Simachus s-a născut la o dată incertă înSardinia; tatăl său a fostFortunas. A fost botezat laRoma și a devenit arhidiacon în timpul papeiAnastasie al II-lea.Pontificatul său a fost marcat de conflicte interne ale fracțiunilor rivale și de relații politice tulburi cu autoritatea imperială.
A fost ales papă pe 22 noiembrie498, dar șiLaurențiu, arhipreot la bazilicaSanta Prassede, a fost ales papă de o minoritate creștină simpatizantă a ritului răsăritean. Antipapa Laurențiu era susținut deîmpăratul Anastasie al Bizanțului, însă regele Italiei,Theodoric cel Mare, avea să-l susțină până la urmă pe papa Simachus împotriva adversarului său.
La sinodul ținut laRoma pe 1 martie499 papa Simachus i-a acordat lui LaurențiuDieceza Nuceria dinCampania. Sinodul a mai ordonat ca orice cleric care va căuta să strângă voturi pentru un predecesor al papei în timpul vieții sale, va ține conferințe sau va acorda consultații pentru acestă cauză, să fie destituit.
În anul501 senatorul Festus, susținător al antipapei Laurențiu, l-a acuzat pe papa Simachus de diferite delicte. Papa a refuzat să apară în fața regelui Theodoric, pentru a răspunde la acuzații, afirmând că puterea seculară nu are jurisdicție asupra suveranului pontif.Sinodul Pamaris, care a fost convocat de regele Theodoric pe 23 octombrie503, a confirmat punctul de vedere al papei, declarând că decizia de judecată a papei trebuie lăsată doar lui Dumnezeu și că Papa Simachus a fost absolvit de toate delictele de care era acuzat și l-a confirmat pe scaunul papal.
Cu toate acestea, regele Theodoric l-a instalat pe Laurențiu înPalatul Lateran ca papă. Timp de patru ani schisma a continuat, Simachus și Laurențiu au domnit simultan, până când Theodoric a observat că toți adepții antipapei Laurențiu erau susținători bizantini și în506 l-a îndepărtat de la Roma, iar opoziția față de papa Simachus a dispărut.
Papa Simachus a contribuit cu sume uriașe pentru ajutorul episcopilor dinAfrica care erau persecutați de conducătorii vandalilor ariani. I-a ajutat de asemenea pe locuitoriiItaliei care sufereau din cauza invaziilor barbare.
