La vârsta de 21 de ani, Welles a regizat producții pentru Federal Theatre Project dinNew York City, începând cu o adaptare a operei Macbeth din 1936, având o distribuție afro-americană, și terminând cu musicalul politic The Cradle Will Rock în 1937. El șiJohn Houseman au fondat Mercury Theatre , o companie independentă de teatru care a prezentat producții pe Broadway până în 1941.
A devenit faimos pe plan național dupăemisiunea radio din 30 octombrie 1938 în care a lecturatRăzboiul lumilor al luiH. G. Wells, provocând panică printre auditori. Este cunoscut în special pentru clasicul său film din 1941Cetățeanul Kane, care a fost nominalizat în1942 la PremiileOscar pentru cel mai bun film, cel mai bun scenariu și cel mai bun actor. Dar și pentru rolul luiFalstaff, interpretat în1965, în filmul cu același nume.
Welles a primit numeroase distincții, inclusiv unpremiu Oscar , un premiu Peabody și unpremiu Grammy , precum și nominalizări la unpremiu BAFTA și unpremiu Globul de Aur. Printre distincțiile sale se numără premiul AFI pentru întreaga carieră în 1975. Welles a fost decorat cu Legiunea de Onoare a Franței în 1982.