению к 5-HT_2B
• PHA-57378, двойной агонист рецепторов подтипов 5-HT_2A и 5-HT_2C, проявляет противотревожный (анксиолитический) эффект в исследованиях на животных.^[45]

• 25C-NBOMe
• Метисергид, производное метилэргоновина, использующийся в лечениимигрени, блокирует 5-HT_2A и 5-HT_2C рецепторы, однако иногда работает как парциальный агонист.
• OSU-6162 является одновременно парциальным агонистом 5-HT_2A идофаминовых D₂ рецепторов
• 25CN-NBOH — сильный селективный агонист 5-HT_2A рецепторов с 100-кратной селективностью в отношении 5-HT_2A по сравнению с 5-HT_2C и 46-кратной селективностью по сравнению с 5-HT_2B.^[46]
• Джанкозамин — структурно ограниченное производное 25B-NBOMe, является мощным парциальным агонистом 5-HT_2A рецепторов со 124-кратной селективностью в отношении 5-HT_2A по сравнению с 5-HT_2C, что делает его наиболее селективным агонистом из известных на сегодняшний день.^[47]
• Каннабидиол, фитоканнабиноид, один из основных алкалоидовконопли.^[48]
• Эфавиренц, антиретровирусное лекарство, используемое в леченииСПИДа, вызывает психиатрические побочные эффекты, которые, как полагают, обусловлены его 5-HT_2A парциальным агонизмом.^[49]
• Мефлохин (мефлоквин), лекарство, используемое в лечениималярии, также вызывает психиатрические побочные эффекты, которые могут быть связаны с его частичной агонистической активностью в отношении 5-HT_2A и/или 5-HT_2C рецепторов.^[50]
• Лизурид,эрголиновое производное, лекарство, используемое в леченииболезни Паркинсона, является агонистомдофаминовых рецепторов, однако он также является двойным 5-HT_2A / 5-HT_2C агонистом^[51] и одновременно антагонистом 5-HT_2B рецепторов.^[52]

Одним из важных периферических эффектов активации 5-HT_2A рецепторов является снижение внутриглазного давления. Поэтому теоретически агонисты 5-HT_2A рецепторов могли бы быть полезны в леченииглаукомы. Однако этому препятствует их галлюциногенная, психотомиметическая активность. Это привело к разработке соединений, таких, как AL-34662, обладающих 5-HT_2A агонистической активностью на периферии, однако не способных преодолеватьГЭБ и вызывать психотомиметические побочные эффекты.^[53] Исследования на животных показали, что это соединение лишено галлюциногенных эффектов в дозах до 30 мг/кг, хотя некоторые из его более липофильных (и, соответственно, лучше проходящих через ГЭБ) аналогов вызывали эффекты, характерные для действия галлюциногенов у грызунов (такие, как вращение головой).^[54]

