Irmão mais velho deEthel Barrymore eJohn Barrymore, Lionel além de atuar pintava, compunha e escrevia. Estreou no teatro ainda criança, viajando em companhias devaudeville, e aos 25 anos foi estudar arte emParis, durante dois anos.
No cinema, estreou em curta-metragens deD. W. Griffith. Nas séries da Metro,Dr. Kildare, foi oDr. Gillespie; foi também o juiz Hardy na sérieAndy and Hardy, posteriormente substituído porLewis Stone.
Em 1936 fraturou a bacia e o joelho, passando a andar de muletas e depois em cadeira de rodas, mas não interompeu sua carreira, trabalhando até sua morte, em 16 de novembro de 1954.
Atuou em cerca de 250 filmes, a grande maioria mudos. Deixou um livro de memórias:We Barrymores, lançado em 1951. É tio-avô da atrizDrew Barrymore.[1]