Justiniano era o primogénito do imperadorConstantino IV, que o associou ao trono em681, e sua esposaAnastácia. Em685, Justiniano II sucedeu ao seu pai, como único imperador, com 16 anos de idade.
Graças às vitórias de Constantino IV, a situação nas províncias orientais quando Justiniano II subiu ao trono era estável. Depois de um ataque preliminar contra osÁrabes naArménia, Justiniano conseguiu aumentar a quantia paga pelosCalifa Omíadas como tributo anual, e ainda recuperou o controlo e parte deChipre. Os rendimentos das províncias da Arménia e daIbéria foram divididos entre os dois impérios. Em687, como parte dos seus acordos com o Califado, Justiniano deslocou doLíbano 12 000 cristãosmaronitas que resistiam permanentemente ao domíniomuçulmano.
Soldo de Justiniano II, cunhado durante seu primeiro reinadoFólis de Justiniano II, cunhado emCartago durante seu primeiro reinado
Justiniano aproveitou a paz a Oriente para reconquistar territórios nosBalcãs, então quase inteiramente dominados pelastribos eslavas. Em687, Justiniano transferiu tropas de cavalaria daAnatólia para aTrácia. Numa grande campanha militar entre688 e689 derrotou osBúlgaros naMacedónia e conseguiu finalmente tomarTessalónica, a segunda maior cidade bizantina na Europa.
Oseslavos subjugados foram reinstalados na Anatólia, onde deveriam constituir um exército de 30 000 homens. Encorajado pelo aumento das suas tropas na Anatólia, Justiniano decidiu lançar uma nova guerra contra os Árabes. Justiniano venceu uma batalha na Arménia em693, mas as suas novas tropas foram subornadas pelos Árabes e revoltaram-se. O imperador derrotou os revoltosos eslavos, mas a guerra contra os Árabes estava perdida, e aqueles conquistaram a Arménia entre694 e695.
Entretanto, a feroz perseguição que os imperador movia aoManiqueísmo e a supressão das tradições populares de origem não-Ortodoxa causaram cisões dentro da Igreja. Em692, Justiniano convocou o chamadoConcílio Quinisexto, emConstantinopla, para consubstanciar a sua política, com a qual comprometeu as relações com aIgreja Católica. O imperador ordenou a prisão do papaSérgio I, o seu exército deRavena revoltou-se e passou-se para o lado do papa.
Por meio de seus sequazes Estêvão e Teódato, o imperador extorquia os fundos para satisfazer os seus gostos pessoais extravagantes e a sua obsessão com a construção de edifícios dispendiosos. As exigências económicas e o descontentamento religioso provocaram uma revolta comandada porLeôncio em695 e, depois decortarem o nariz do imperador (o que lhe deu o cognome), baniram-no paraQuersoneso naCrimeia. Leôncio, tendo reinado três anos, foi por sua vez destronado e feito prisioneiro porTibério III, que se tornou imperador.
Justiniano tornou-se perigoso emQuersoneso e as autoridades da cidade decidiram enviá-lo de regresso aConstantinopla em702 ou703. Justiniano escapou e foi ajudado porIbúsiro Gliabano (Busir Glavan), ogrão-cã dosCazares, que o recebeu entusiasticamente e que lhe deu a sua irmã, rebaptizadaTeodora, como esposa. Deram-lhes uma casa na cidade deFanagória, à entrada domar de Azov. Tibério ofereceu um suborno a Busir para que este assassinasse o seu meio-irmão, e enviou dois funcionários CazaresPapatzis eBalgitzin para cometerem o crime. Avisado pela sua mulher, Justiniano estrangulou os dois com as suas próprias mãos. Alcançou Quersoneso num barco de pesca, convocou os seus apoiantes e dali rumaram todos a Ocidente atravessando oMar Negro.
Justiniano foi ao encontro deTervel da Bulgária. Tervel aceitou prestar todo o auxílio militar necessário a que Justiniano recuperasse o trono em troca de compensações financeiras, de uma coroa deCésar e da mão da filha de Justiniano, Anastásia. Na Primavera de705, Justiniano surgiu junto às muralhas de Constantinopla à frente de um exército de 15.000 cavaleiros búlgaros. Incapaz de tomar a cidade à força, Justiniano e alguns companheiros entraram por uma passagem de água sob as muralhas da cidade, reuniram os seus partidários e tomaram controlo da cidade num golpe de mão. Justiniano subia uma vez mais ao trono, e mandou executar os seus rivais Leôncio e Tibério juntamente com muitos dos seus partidários, além de tercegado e deposto opatriarca de ConstantinoplaCalínico I.
Miniatura 46 da Crônica de Constantino Manasses, século XIV: Assassinato de Tibério, filho de Justiniano II, sob as ordens do imperador Filipico.
O seu segundo reinado foi marcado por uma guerra desastrosa contra osBúlgaros e contra oCalifado Omíada, e ainda pela cruel repressão da oposição interna. Em708, Justiniano virou-se contra ocã búlgaroTervel e invadiu a Bulgária, com o objectivo de recuperar os territórios cedidos em705. Os Bizantinos foram derrotados naBatalha de Anquíalo e obrigados a retirar. A esta derrota seguiram-se vitórias dos Árabes naÁsia Menor, onde as cidades daCilícia caíram nas mãos dos califas, que atingiram aCapadócia em709–711.
Justiniano estava mais preocupado em castigar os seus súbditos deRavena e deQuersoneso. Ordenou ao papaJoão VII que reconhecesse as decisões doConcílio Quinisexto e ao mesmo tempo mandou equipar uma expedição punitiva contra Ravena em709. A repressão teve êxito, e o novo papaConstantino deslocou-se a Constantinopla em710, cedendo a algumas das exigências do imperador e restabelecendo as relações entre o Império e aSanta Sé. Esta seria a última visita de um papa à cidade até a visita dePaulo VI em1967.
Há indicações de que Justiniano contribuiu para o desenvolvimento da organização do império emtemas e que procurou proteger os camponeses livres, que constituíam a principal reserva de recrutamento do Império.
A tirania de Justiniano provocou mais uma revolta contra ele.Quersoneso revoltou-se e, comandada pelo general exilado Vardanes, a cidade aguentou o contra-ataque das forças leais ao imperador e estas até se passaram para o lado dos revoltosos. Os rebeldes conseguiram então o controlo da capital e proclamaram Vardanes imperador com o nome deFilípico. Justiniano estava nessa altura a caminho daArménia e não pudera regressar a Constantinopla a tempo de defender a cidade. Foi detido e executado fora da cidade em dezembro de 711, e a sua cabeça foi enviada a Filípico como um troféu.
Ao saber da morte de Justiniano, a mãe do imperador,Anastácia, levouTibério, co-imperador e filho de Justiniano, com seis anos de idade, para aIgreja de Santa Maria de Blaquerna, mas foi perseguida pelossicários de Filípico, os quais, tendo arrastado a criança para fora da igreja, mataram-na, extinguindo assim alinhagem de Heráclio.
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