• Хотяалкалоидыспорыньи в основном являются неспецифическими антагонистамисеротониновых рецепторов, некоторые из их производных, такие, как метерголин, преимущественно связываются с рецепторами подсемейства 5-HT₂.
• Открытие кетансерина было важной вехой в фармакологии 5-HT₂ рецепторов. Кетансерин способен ингибировать агрегациютромбоцитов, вызываемуюсеротонином через связывание с 5-HT₂ рецепторами на их поверхности. Однако его хорошо известнаягипотензивная активность реализуется в основном не через антагонизм к рецепторам подсемейства 5-HT₂ (хотя и он играет роль), а через его способность к высокоаффинному антагонистическому связыванию с α₁ адренергическими рецепторами. Кетансерин также имеет высокую антагонистическую аффинность к H₁ гистаминовым рецепторам, равную его аффинности к 5-HT_2A рецепторам. Именно антагонистической активностью по отношению к H₁ гистаминовым рецепторам в основном обусловлена седативная активность кетансерина (хотя антагонизм к 5-HT_2A и здесь отчасти играет роль). Некоторые другие химически близкие к кетансерину соединения, такие, как ритансерин, являются более селективными 5-HT_2A антагонистами с низкой аффинностью к альфа-адренергическим рецепторам и к гистаминовым рецепторам. Однако ритансерин, так же как и большинство других антагонистов 5-HT_2A рецепторов, также сильно антагонизирует 5-HT_2C рецепторы. Антагонизмом к 5-HT_2A и 5-HT_2C объясняется также наличие у кетансерина и ритансерина антидепрессивной и противотревожной активности, способности потенцировать антидепрессанты (СИОЗС, СИОЗСН, ТЦА) и корректировать ряд их побочных эффектов (негативное влияние на либидо, сон, аппетит и пр.), а также способности уменьшать экстрапирамидные побочные эффекты антипсихотиков и добавлять «атипизма» в их профиль действия.
• Тразодон и химически близкий к нему нефазодон работают как антидепрессанты за счёт блокады постсинаптических и пресинаптических 5-HT_2A и 5-HT_2С рецепторов и, в меньшей степени, за счёт ингибирования обратного захвата моноаминов —серотонина инорадреналина. Именно активностью в отношении 5-HT_2A и 5-HT_2С обуславливается низкая частота сексуальных побочных эффектов тразодона и нефазодона, а также нередко наблюдаемое их положительное влияние на либидо, сон, аппетит, и их способность корректировать сексуальные побочные эффекты СИОЗС, СИОЗСН, кломипрамина и их негативное влияние на сон и аппетит.
• Атипичныеантипсихотики, такие, какклозапин,оланзапин,кветиапин,рисперидон иазенапин являются относительно сильными антагонистами 5-HT_2A и/или 5-HT_2С рецепторов, что отчасти опосредует их антипсихотическую (в особенности «антинегативную», антидефицитарную) и антидепрессивную активность, а также отчасти опосредует их седативное и противотревожное действие и, для некоторых из них (являющихся относительно слабыми антагонистами дофаминовых рецепторов) также их способность корректировать сексуальные побочные эффекты СИОЗС и СИОЗСН и их негативное влияние на сон и аппетит. Относительно сильными антагонистами 5-HT_2A и/или 5-HT_2С рецепторов являются также некоторые «старые» типичные («классические») антипсихотики, особенно менее потентные, с выраженной седативной активностью и/или с мало выраженными ЭПС.
• Ещё одним примером антагонистов 5-HT_2A рецепторов является MDL-100,907, послуживший прототипом целого нового класса 5-HT_2A антагонистов.
• Антигистаминный препарат ципрогептадин (перитол) является не только мощным антагонистом H₁ гистаминовых рецепторов, но и сильным антагонистом 5-HT_2A рецепторов, что обуславливает такие его свойства, как способность повышать аппетит, противотревожное, седативное и снотворное действие, способность корректировать сексуальные побочные эффекты СИОЗС и СИОЗСН и устранять вызванное ими снижение аппетита (анорексию) или бессонницу, тревожность.
• Пизотифен (сандомигран), применяемый в лечениимигрени, является неселективным антагонистом различных типовсеротониновых рецепторов, в том числе 5-HT_2A и 5-HT_2C, что обуславливает наличие у него антидепрессивной, противотревожной и седативной активности, способности повышать аппетит и способности корректировать сексуальные побочные эффекты СИОЗС, СИОЗСН, кломипрамина и их негативное влияние на сон и аппетит.^[55]
• LY-367,265 — двойной 5-HT_2A антагонист и СИОЗС, обладающий антидепрессивной активностью.
• Семейство 2-алкил-4-арил-тетрагидро-пиримидо-азепинов является селективными антагонистами 5-HT_2A подтипа серотониновых рецепторов (так, один из членов семейства проявляет 60-кратную селективность по отношению к 5-HT_2A по сравнению с 5-HT_2C).^[56]
• 9-аминометил-9,10-дигидроантрацен (AMDA) и его производные — это пример другого семейства селективных 5-HT_2A антагонистов.^{[57][58][59][60][61]}
• Гидроксизин (Атаракс), помимо того, что является мощным антагонистом H₁ гистаминовых рецепторов, является также антагонистом 5-HT_2A рецепторов, что частично обуславливает его противотревожную, седативную и снотворную активность и способность повышать аппетит, корректировать сексуальные побочные эффекты, инсомнию, анорексию и тревожность при применении СИОЗС и СИОЗСН.
• Миансерин,миртазапин являются антагонистами 5-HT_2A и 5-HT_2С, что не только привносит вклад в их антидепрессивное и противотревожное действие, но и снижает частоту побочных эффектов, а также объясняет их положительное влияние на сон, аппетит, либидо и половую функцию и их способность корректировать экстрапирамидные побочные эффекты антипсихотиков (добавлять «атипизма»), сексуальные побочные эффекты СИОЗС и СИОЗСН, кломипрамина и их негативное влияние на сон и аппетит.
• Феноксибензамин (дибенилин) является не только α₁ антагонистом, но и парциальным агонистом-антагонистом 5-HT_2A рецепторов с преимущественно антагонистической активностью, что частично обуславливает его гипотензивную и спазмолитическую активность и наличие у него антидепрессивных и противотревожных свойств.
• 5-MeO-NBpBrT — тоже антагонист 5-HT_2A подтипа серотониновых рецепторов.

