Otransportador de serotonina (SERT ou5-HTT), também conhecido como transportador de serotonina dependente de sódio etransportador de soluto família 6 membro 4, é umaproteína que em humanos é codificada pelo gene SLC6A4.[1] SERT é um tipo de transportador de proteína monoamina que transporta serotonina da fenda sináptica para o neurônio pré-sináptico.[2]
Este transporte deserotonina pela proteína SERT termina a ação da serotonina e a recicla em um maneira dependente de sódio. Esta proteína é o alvo de muitos medicamentos antidepressivos doSSRI e da classe dosantidepressivos tricíclicos.[3] É um membro da família sodium: neurotransmitter symporter. Um polimorfismo de repetição nopromotor destegene mostrou que afeta a taxa de absorção de serotonina e pode desempenhar um papel nasíndrome da morte súbita infantil, no comportamento agressivo em pacientes com a doença deAlzheimer,estresse pós-traumático e susceptibilidade adepressão em pessoas com trauma emocional.[4]
Os transportadores de serotonina dependem tanto da concentração de íon potássio nocitoplasma concentrações de íon sódio e cloreto no fluido extracelular. Para funcionar corretamente o Transportador de Serotonina precisa do potencial de membrana criado pela adenosina trifosfatase de sódio-potássio.
Primeiro um íon de sódio se liga ao transportador de serotonina, seguido pelaserotonina, e então por íons de cloreto, assim, devido ao potencial de membrana, pode entrar na célula e liberar os elementos anteriormente vinculados. Logo após a liberação da serotonina no citoplasma um íon de potássio se liga ao transportador, que é agora capaz de voltar e retornar ao seu estado ativo.[5]
O transportador de serotonina remove serotonina da fenda sináptica e devolve para o botão sináptico. Assim, ele termina os efeitos da serotonina e, simultaneamente, permite a sua reutilização pelo neurônio pré-sináptico.
Os neurônios se comunicam usando mensageiros químicos, como a serotonina, entre as células. Otransportador de proteína, através da reciclagem de serotonina, regula a sua concentração na fenda, ousinapse, e, portanto, seus efeitos sobre a recepção de neurônioreceptores.
O transportador de serotonina também está presente nasplaquetas; lá, a serotonina funciona como um substância vasoconstritora. Ele também serve como uma molécula de sinalização para induzir a agregação plaquetária.
O SERT atravessa amembrana plasmática 12 vezes. Ele pertence à família de transportadores monoaminas NE, DA, SERT. Os transportadores são alvos importantes para os agentes de tratamento detranstornos psiquiátricos. Drogas que reduzem a ligação da serotonina aos transportadores (inibidores da recaptação de serotonina, ou SRIs) são usados para tratar perturbações mentais. Oinibidor seletivo da recaptação de serotonina (SIRS), fluoxetina, e osantidepressivos tricíclicos (TCA), clomipramina, são exemplos de inibidores da recptação de serotonina(SRIs).
A seguir a elucidação de estruturas homólogas bacteriana transportador, LeuT, co-cristalizada comantidepressivos tricíclicos no vestíbulo de líderes do espaço extracelular para o substrato central foi deduzido que este sítio de ligação também representa o sítio de ligação relevante para antidepressivos obrigatório em SERT.[8] No Entanto, estudos sobre SERT mostram que os antidepressivos tricíclicos e inibidores seletivos da recaptação de serotonina ligam o sitio de ligação central sobrepondo-se ao sítio de ligação do substrato.[9][10][11] ADrosophila transportador de dopamina, que exibe farmacologia semelhante a do SERT, foi cristalizada com antidepressivos tricíclicos e confirmou a anterior constatação de que o sítio de ligação do substrato é também o sítio de ligação do antidepressivo.[12] A estrutura cristalina do SERT humano também foi resolvida recentemente.[13]
Slc6a4 é expresso no núcleo mediano e dorsal da raphe no mesencéfalo da rata pós-natal, dia 56.[19] Allen Brain AtlasesCromossomo 17.
