Saiu de casa aos 14 anos, indo viver com o atorDon Johnson, que estava com 22 anos na época e contracenava com a mãe da atriz emThe Harrad Experiment (filme do qual ela participou com breve atuação). Casaram-se quando tinha 18 e o relacionamento terminou após seis meses em 1976.
Em setembro de 1981 casou-se com o também atorSteven Bauer. Da relação nasceu Alexander Bauer, em 22 de agosto de 1985. O casal se divorciou em 1987. Griffith admitiu, mais tarde, haver tido problemas com cocaína e bebidas alcoólicas após o divórcio com Bauer. "O que eu fazia era beber o dia todo e dormir à noite", disse ela. "Se eu não estivesse com alguém, eu era uma menina infeliz".
Ela se reabilitou em 1988. Durante este tempo, ela se uniu novamente com Don Johnson, e ficou grávida. Casaram em junho de 1989 e, desta união, nasceuDakota Johnson, em 4 de outubro de 1989. Voltaram a se separar em junho de 1994, reconciliando-se no final daquele ano, mas separados novamente em maio de 1995. Eles se divorciaram em 1996.
Na época, aimprensa noticiou que ela eAntonio Banderas teriam um romance, pois ela filmavaQuero Dizer que Te Amo (Two Much) em maio de 1995.
Casaram-se em 14 de maio de 1996. Sua filha,Stella del Carmen Banderas Griffith, nasceu em 24 de setembro de 1996. Em 2002, o casal recebeu o Prêmio Stella Adler Anjo para a sua extensa obra de caridade. Em 2014 colocaram um ponto final ao casamento de 18 anos devido a "diferenças irreconciliáveis". Melanie tatuou em 1998 o primeiro nome do ex-marido no antebraço direito, dentro de um coração. Após a ruptura, removeu a tatuagem.[1]
Foi contratada pela indústria de cosméticosRevlon para estrelar uma campanha cujo slogan é "maquiagem que desafia a idade", aos 37 anos.
Seu pai, Peter Griffith, morreu aos 67 anos de idade em 14 de maio de 2001.
Em 1988, Griffith procurou tratamento para vício em analgésicos e álcool, após as filmagens deWorking Girl entrando em reabilitação em 2000 para uma dependência de analgésicos, voltando em agosto de 2009 por problemas de abuso de substâncias entorpecentes, deixando a clínica após três meses, sendo submetida a uma cirurgia paracâncer de pele em dezembro de 2009.
Griffith fundou, recentemente, uma fundação, sem fins lucrativos, beneficiando crianças queimadas.
Griffith fez suas primeiras aparições como figurante emSmith!, de 1969 eThe Harrad Experiment, de 1973.[2] O primeiro papel de destaque foi emBody Double, deBrian de Palma em 1984, que lhe valeu uma indicação para o Globo de Outro de melhor atriz secundária, tornando-a igualmente umsímbolo sexual, imagem reforçada por "Something wild" (Something Wild no Brasil e Selvagem e Perigosa em Portugal) de Jonathan Demme de 1986, que lhe deu maior notoriedade com a nomeação para melhor atriz nos Globos de Ouro.
