S-a născut la Concesio (Lombardia) într-o familie bogată din clasa superioară a societății. Tatăl său a fost un avocat nepracticant, reprofilat ca editor și un curajos susținător al acțiunilor sociale. Giovanni era un copil firav dar inteligent, care a făcut primele studii pe lângăiezuiți, înBrescia, aproape de casă. Chiar și după intrarea în seminar (în1916), i s-a permis să locuiască acasă din motive de sănătate. După hirotonirea sa în1920, a fost trimis laRoma pentru a studia laUniversitatea Gregoriană și la Universitatea din Roma, dar în1922 a fost transferat laAcademia dei Nobili Ecclesiastici pentru a studia diplomația, continuându-și studiile de Drept Canonic la Universitatea Gregoriană.
În1923 este trimis laVarșovia ca atașat pe lângă nunțiatură, dar este chemat la Roma (în1924), datorită efectelor iernii grele poloneze asupra sănătății sale. În același an a fost numit la biroul Secretariatului de Stat, unde a rămas pentru următorii treizeci de ani. Pe lângă activitatea didactică la Academia de Nobili Ecclesiastici, a fost numit capelan al Federației Studenților Universitari Italieni (FUCI), o numire care avea să aibă un efect hotărâtor asupra relațiilor sale cu fondatorii Partidului Creștin Democrat de după al doilea război mondial.
În1937 este numit locțiitor pentru probleme obișnuite, pe lângă Cardinalul Pacelli, secretar de stat, și-l însoțește pe acesta laBudapesta, la Congresul Internațional Euharistic (în1938). După ce Cardinalul Pacelli a fost ales ca PapaPius al XII-lea în1939, Montini este reconfirmat pe poziția sa pe lângă noul secretar de stat, Cardinalul Luigi Maglione.
După moartea Cardinalul Luigi Maglione în1944, Montini continuă să-și desfășoare activitatea sub autoritatea directă a papei. În timpul celui de-al doilea război mondial a fost responsabil cu organizarea extinsei activități de ajutorare și de îngrijire a refugiaților politici.
Înconsistoriul secret din1952 papa Pius al XII-lea a anunțat că avusese intenția să-i numească pe Montini și pe Domenico Tardini în Sfântul Colegiu dar că ambii au cerut să fie scutiți de obligativitatea acceptării. În schimb, papa Pius al XII-lea le-a conferit ambilor titlul de pro-secretar de stat. În anul următor Montini a fost numit arhiepiscop deMilano, dar încă fără titlul de cardinal. Și-a luat în primire noul sediu în ianuarie 1955 și curând s-a făcut cunoscut ca "arhiepiscopul muncitorilor". A revitalizat întreaga diaceză, a predicat mesajul social al Evangheliei, a depus eforturi pentru recâștigarea clasei muncitoare în favoarea cauzei catolice, a promovat educația catolică la toate nivelurile și a susținut presa catolică. Impactul său asupra orașului Milano în această perioadă a fost atât de mare încât a atras atenția lumii întregi. La conclavul din 1958, numele său a fost frecvent menționat. La primulconsistoriu al papei Ioan al XXIII-lea, din decembrie 1958, a fost unul din cei 23 de prelați promovați la rangul de cardinal, iar numele său era în vârful listei. Răspunsul său la convocarea la Conciliu a fost prompt și chiar înainte de acesta, Montini era considerat un adept puternic al principiului colegialității. A fost numit membru în Comisia centrală preparatoare aConciliului Vatican II și în comisia de organizare din punct de vedere tehnic.
După moartea papeiIoan al XXIII-lea la data de 3 iunie 1963, Montini a fost ales ca succesor al acestuia în ziua de21 iunie1963. Cu această ocazie și-a luat numele de Paul al VI-lea. În primul său mesaj adresat lumii, papa Paul al VI-lea s-a angajat să continue opera începută de predecesorul său. În cursul pontificatului său, tensiunea dintre primatul papal și colegialitatea episcopală a fost motiv de conflict.
La14 septembrie1965 a anunțat înființarea Sinodului Episcopilor cerut de părinții conciliari, dar anumite probleme care ar fi trebuit să fie discutate de sinod, au fost rezervate pentru competența pontificală. Celibatul, discutat în cea de-a patra sesiune a Conciliului, a fost tema unei enciclici din24 iunie1967; reglementarea doctrinară nașterilor a fost tratată în ultima sa enciclică "Humanae vitae" din24 iulie1968. Controversele asupra acestor două luări de poziție au marcat ultimii ani ai pontificatului său.
Papa Paul al VI-lea a avut o presă extrem de săracă și imaginea sa publică a suferit din cauza comparației cu jovialul său predecesor. Cei care l-au cunoscut mai bine, oricum, îl descriu ca pe un om strălucit, profund spiritual, umil, rezervat și blând, un om de o "curtoazie infinită". A fost unul dintre papii care a călătorit cel mai mult și primul care a vizitat cele cinci continente. Corpusul remarcabil al gândirii sale trebuie descoperit în multiplele sale mesaje și scrisori, ca și în majoritatea discursurilor sale. Încheierea plină de succes aConciliului Vatican II a marcat istoria Bisericii, dar istoria își va aminti și de riguroasa sa reformă a Curiei Romane, mesajul său de salut la ONU din1965, enciclica sa Populorum progressio (din 1967), a doua mare scrisoare socială a sa Octogesima adveniens (din 1971) - prima care a arătat conștientizarea multor probleme care abia fuseseră scoase la lumină - și îndemnul său apostolic Evangelii nuntiandi, ultima sa declarație importantă care atingea în punctul central ideea de eliberare și mântuire.
Papa Paul al VI-lea a făcut una din cele mai importante contribuții teologice și doctrinare: prin declarațiaNostra Aetate din 28 octombrie 1965, Vaticanul a adoptat o atitudine egalitară față de întreaga umanitate și a exculpat poporul evreu de acuzațiile legate de moartea luiIsus.
În data de19 februarie1969 l-a primit în audiență publică, iar în22 februarie1969 în audiență privată pe episcopulJoseph Schubert, fost administrator apostolic alArhidiecezei de București, căruia autoritățile comuniste i-au permis plecarea din România, după 13 ani de detenție și 5 ani de domiciliu obligatoriu.[11]
La sfârșitul anului1973 ambasada română de la Roma transmitea informații legate de faptul că „în acest an au avut loc cu regularitate întâlniri ale ambasadorului sovietic la Roma (...) cu șeful diplomației Vaticanului,Agostino Casaroli.”[12]
Papa Paul al VI-lea a fost victima unei crize cardiace la sfârșitul după-amiezii din6 august1978, în reședința sa de vară de laCastel Gandolfo. A murit patru ore mai târziu, la ora 21.00, în sărbătoareaSchimbării la Față.
A cerut ca funeraliile sale să fie simple, fără catafalc și fără monument pe mormânt.A fost înhumat la12 august 1978, potrivit dorințelor sale, în grotele Vaticanului, după o ceremonie care a avut loc în PiațaBazilicii Sf. Petru din Roma.