• AC-90179 — мощный и селективный обратный агонист 5-HT_2A, а также антагонист 5-HT_2C.^[62][63]
• Нелотансерин (APD-125) — селективный 5-HT_2A обратный агонист, разработанный компанией Arena Pharmaceuticals для лечения бессонницы. В клинических исследованиях была показана безопасность и эффективность нелотансерина.^[64]
• Эпливансерин (Санофи Авентис), также позиционируется как снотворное. Достиг II фазы клинических испытаний, однако затем обращение фирмы за разрешением FDA было отозвано. Является селективным 5-HT_2A обратным агонистом.
• Пимавансерин — более селективный чем AC-90179, активен при пероральном приёме, проявляет антипсихотическую активностьin vivo, в настоящее время проходит клинические испытания на людях-добровольцах.^{[65][66][67][68]}
• Волинансерин

Различные лиганды 5-HT_2A-рецепторов могут по-разному активировать нисходящие внутриклеточные сигнальные каскады. В ряде исследований изучалась активация двух эффекторов, играющих ключевую роль в соответствующих каскадах —фосфолипазы С ифосфолипазы A2, с помощью измерения концентраций вторичных мессенджеров, задействованных в этих каскадах. Некоторые соединения оказались имеющими функциональную селективность в отношении того или иного каскада. В частности, таковыми оказались диметоксиамфетамин 2,5-DMA и 2C-N. Последний индуцирует накоплениеинозитолтрифосфата (продукта активации фосфолипазы С) без признаков активации фосфолипазы A2, в то время как первый вызывает накоплениеарахидоновой кислоты (продукта активации фосфолипазы A2) без признаков активации фосфолипазы C.^[69]

Последние исследования позволяют предполагать, что, возможно, существуют различия в функциональной селективности (преимущественной активации тех или иных внутриклеточных сигнальных каскадов) в соматосенсорной коре между теми 5-HT_2A агонистами, которые вызывают типичные для галлюциногенов поведенческие эффекты (в частности, кивание головой) умышей и теми, которые таких эффектов не вызывают, как, например, лизурид. При этом интересно отметить, что те 5-HT_2A агонисты, которые не вызывают у мышей этих типичных для галлюциногенов поведенческих эффектов (в частности, вышеупомянутый лизурид), также не являются галлюциногенными у человека даже в высоких дозах, несмотря на то, что являются весьма активными, высокопотентными 5-HT_2A агонистами.^[70][71]

