S-a implicat direct în luarea deciziilor politice în timpul mandatului soțului său. A fost conducătoarea comitetului care a propusPlanul de îngrijiri medicale Clinton, care nu a fost adoptat de cătreCongres. A inițiat de asemeneaProgramul de asigurări de sănătate pentru copii precum și aActului de adopțiuni ale copiilor.
În2000 Clinton a fost aleasă în Senatul Statelor Unite înlocuindu-l peDaniel Patrick Moynihan, devenind singura soție de președinte care a candidat pentru o funcție publică și prima femeie care a reprezentat New York-ul. Ea a fost realeasă în anul2006. Ca senator, face parte dinComitetul serviciilor armate,Comitetul Mediului și Lucrărilor Publice,Comitetul Sănătății, Educației, Muncii și Pensiilor, precum și înComitetul special asupra îmbătrânirii. Pe 20 ianuarie 2007 ea și-a anunțat în cadrul website-ului personal,HillaryClinton.com, intenția de a candida pentru președințiaStatelor Unite ale Americii în cadrulalegerilor prezidențiale din anul 2008, dar a pierdut alegerile interne din Partidul Democrat în favoarea viitorului președinteBarack Obama, care a numit-o apoi secretar de stat în cabinetul său.