Petliura s-a născut înPoltava, în familia lui Vasili Petliura și Olga Marcenko, orășeni cu originicăzăcești. Tânărul Simeon a studiat, la început, în școli bisericești și familia plănuise să-l facă preot ortodox. În1895 a început să studieze la Seminarul Ortodox din Poltava. În1898 s-a alăturat unei societăți secrete ucrainene, care se organizase în internatul seminarului. Când acest lucru a fost descoperit, Simon a fost exmatriculat în1901.
În1900, când încă mai era student al seminarului, Simon Petliura s-a alăturatPartidului Revoluționar Ucrainean (RUP). În 1902, fiind amenințat cu arestul, s-a mutat înKuban, laEcaterinodar ( azi: Krasnodar), unde a lucrat, la început, ca învățător și, după o vreme, ca arhivar la arhivelecazacilor din Kuban. În decembrie1903 Simon a fost arestat pentru că a organizat o filială a RUP în Ecaterinodar și pentru publicarea de articole antițariste în presa din afara Rusiei. A fost eliberat în martie 1904 și a locuit pentru puțină vreme, laKiev, după care a emigrat în Ucraina de Vest, stabilindu-se în orașulLemberg, care în acea vreme făcea parte dinAustro-Ungaria.
După ce, la sfârșitul anului 1905, a fost decretată o amnistie, Petliura s-a întors pentru scurtă vreme în Kiev, după care s-a mutat în capitala imperiului –Sankt Petersburg, unde a participat la publicarea unei reviste lunare cu orientaresocial- democratǎ, "Ucraina Liberă". După ce această revistă a încetat să mai apară, în iulie 1905, Simon s-a reîntors în Kiev, unde a lucrat la revista "Rada" (Sfatul). În perioada1907-1909 a fost editorul revistei "Slovo" (Cuvântul) și coeditor al revistei "Ucraina".
După închiderea acestor publicații de către autoritățile țariste, Petliura a trebuit să se mute laMoscova, în1909, unde, pentru ceva vreme, a lucrat în funcția de contabil. Aici s-a căsătorit cu Olga. În perioada1912 –1917 a fost coeditor al ziarului de limbă rusă "Ukrainskaia jizni'" (Viața ucraineană).
Petliura a fost delegat la primul Congres al Armatei Ucrainene din Kiev (mai 1917), fiind ales șef al Comitetului Armatei Ucrainene. După proclamareaRadei Centrale Ucrainene (28 iunie 1917), a devenit primul secretar pentru probleme militare.
Nefiind de acord cu șeful secretariatului generalVolodimir Vinnicenko, Petliura a părăsit guvernul și a organizat "Regimentul de Haidamaci ai Ucrainei Libere", care, în ianuarie-februarie, a reușit să stopeze agresiuneabolșevică din Kiev.
După lovitura de stat aHatmanatului din 28 aprilie 1918, Simon a fost arestat și a petrecut 7 luni încarcerat laBila Țerkva - Biserica Albă.
După eliberare, Petliura a participat la răsturnarea regimului Hatmanatului și a devenit membru alDirectoratului Ucrainei, ca șef al forțelor armate. După căderea Kievului și emigrarea lui Vinnicenko, Petliura a devenit șeful Directoratului. Ca șef al armatei și statului, Petliura a continuat lupta atât împotrivaroșiilor bolșevici, cât și împotrivaalbilor monarhiști, timp de 10 luni.
În ianuarie1919, în momentul izbucnirii războiului ruso-ucrainean, Petliura a devenit cel mai important personaj al Directoratului. În timpulrăzboiului civil, el a luptat împotrivabolșevicilor,albilor lui Denikin,germanilor, ucrainenilor luiPavlo Skoropadski,polonezilor șiromânilor. La sfârșitul anului 1918, Ucraina a fost ocupată derușii albi, dar, până în toamna anului următor, albii au fost înfrânți și, între timp,sovietele deveniseră forța dominantă în Ucraina.