Одним из известных примеров функциональных различий в передаче внутриклеточного сигнала является различие между эндогенным медиаторомсеротонином и2,5-диметокси-4-иодамфетамин, воздействие которых на 5-HT_2A рецептор приводит к различной активации (рекрутированию) семейства специфических внутриклеточных белков, называемых β-арестинами, в частности β₂-арестина.^[72][73]

При изучении различных лигандов 5-HT_2A-рецепторов были обнаружены различные закономерности. Так, в частности, для агонистов 5-HT_2A-рецепторов была обнаружена весьма значительная линейная корреляция между константой диссоциации (то есть аффинностью связывания) и степенью липофильности соединения. Для лигандов, являющихся частичными агонистами или антагонистами 5-HT_2A-рецепторов, липофильность чаще всего (почти всегда) оказывалась закономерно значительно выше, чем ожидаемая липофильность для агониста со сравнимой степенью аффинитета к 5-HT_2A-рецептору.^[74]

Серотониновые рецепторы подтипа 5-HT_2A кодируютсягеномHTR2A.У человека этот ген расположен на13-й хромосоме в локусе 13q14-21.Этот ген ранее назывался простоHTR2, до того, как были обнаружены два других, близкородственных, гена этого семейства —HTR2B иHTR2C.

У этого гена было обнаружено несколько интересных полиморфизмов:

• A-1438G (rs6311)
• C102T (rs6313)
• His452Tyr (rs6314)

Однако это не все описанные для данного гена полиморфизмы.Статья 2006 года описывает 255 различных полиморфизмов генаHTR2A.^[75]

Некоторые исследования обнаруживают связь между полиморфизмом генаHTR2A, называемым −1438G/A, иаффективными расстройствами, такими, какбиполярное расстройство^[76] ибольшая депрессия.^[77]

Слабая связь между полиморфизмом генаHTR2A, называемым T102C, ишизофренией, с повышенной в 1.3 раза вероятностью обнаружения этого отклонения, была найдена в одном из исследований.^[78]

Этот полиморфизм (Т102С) также подвергался изучению у жертвсуицида. Одно из исследований обнаружило повышенное количество обладающих генотипом C/C среди тех, кто пытался совершать попытки суицида.^[79]

Несколько других исследований были посвящены попыткам найти связь тех или иных полиморфизмов данного гена с шизофренией, с различными и нередко противоречащими друг другу результатами.^[80]

Однако результаты этих отдельных исследований не дают полной картины. Так, мета-обзор 2007 года, обобщающий всё, что было известно на тот момент о связи однонуклеотидных полиморфизмов генаHTR2A с возникновением предрасположенности к тем или иным психическим заболеваниям, заключил, что «исследования, изучающие ассоциацию вариантов генаHTR2A с психическими заболеваниями, показывают противоречивые и в целом отрицательные результаты». При этом в разных исследованиях либо вообще не обнаруживается корреляции между тем или иным изучаемым вариантом генаHTR2A и исследуемым психическим заболеванием, либо эта корреляция слаба, либо не подтверждается (не воспроизводится) в других исследованиях на эту же тему.^[81]

Одно из исследований обнаружило, что генетические различия в генеHTR2A между разными индивидуумами могут в некоторой степени влиять на разницу в результатах леченияциталопрамом разных пациентов с большой депрессией. А именно, некоторые пациенты, обладающие одним определённым генетическим вариантомHTR2A, и страдающие отбольшой депрессии, могут получить в среднем более выраженный клинический эффект от применения циталопрама, по сравнению со средними результатами лечения у всех прочих пациентов, не обладающих данным генетическим вариантомHTR2A.^[82] В этом исследовании изучались 768 различных однонуклеотидных полиморфизмов в 68 генах. И был идентифицирован один конкретный однонуклеотидный полиморфизм в генеHTR2A, названный rs7997012 и локализованный во втором интроне этого гена. Именно этот вариант генаHTR2A показал статистически значимую ассоциацию с результатами лечения.

