As membranas celulares não são permeáveis a glicose, com isso há uma obrigação de se ter proteínas transportadoras presentes na membrana plasmática, essas proteínas transportadoras são a GLUT1, GLUT7 que tem características distintas de funcionamento e distribuição tecidual.
Quando a produção de insulina é deficiente, a glicose acumula-se nosangue e naurina, destruindo as células por falta de abastecimento:diabetes mellitus. Para doentes nessa condição, a insulina é providenciada através de injeções, ou bombas de insulina. Recentemente foi aprovado o uso de insulina inalada. Porém, ainda existem controvérsias acerca do uso do produto comercializado pela Pfizer. A agência de saúde britânica não recomenda o uso.[5]
A insulina é umpolipéptido de estrutura química plenamente conhecida, e pode ser sintetizada a partir de diversos animais. Mais recentemente, surgiram os medicamentosanálogos de insulina, que constituem moléculas que, não sendo insulina, possuem as mesmas características químicas e portanto reactivas, são moléculas "de insulina" modificadas em laboratório.
Em 1869,Paul Langerhans, um estudante de medicina em Berlim, estudava a estrutura dopâncreas através de um microscópio quando reparou emcélulas, antes desconhecidas, espalhadas pelo tecidoexócrino. A função da "pequena porção de células", mais tarde denominada comoilhotas de Langerhans, era desconhecida, masEdouard Laguesse posteriormente sugeriu que tais células poderiam produzir algum tipo de secreção que participasse no processo dedigestão.
Em 1889, o médicogermano-polaco Oscar Minkowski em colaboração com Joseph von Mehring removeu o pâncreas de umcão saudável para demonstrar o papel do órgão na digestão de alimentos. Vários dias após a remoção do pâncreas, o guarda do cão reparou que existiam muitas moscas a alimentarem-se daurina do animal. Verificou-se com o teste da urina do cão que havia açúcar nesta, o que demonstrou pela primeira vez a relação entre o pâncreas e adiabetes. Em 1901, outro passo importante foi alcançado por Eugene Opie, quando este estabeleceu claramente a ligação entre as ilhotas de Langerhans e a diabetes: "Diabetes mellitus... é causada pela destruição das ilhotas de Langerhans e ocorre apenas quando tais células são em parte ou totalmente destruídas".
Durante as duas décadas seguintes foram feitas várias tentativas de isolamento da secreção das ilhotas como um tratamento potencial de diabetes. Em 1906,Georg Ludwig Zuelzer foi parcialmente feliz no tratamento de cães com extrato pancreático, mas teve que interromper o seu trabalho. Entre 1911 e 1912, E. L. Scott da Universidade de Chicago usou extratos pancreáticos aquosos e notou uma leve diminuição daglicosúria, mas não conseguiu convencer o director da instituição com os resultados, e a pesquisa teve de ser encerrada.Israel Kleiner demonstrou efeitos semelhantes naRockfeller University em 1919, mas o seu trabalho foi interrompido pelaPrimeira Guerra Mundial. Nicolae Paulescu, um professor defisiologia da Escola Romena de Medicina, publicou um trabalho parecido em 1921 realizado na França e patenteado na Romênia, e discute-se desde então se Paulescu não tenha sido o verdadeiro descobridor da insulina.
Entretanto, o comitê doPrêmio Nobel em 1923 deu crédito pela extração prática da insulina a uma equipa da Universidade de Toronto. Em outubro de 1920,Frederick Banting lia um dos artigos de Minkowski e concluiu que Minkowski estava a estudar as secreções digestivas originalmente, e por isso não se conseguia extrair a insulina com sucesso. Ele redigiu uma nota para si mesmo:"Ligarduto pancreático do cão. Manter cães vivos até queacinos se degenerem, sobrando ilhotas. Tentar isolar secreção interna delas e aliviar glicosúria".
Ele viajou a Toronto para se encontrar comJ. J. R. Macleod, que não se impressionou plenamente com a ideia. De qualquer forma, Macleod deixou à disposição de Banting um laboratório da universidade, e um assistente,Charles Best, e dez cães enquanto saía de férias no verão de 1921. O método de Banting e Best era amarrar umaligadura ao redor do duto pancreático dos cães e, várias semanas depois, examinar que as células digestivas pancreáticas tinham morrido e sido absorvidas pelosistema imunológico, deixando milhares de ilhotas. Isolava-se aproteína dessas ilhotas para produzir o que vinham chamando de isletina. Banting e Best mantiveram um cão pancreatectomizado vivo durante todo o verão.
