Stafford foi selecionado para o grupo de astronautas daNASA de1962, e integrado aos programasGemini eApollo. Emdezembro de1965 ele subiu ao espaço comopiloto daGemini VI, que realizou o primeiro encontro emórbita entre duas naves espaciais com aGemini VII, e no ano seguinte comandou aGemini IX.
Em maio de1969, Tom Stafford foi o comandante da missãoApollo 10, que realizou todo o ensaio de procedimentos para o pouso lunar, à exceção daalunissagem propriamente dita, reservada para a missão seguinte, a que entraria para ahistória. Nesta missão, a tripulação também realizou o trabalho de mapeamento e avaliação de locais de pouso para aApollo 11. Na viagem de volta, aApollo 10 quebrou orecorde mundial de velocidade atingida pelo homem, atingindo cerca de 40 milkm/h no espaço, segundo o LivroGuinness de Recordes.
Após sua jornada àLua, Stafford foi escolhido pelaNASA como chefe da equipe de astronautas, responsável pela escolha das tripulações das futuras missõesApollo eSkylab, incrementando os processos de treinamento, coordenação e controle de todas as atividades envolvendo o grupo de astronautas.
Seu quarto e último voo espacial ocorreu em1975, como comandante do ladonorte-americano da missão conjuntaApollo-Soyuz, que culminou com o histórico primeiro encontro de americanos esoviéticos, comandado por Alexei Leonov, primeiro homem acaminhar no espaço em 1965, emórbita.
Após uma brilhante carreira naAeronáutica que o levou ao posto detenente-brigadeiro, Stafford, um dos mais respeitados astronautas por seus próprios companheiros e pela direção daNASA e do governo americano — foi assessor especial dos projetos espaciais para base naLua e uma missão para exploração deMarte do presidenteGeorge H. W. Bush, em1990 — tendo por fim se aposentou e passado a viver na cidade deOklahoma City, em seu estado natal.