Имеются также данные о том, что генетические вариации в генеHTR2A могут быть до некоторой степени ассоциированы с количеством побочных эффектов антидепрессивной терапии при лечении большого депрессивного расстройства.^[83][84]

В одном исследовании была обнаружена связь между аномальными полиморфными вариантамиHTR2A, которые могут приводить к повышенной активности этого рецептора, исиндромом хронической усталости.^[85]

Рецепторы подтипа 5-HT_2A могут быть функционально визуализированы при помощиПЭТ с меченым радиоактивной меткой (фтором-18)¹⁸F-алтансерином^[86]или меченым¹⁸F-MDL 100,907^[87], радиолигандом, который связывается с данным рецептором. Так, например, в одном из исследований было обнаруженопониженное связывание меченого радиоактивного¹⁸F-алтансерина вгиппокампе пациентов сбольшой депрессией.^[88]

В другом ПЭТ-исследовании было обнаруженоповышенное связывание меченого радиоактивного¹⁸F-алтансерина в каудальном ядре пациентов собсессивно-компульсивным расстройством, по сравнению с контрольной группой здоровых лиц, не страдающих ОКР.^[89]

Исследовались также пациенты ссиндромом Туретта. В исследовании было обнаруженоповышенное связывание меченого радиоактивного¹⁸F-алтансерина у пациентов с синдромом Туретта по сравнению с контрольной группой здоровых лиц.^[90]

Связывание меченого радиоактивного¹⁸F-алтансерина у здоровых лиц уменьшается в процессестарения организма, что указывает на потерю специфических 5-HT_2A рецепторов с возрастом. Это может быть одной из причин ухудшения памяти, когнитивных способностей, мотивации и уровня энергии и увеличения частоты депрессий с возрастом.^[91][92][93]

В ещё одном исследовании у здоровых добровольцев была обнаружена положительная корреляция между степенью связывания меченого радиоактивного¹⁸F-алтансерина во фронтолимбической области и измеренной при помощи опросника личностных характеристикNEO PI-R такой характеристикой личности, как невротичность. Другими словами, в этом исследовании показано, что у более невротичных личностей часто повышено связывание радиоактивного¹⁸F-алтансерина (то есть у них повышено количество и плотность 5-HT_2A рецепторов) во фронтолимбической области, и, наоборот, что у лиц, отличающихся повышенным связыванием меченого¹⁸F-алтансерина (то есть большим числом и большей плотностью 5-HT_2A рецепторов) во фронтолимбической области, чаще отмечается такая личностная черта, как невротичность.^[94]

Рецепторы подтипа 5-HT_2A могут быть критически необходимы для опосредуемогоклатриномэндоцитоза, проникновениявирусачеловеческой прогрессирующей мультифокальной энцефалопатии, так называемого JC вируса, который способен проникать волигодендроциты,астроциты,B-лимфоциты, эпителиальные клеткипочек. Эти клетки должны экспрессировать оба связанных альфа-2-6 связью ссиаловой кислотой компонента 5-HT_2A рецептора для того, чтобы они смогли эндоцитировать JC вирус (то есть чтобы он смог инфицировать клетку, проникнуть в неё).^[6]

• Perez-Aguilar J.M., Shan J., LeVine M.V., Khelashvili G., Weinstein H. A functional selectivity mechanism at the serotonin-2A GPCR involves ligand-dependent conformations of intracellular loop 2 (англ.) //J. Am. Chem. Soc.^[англ.] : journal. — 2014. —doi:10.1021/ja508394x. —PMID25314362.

• 5-HT_2A . IUPHAR Database of Receptors and Ion Channels. International Union of Basic and Clinical Pharmacology.
• MeSH5-HT2A+Receptor

• Гены 13-й хромосомы человека
• Серотониновые рецепторы

• Википедия:Cite web (не указан язык)
• Страницы, использующие волшебные ссылки ISBN
• Википедия:Статьи без источников (не распределённые по типам)
• Википедия:Нет источников с декабря 2020
• Википедия:Статьи с утверждениями без источников более 14 дней