Ogene que codifica o transportador de serotonina é chamado de portador de soluto família 6 (transportador do neurotransmissor, serotonina), membro 4 (SLC6A4, consulte Solute carrier family).Emhumanos, o gene é encontrado nocromossomo 17 na localização 17q11.1–p12.[20]
Mutações associadas com o gene podem resultar em alterações na função do transportador de serotonina, e experimentos comratos identificaram mais de 50 diferentes alterações fenotípicas como resultado de uma variação genética.Estas alterações fenotípicas podem, por exemplo, aumentar aansiedade e disfunção do intestino.[21]Algumas das variações genéticas humanas associadas com o gene são:
Comprimento da variação do serotonina-transportador-gene ligado região polimórfica (5-HTTLPR)
A região promotora do gene SLC6A4 contém umpolimorfismo com repetições "short" e "long" em uma região: Região polimórfica ligada a 5-HTT (5-HTTLPR ouSERTPR).[22]A variação short tem 14 repetições de uma sequência, enquanto a variação long tem 16 repetições. A variação "short" leva a uma menor transcrição para SLC6A4, e descobriu-se que ela pode em parte explicar os traços de personalidade relacionados à ansiedade.[23]Este polimorfismo tem sido amplamente investigado em mais de 300 estudos científicos (desde 2006).[24]O 5-HTTLPR polimorfismo pode ser subdividido ainda:Um estudo publicado em 2000 encontrou 14 variantes dealelos (14-A, 14-B, 14-C, 14-D, 15, 16-A, 16-B, 16-C, 16-D 16-E, 16-F, 19, 20 e 22) em um grupo de cerca de 200Japoneses e pessoas caucasianas.
Além de alterar a expressão da proteína SERT e das concentrações extracelular de serotonina no cérebro, a variação de 5-HTTLPR está associada com alterações na estrutura do cérebro. Um estudo descobriu menosmatéria cinzenta no córtex cingulado perigenual anterior e na amígdala para o alelo curto portadores do polimorfismo 5-HTTLPR em comparação com indivíduos do genótipo long/long.[25]
Em contraste, uma meta-análise, feita em 2008, não encontrou nenhuma associação significativa entre o polimorfismo 5-HTTLPR e o autismo.[26] Uma hipótese de gene-ambiente de interação entre o alelo short/short do 5-HTTLPR e o estresse de vida como preditor paradepressão sofreu um destino semelhante: depois de um influente[27] relatório inicial[28] houve resultados mistos em replicação,[29] e uma meta-análise de 2009 foi negativa.[30] Ver o 5-HTTLPR para obter mais informações.
I425V é uma mutação rara no nono éxon.Os pesquisadores encontraram essa variação genética em famílias não relacionadas com oTOC, que leva a problemas na função e regulação do transportador.Uma segunda variante no mesmo gene de alguns pacientes com esta mutação sugere um "double hit" genético, resultando em maiores efeitos bioquímicos e sintomas mais graves.[32][33][34]
Outro polimorfismo não codificado é um VNTR no segundo íntron(STin2). Ele é encontrado com trêsalelos: 9, 10 e 12 repetições.Umametanálise concluiu que os 12 alelos repetidos do STin2 MVNTR tinham algumas pequenas (comrazão de possibilidades de 1,24), mas estatisticamente significativa associação coma esquizofrenia.[35]Uma metanálise de 2008 não encontrou nenhuma associação significativa entre o STin2 MVNTR eautismo.Além disso, em 2003, uma metanálise detranstornos afetivos,transtorno depressivo maior etranstorno bipolar, encontrou uma pequena associação com o polimorfismo do íntron 2 VNTR, mas os resultados da metanálise dependeram de um grande efeito de um estudo individual.[36]
O polimorfismo também tem sido relacionado atraços de personalidade com um estudo russo de 2008 encontrando indivíduos com STin2.10 alelo com menor score de neuroticismo conforme medido com oEysenck Personality Inventory.[37]
A distribuição do transportador de serotonina nocérebro pode ser mapeada comtomografia por emissão de pósitrons usando radioligando chamados DASB e DAPP, os primeiros estudos sobre o cérebro humano foram relatados em 2000.[38] DASB e DAPP não são os únicos radioligantes para o transportador de serotonina. Existem inúmeros outros, com os mais populares provavelmente sendo o β-CIT com iodo-123 isótopo que é usado para digitalização do cérebro comtomografia computadorizada por emissão de fóton único(SPECT).[39] Os radioligantes foram utilizados para examinar se as variáveis como idade, sexo ougenótipo estão associados com a ligação diferencial do transportador de serotonina.[40] Em indivíduos Saudáveis que tem pontuação elevada de neuroceticismo — umtraço de personalidade no Inventário de Personalidade NEO Revisado Revised NEO Personality Inventory— foram encontrados mais ligação do transportador de serotonina notálamo.[41]
Estudos sobre o transportador de serotonina têm combinado de métodos de neuroimagem e de genética, por exemplo,um estudo de morfometria baseada em voxel descobriu menosmatéria cinzenta no córtex perigenual cingulado anterior e na amígdala para portadores de alelos curtos do polimorfismo 5-HTTLPR em comparação com indivíduos com o genótipo long/ long.
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