Após estudar com o pai, que também era pintor, foi obrigado a deixar a sua cidade natal,Zurique, naSuíça em1763 por motivos políticos/religiosos - era pastor, mas foi expulso de sua Igreja devido à ousadia de seus sermões. Seguiu então para aAlemanha, onde estudouestética comSulzer. No ano seguinte, Füssli passou a viver naInglaterra. Entre os anos de1769 e1778, viveu naItália, particularmente emRoma, onde passou a copiar as obras de artistas antigos e deMichelangelo. Na volta à Inglaterra, dedicou-se tanto aos trabalhos empintura como aos literários, tornando-se representante do romantismo inglês.
Com o pai, historiador de arte e propagador das teorias deMengs eWinckelman, Füssli aprendeu os princípios básicos das obras daantiguidade clássica e dorenascimento. Entretanto, desde o princípio seu estilo foi bem diferente. A arte pictórica de Füssli, marcada pelo aspecto passional, pelo interesse dedicado às emoções e aos estados de ânimo, assinala um dos primeiros exemplos típicos da sensibilidaderomântica. Em geral, tirava seus temas das obras deShakespeare, que admirava. Sua pintura se caracterizou por uma composição dramática e ao mesmo tempo dinâmica, embora leve, quaseneomaneirista.
Durante sua estada naItália, com o objetivo de estudar de perto os grandes mestres, deixou-se cativar por Rosso ePontormo, e muito particularmente porMichelangelo. Seus personagens solitários parecem prestes a ser devorados por uma realidade de cores escuras em que se movimentam e que lembra muito os quadros deGoya, paradigma do espírito romântico.
Füssli colaborou com inúmeras telas para uma galeriashakespeariana e para uma galeria miltoniana, compondo em cinquenta quadros uma representação doParaíso Perdido, deMilton. Em1790, era membro daRoyal Academy e sua obra constitui um importante elo entre oNeoclassicismo e o Romantismo.
Entre seus trabalhos mais conhecidos, estão:A três bruxas de Macbeth, de1783,Sonho de uma noite de verão, de1788,O pesadelo, de1782 eO Despertar de Titânia,1775, algumas como representações macabras do amor não correspondido, que era um dos impulsionadores do movimento romântico.