La sfârșitul anului 1919, Petliura s-a retras înPolonia, al cărei guvern îl recunoscuse ca șef al guvernului legal al Ucrainei. În martie 1920, ca șef alRepublicii Populare Ucrainene, a semnat, laLublin, o alianță cu guvernul polonez, recunoscând, totodată, râulZbruci ca linie de demarcație între cele două state și acceptând ocuparea de către Polonia aLvivului și aGaliției, primind, la schimb, ajutor militar și politic în lupta pentru alungarea regimului bolșevicilor. În 1920, forțele poloneze sprijinite de resturile armatei lui Petliura (cam 2 divizii) auatacat Kievul, în timpulrăzboiului polono-bolșevic (1919-1921). După succesul inițial, forțele luiPiłsudski și Petliura au fost respinse până spre râulVistula și spreVarșovia. Armatele poloneze au reușit, în cele din urmă, să înfrâgă trupele bolșevice, dar nu au reușit să asigure și independența Ucrainei. DupăPacea de la Riga, Ucraina a fost împărțiră între Polonia și Rusia Sovietică. Petliura a condus guvernul ucrainean în exil, mai întâi dinTarnów și mai apoi dinVarșovia.
În octombrie, Petliura și forțele care îi mai rămăseseră alături au fost internați de polonezi la Kalisz.
Dată fiind insistența cu care Rusia Bolșevică cerea predarea lui Petliura, la sfârșitul anului 1923, liderul ucrainean, folosindu-se de acte pe un nume de împrumut, a fugit din Polonia, trecând prinBudapesta,Viena,Geneva, pentru ca, până la urmă, să se stabilească laParis, în 1924.
În Paris, Petliura a condus activitățile guvernului în exil alRepublicii Populare Ucrainene. Aici a lansat ziarul săptămânalTrident și a continuat să scrie și să editeze numeroase articole, semnând cu diferite pseudonime. Articolele abordau, în principal, problemele opresiunii naționale în Ucraina, dar nu erau doar scrieri combative, ci aveau și certe calități literar-artistice.
Articolele sale au avut un impact important asupra conștiinței naționale ucrainene. Petliura a publicat articole și broșuri semnate cu pseudonimele: V. Marchenko, V. Salevsky, I. Rokytsky, O. Riastr și altele.[8]
Cât timp Petliura a fost șeful statului,pogromurile nu au încetat nicio clipă iar numărul victimelor atrocităților de tot felul contra evreilor din Ucraina continuând să crească.
În acele vremuri se estima că o treime din populația evreiască a Europei trăia în Ucraina. În timpulrăzboiului civil rus, se estimează că între 70.000 și 250.000 de civili evrei au fost uciși în pogromuri (în tot fostulImperiu Rus). În Ucraina, se estimează că au fost uciși între 35.000 și 50.000 de civili evrei în perioada1919 –1920.
Unii istorici sugerează că Petliura nu a făcut suficient de mult ca să oprească pogromurile, ba, poate, chiar a încurajat sentimenteleantisemite ale soldaților, comandanților și populației sătești, pentru a-și asigura un sprijin cât mai important în lupta împotriva bolșevicilor.[9]
Sprijinitorii lui Petliura au pretins că liderul ucrainean nu era un antisemit și că ar fi încercat să oprească violențele antievreiești, prin introducerea pedepsei capitale pentru crima de participare la pogromuri.[10][11]
Preşedintele ucrainean Victor Iuşcenko şi soţia sa depunând flori la mormântul lui Petliura din Paris. (2005)
Pe25 mai1926, în veme ce se deplasa pe o arteră comercială, Petliura a fost împușcat de trei ori de unanarhistevreu, un individ care fusese condamnat mai înainte pentru jaf armat asupra unei bănci, Sholom Schwartzbard (1886 - 1936).
Părinții lui Schwartzbald se numărau printre cei 15 membri ai familiei sale care fuseseră uciși în pogromurile din Rusia. În procesul care a urmat, avocatul lui Schwartzbald a susținut că acesta din urmă nu a făcut decât să răzbune moartea victimelor progromurilor. Juriul francez a găsit motivația suficient de bună pentru a-l achita pe Schwartzbald.