Macleod viu o valor da pesquisa no seu regresso da Europa, mas pediu uma contraprova para saber se o método realmente funcionava. Várias semanas depois ficou claro que o segundo ensaio tinha sido um sucesso, e assim Macleod ajudou na publicação dos resultados em novembro daquele ano. Porém, precisavam de seis semanas para extrair a isletina, o que tornava o ensaio dramaticamente demorado. Banting sugeriu que tentassem usar pâncreas de feto debezerro, que ainda não teria desenvolvidoglândulas digestivas, e ficou aliviado pelo sucesso da empreitada.
Com a solução para a fonte de isletina, faltava agora purificar a proteína. Em dezembro de 1921, Macleod convidou o brilhantebioquímicoJames Collip para ajudar na tarefa, e num mês prepararam-se para um teste.
Em 11 de janeiro de 1922, Leonard Thompson, um diabético de quatorze anos, recebeu a primeira injeção de insulina. Infelizmente, o extrato estava tão impuro que ele acabou sofrendo umareação alérgica severa, e injeções adicionais foram canceladas. Durante os doze dias seguintes, Collip trabalhou dia e noite para melhorar o extrato, e uma segunda dose foi injetada no dia 23. Desta vez foi um sucesso, não apenas em não apresentar efeitos colaterais, mas também por eliminar completamente os sintomas de diabetes. Entretanto, Banting e Best não se davam bem com Collip, porque aparentemente viam nele um intruso, e então Collip abandonou-os.
Durante a primavera de 1922, Best conseguiu melhorar as técnicas de preparo a ponto de poder extrair grandes quantidades de insulina, embora o extrato ainda permanecesse impuro. Contudo, receberam uma oferta de ajuda deEli Lilly logo após as suas publicações em 1921, e aceitaram-na em abril. Em novembro, Lilly conseguiu a façanha de produzir grandes quantidades de insulina bastante pura. Depois disso, a insulina foi lançada no mercado.[6]
Por esta descoberta marcante,Macleod eBanting foram premiados com oPrêmio Nobel em Fisiologia em 1923. Banting, aparentemente insultado porque Best não fora mencionado, dividiu seu prêmio com ele, e Macleod imediatamente dividiu o seu com Collip. A patente da insulina foi vendida à Universidade de Toronto por um dólar.
A insulina é sintetizada nos humanos e em outrosmamíferos dentro das células-beta dasilhotas de Langerhans, no pâncreas. Um a três milhões de ilhotas de Langerhans formam a parteendócrina do pâncreas, que é principalmente uma glândulaexócrina. A parte endócrina totaliza apenas 2% da massa total do órgão. Dentro das ilhotas de Langerhans, as células-beta constituem 60-80% do todo.
(1) Preproinsulina -Líder, cadeiaB, cadeiaC, cadeiaA; a proinsulina consiste em BCA, sem L (2) Dobra espontânea (3) As cadeias A e B ligadas por enxofre (4) As cadeias L e C são cortadas (5) Molécula de insulina final
A insulina é sintetizada a partir da molécula precursoraproinsulina pela ação deenzimas proteolíticas conhecidas comoprohormônio convertases (PC1 e PC2). A insulina ativa tem 51aminoácidos e é um polipeptídeo. A insulina bovina difere da humana em três resíduos de aminoácidos enquanto a suína, em um resíduo. A insulina de peixes também é muito próxima à humana. Em humanos, a insulina tem umpeso molecular de 5808. Ela é formada por duas cadeias de polipeptídeos ligadas por duas pontes dissulfídicas (veja a figura), com uma ligação dissulfídica adicional na cadeia A (não mostrada). A cadeia A consiste de 21, e a cadeia B, de 30 aminoácidos. A insulina é produzida como uma molécula deprohormônio - proinsulina - que é mais tarde transformada, por ação proteolítica, emhormônio ativo.
A parte restante da molécula de proinsulina é chamada depeptídeo C. Estepolipeptídeo é liberado no sangue em quantidades iguais à da insulina. Como insulinas exógenas não contêm peptídeo C, o nível emplasma desse peptídeo é um bom indicador de produçãoendógena de insulina. Recentemente, descobriu-se que esse peptídeo C também possui atividade biológica, que está aparentemente restrita a um efeito na camada muscular dasartérias.
Pacientes comdiabetes mellitus tipo 1 dependem deInsulinoterapia, ou seja da administração de insulina exógena (geralmente porvia subcutânea), para a sua sobrevivência, pois a hormona não é produzida por seu organismo. Também certos pacientes com diabetes tipo 2 podem eventualmente necessitar de insulina se outras medicações não conseguirem controlar osníveis de glicose nosangue de forma adequada.[7]
Inicialmente a insulina utilizada por diabéticos era extraída do pâncreas debois eporcos, por ser parecida com a humana, mas esta insulina podia acarretar problemas, como reações alérgicas, ou não ser eficaz em alguns pacientes.[8] Atualmente a insulina é produzida através da técnica deADN recombinante, primeiro produto da modernabiotecnologia a ser comercializado mundialmente.[8] A técnica surgiu no Brasil em 1990, em dois projetos vinculados a empresaBiobrás. Um projeto desenvolvido porMarcos Luís dos Mares Guia[8] e bioquímicos daUFMG e outro chefiado pelo Dr. Josef Ernst Thiemann e pesquisadores daUniversidade de Brasília.[9][10][11] A técnica consiste em introduzir na bactériaEscherichia coli, comum naflora intestinal humana, o gene da pró-insulina humana, para que ela passe a produzir o hormônio, um processo que dura 30 dias, um terço do tempo do método tradicional.[8] Em 2001 somente quatro empresas no mundo, incluindo a Biobrás, tinham tecnologia de produção industrial da insulina recombinante.[8] A Biobráspatenteou nosEstados Unidos em 2000 o processo desenvolvido em parceria com os pesquisadores daUniversidade de Brasília e o Dr. J. E. Thiemann[12] e em 2002 foi comprada pela dinamarquesa Novo Nordisk.[13] Comprada a Biobrás, a Novo Nordisk elevou rapidamente seus preços de fornecimento aoMinistério da Saúde combinando aimportação e produção local, até acabarem fechando a produção dos cristais de insulina no Brasil para aqui fazer só envasamento.[14]
Em 2013 o governo federal anunciou que o Brasil vai retomar a produção de insulina por meio do Laboratório Biomanguinhos, daFundação Oswaldo Cruz, parte de um acordo firmado entre o governo e o laboratórioucranianoIndar, um dos três produtores remanescentes de insulina no mundo, que vai transferir a tecnologia para a produção nacional do medicamento.[15][16]
Após o acordo de intenções com a Ucrânia, a Novo Nordisk, embora alegasse que a insulina ucraniana não tinha qualidade, fez proposta de compra do Indar ao governo.[14] Um mês após a assinatura do contrato, em uma nova licitação governamental para aquisição de insulina, os preços da insulina oferecidos pelas empresas concorrentes baixaram quase à metade.[14]
Aumento da permeabilidade celular à glicose, exceto nas células nervosas. Esse efeito é marcante nas células musculares, as quais são pouco permeáveis à glicose em condições de repouso, utilizando principalmente ácidos graxos para produção de energia.
Aumento da síntese deglicogênio: a insulina induz à armazenagem de glicose nas células, principalmente dofígado e dosmúsculos, na forma de glicogênio (glicogênese). Já a diminuição dos níveis de insulina ocasiona a conversão do glicogênio de volta a glicose pelas células do fígado e a excreção da substância nosangue (glicogenólise).
Inibição dafosforilase hepática, enzima responsável pela quebra do glicogênio em glicose (glicogenólise).
Aumento da captura de glicose pelas células hepáticas. Isso se dá através do aumento da atividade da enzima glicoquinase, responsável pela fosforilação inicial da glicose, processo que não permite a saída da molécula da célula.
Aumento da atividade da enzimaglicogênio sintetase,responsável pelapolimerização de moléculas de glicose em glicogênio.
O excesso de glicose, que não pode ser convertido em glicogênio no fígado, é encaminhado para a conversão aácidos graxos sob ação da insulina.
Redução dagliconeogênese nofígado pela diminuição da quantidade e atividade das enzimas hepáticas necessárias a esse processo. A falta de insulina induz à produção de glicose no fígado e em outros locais do corpo.
As ações da insulina no metabolismo humano como um todo incluem
Controle da quantidade de certas substâncias que entram nas células, principalmenteglicose nos tecidos muscular e adiposo (que são aproximadamente 2/3 das células do organismo).
A insulina, mais precisamente,
Aumento da replicação deDNA e de síntese deproteínas via o controle de fornecimento deaminoácidos;
Aumento do consumo deaminoácidos: induz células a absorver aminoácidos circulantes; a falta de insulina inibe a absorção;
Aumento do consumo depotássio: induz células a absorver potássioplasmático; a falta de insulina inibe a absorção;
Tônus dos músculos arteriais: induz a musculatura das paredes arteriais ao relaxamento, o que aumenta o fluxo sanguíneo especialmente em microartérias; a falta de insulina reduz o fluxo por permitir a contração desses músculos. Existem dois tipos de liberação a liberação aguda e a liberação sob secreção.
↑Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia (11 de abril de 2005).«Diabetes Mellitus: Insulinoterapia»(PDF). Projeto Diretrizes. Consultado em 5 de fevereiro de 2013. Arquivado dooriginal(PDF) em 20 de maio de 2013
